לחסן נגד המערכת החיסונית

אם קיימות מחלות "הפוכות", שבהן המערכת החיסונית תוקפת את הגוף ללא כל סיבה נראית לעין, או לכל הפחות באופן ממש מוגזם, אולי יש גם תרופות "הפוכות", שתוקפות את המערכת החיסונית ומחזירות לגוף את השליטה עליה? ההיגיון הזה עומד בבסיס זן חדש של תרופות שהתחיל להתפתח ב-5-6 השנים האחרונות, וביניהן גם זו שמפתחת חברת פרוטאב.

כמו המוצר שלה, גם הסיפור של החברה מתחיל במחשבה במהופך. חברות רבות לפניה חשבו כיצד לעכב את מנגנון יצירת הדלקת, כדי להתמודד מול מחלות שבהן הדלקת עצמה היא המחלה, ולא התרופה. במעבדתו של פרופ' יעקב נפרסטק מביה"ח הדסה, החליטו לשאול לא "כיצד נוצרת דלקת", אלא "מתי היא אינה נוצרת". נפרסטק: "כאשר רוצים לחקור את המנגנון של מחלות כמו דלקת פרקים, יוצרים אותן בחיות. היום המדע מכיר לא רע את המנגנון שיוצר את המחלה, והוא יכול להשרות אותה בחיות מסוימות, אך בחיות אחרות זה פשוט לא עובד. שאלנו את עצמנו - מה יש אצל חיות אלה, שמגן עליהן מפני היווצרות המחלה?".

גישה זו, של חיפוש התכונה המגנה, במקום לתקוף את מנגנון המחלה, מתוך ניסיון להבין את המנגנון שיוצר את המחלה, אינה החשיבה הקלאסית והאוטומטית ברפואה. זאת למרות שכשכבר חושבים עליה ומבינים שהיא יכולה להניב לא מעט טיפולים חשובים. כל עולם החיסונים, למשל, מבוסס על כך שאנשים מסוימים מוגנים מפני המחלה באמצעות חומרים הנמצאים מבעוד מועד בגוף שלהם. החשד של נפרסטק וקבוצתו היה שגורם כלשהו בתוך הגוף של אותן חיות משמש כנוגדן לדלקת, כלומר מעלה את ריכוז החומרים בגוף שמפרקים חומרים דלקתיים.

הבדיקה של ההשערה נעשתה כך: פרוטאב הפיקה מהחיות הבריאות את כל הנוגדנים שלהן - מאות אלפי חומרים. את התגובה של אותם נוגדנים בדקה מול האנטיגן - אותו חומר היוצר את הדלקת בחיית המודל. מכאן הופקה משפחה של נוגדנים שנמצאה כמשתתפת ככל הנראה בתהליך ההגנה. בתוך המשפחה נמצא נוגדן אחד שגם כשמשתמשים בו לבדו, הוא נמצא יעיל בעכברים למלחמה בדלקת, ועתה נותר לפתח נוגדן אנושי בעל אותן תכונות.

"בשלב זה יש שני אפיקי פעולה", אומר נפרסקט. "אפיק אחד הוא להפיק את כל משפחת הנוגדנים מפלאזמה אנושית, ואת זה להפוך לתרופה. זהו האפיק היקר יותר, אבל המהיר יותר ועם הכי פחות תופעות לוואי. לשם כך צריך בדרך כלל בערך 5,000 תורמים. אנחנו מתכננים להשתמש בשיטה כדי למצוא תורמים שיש להם ביטוי יתר של הנוגדנים הללו כדי שנוכל להשתמש רק ב-200-300 תרומות".

" זהו גם עיקרון הפעולה של אומריקס, המייצרת תרופות נוגדנים למחלות מדבקות?

"כן, הם מפיקים נוגדנים מפלאזמה אנושית, אך כאמור למחלות זיהומיות ולא למחלות שנובעות מפעילות יתר של המערכת החיסונית"

" מהי השיטה השנייה?

"השיטה המאפשרת פיתוח תרופה זולה יותר, אם כי תהליך הפיתוח הוא ארוך יותר והבדיקות צריכות להיות מחמירות יותר, כדי לוודא שאין תופעות לוואי. מה שעושים זה לפתח באופן סינטטי את הנוגדן הבודד שנמצא כיעיל למלחמה במחלה. זה נקרא נוגדן מונוקלונאלי. מפתחים אותו במספר שיטות: או על ידי כך שלוקחים את החלק מהנוגדן העכברי שתפקידו לזהות את הדלקת, ורק את החלק הזה משתילים לתוך נוגדן אנושי; אפשר לקחת את הפפטיד (החלק בנוגדן) המזהה את הדלקת ולחפש אותו בספרייה של נוגדנים אנושיים; אפשר להפיק מן העכברים את הלימפוציטים, אותם חומרים המפיקים את הנוגדנים, ואותם לגדל; אופציה אחרת היא לקחת עכבר, להחליף לו את המערכת שמייצרת נוגדנים במערכת אנושית מקבילה, ואז לתת לו אנטיגן הגורם לדלקת ולחכות להתפתחות של נוגדנים אנושיים באותו עכבר. כל השיטות הללו נחשבות לשיטות ייצור סינטטיות של נוגדן. אנחנו נבחר כנראה בשיטה הראשונה, אבל אנחנו עוד לא בטוחים בכך".

אפשר למשוך עד סוף Phase I

פרוטאב הוקמה על פי מחקריו של פרופ' נפרסטק בבית הספר לרפואה של בי"ח הדסה והאוניברסיטה העברית ובתמיכתה של חברת הדסית למסחור הידע של בית החולים הדסה, ובהשקעה של הדסית ביו אחזקות (HBL), חברת ההשקעות הבורסאית של הדסית, שתמכה בה בסכום של 150 אלף דולר, בנוסף למענקי פיתוח של כ-700 אלף דולר שקיבלה החברה עוד בהיותה פרויקט מחקר אקדמי.

" כמה עולה להפוך נוגדן עכברי לאנושי

נפרסטק: "בערך מיליון דולר. ההשקעה של הדסית תוכל לקחת אותנו עד אחרי שלב I של הניסויים, ומשם נצטרך למצוא שותף אסטרטגי".

" אילו תרופות ניתן לפתח על בסיס השיטה שלכם?

"פיתחנו את המוצר שלנו כתרופה לדלקת מפרקים שגרונית. בעיקרון, לפי ההשערה שהמוצר גורם להתעוררות כלשהי במנגנון טבעי של הגוף שדואג לסילוק, אנחנו מאמינים שכדאי לבדוק את ההתאמה שלו לכל מחלה שיש בה פעילות יתר דלקתית. בניסויי חיות המוצר אכן נמצא מתאים לטיפול בכמה סוגי מחלות. היעד הבא הוא תרופה לסוכרת נעורים".

" לאיזה שוק נכנס המוצר הראשון?

רפי הופשטיין, מנכ"ל חברת הדסית ביו אחזקות שהשקיעה בחברה בערך ??? דולר: "היום קיימות שלוש תרופות מובילות לדלקת מפרקים, ושלושתן פועלות על אותו מנגנון - התערבות בפעילותו של גורם שנקרא TNF אלפא, אשר יוצר את הדלקת. כל ראומטולוג מתחיל יודע לומר שרק 50% מהחולים מושפעים מהתרופות הללו וגם אצלם התסמינים מוקלים רק ב-50%. בכל זאת, שלוש התרופות הללו הן רבות מכר.

"התרופה של פרוטאב אמורה לעבוד על מנגנון אחר, ולכן יש סיכוי טוב מאוד שהיא תפעל אצל אלה מהחולים שאינם מגיבים לתרופות הקיימות, או אם ניתן אותה בשילוב עם התרופות הקיימות, הן תוכלנה לגרום יחד להשפעה של יותר מ-50%".

" המוצרים נגד TNF גם הם נוגדנים?

נפרסטק: "כן, אך הם נוגדנים שפותחו במיוחד כדי להילחם ב-TNF. הם לא קיימים באופן טבעי בגוף, או קיימים בכמויות קטנות מאוד. הם מתערבים ישירות במנגנון המחלה, ואילו אנחנו מעודדים מנגנון של הגוף עצמו כדי להילחם במחלה. לכן אנחנו מאמינים שלמוצר שלנו יהיו פחות תופעות לוואי. בעוד נוגדי ה-TNF פוגעים בכל פעילות חיסונית בגוף, לעתים גם בפעילות חיובית. אנחנו מאמינים שהמוצר שלנו מעורר מנגנון בגוף שיודע להילחם רק בדלקות שהן מיותרות. אצל כולנו יש דלקת כתגובה למחלות וזיהומים. כנראה שהחולים במחלות האוטו-אימוניות, כלומר המחלות בהן יש פעילות יתר של המערכת החיסונית, פשוט איבדו את המנגנון שנועד להתמודד נגד הדלקת אחרי שנוצרה". "