תחקיר - הקופקסון של טבע: חולים קיבלו זריקות מיותרות?

האם המאבק המשפטי שמנהלת חברת התרופות טבע   מול חברת פרוניורון הצעירה לשמירה על זכויותיה בקופקסון המיועד למחלות נוספות על טרשת נפוצה עלול לפגוע גם בפעילות הליבה של קופקסון בתחום הטרשת הנפוצה, שכיום מכניסה לחברה כמחצית מרווחיה?

קריאה מעמיקה בפרוטוקול המשפט שהתנהל בין החברות, ראיות חדשות שהגישה פרוניורון במסגרת הערעור של טבע על הפסיקה והשוואתן לדברים שאמרו אנשי טבע במשפט שהתנהל לאחרונה בדלוור, ארה"ב, בעניין הקניין הרוחני סביב קופקסון 40 מ"ג - כל אלה מעלים שאלות קשות על התנהלות ענקית הגנריקה ביחס למוצר הדגל שלה ולחולים המשתמשים בו.

הטענה המרכזית, שפרוניורון מעלה זה שנים רבות, היא שניתן לתת קופקסון, תרופה המוזרקת לחולי טרשת נפוצה, בתדירות שאינה יומיומית אך טבע נמנעה במכוון מבדיקת הנושא. אם הטענה הזאת נכונה, היא מעמידה בסימן שאלה את הצורך בקופקסון 40 מ"ג, מאחר שגם קופקסון 20 מ"ג, שהפטנט עליו כבר פג והוא היום מוצר גנרי, יכול להינתן במרווחים גדולים יותר, ולא באופן יומיומי כפי שניתן ב-20 השנים האחרונות.

אם אמנם אין לקופקסון 40 מ"ג שניתן פעם ביומיים או שלוש פעמים בשבוע יתרון על פני קופקסון 20מ"ג שניתן בתדירות כזאת, הרי שכמחצית מהזריקות שקיבלו החולים שהשתמשו בתרופה לאורך השנים היו מיותרות וניתן היה לחסוך מהם אי-נוחות רבה, מאחר שהתרופה גורמת תופעות לוואי במקום ההזרקה וגם עולה כסף רב יותר. פרוטוקולים משני המשפטים - בישראל ובדלוור - והראיות החדשות שמביאה כעת פרוניורון מעלים את החשד לא רק שאין יתרון ברור לקופקסון 40 מ"ג על 20 מ"ג במתן לא תדיר, אלא גם שטבע ידעה על האפשרות הזאת, ובחרה במכוון להתעלם ממנה.

מוצר דומה, מינון שונה: כך יוצרים בידול בשוק

ממסמכים שהוגשו במסגרת המשפט בדלוור, שנפתח בעקבות תביעה שהגישה טבע נגד יצרניות גנריקה על הפרת פטנטים, עולה שכבר ב-1996, כשטבע קיבלה את האישור לשימוש בקופקסון 20 מ"ג, ציין אחד ממאשריה שמומלץ לבדוק את האפשרות לתת את התרופה במשטר טיפול לא יומיומי, כדי שהטיפול יהיה נוח יותר. טבע שמעה את ההמלצה, אך ככל הידוע, לא עשתה דבר בעניינה.

גם לפרוניורון, שפיתחה בשיתוף פעולה עם טבע את מולקולת הקופקסון לצורך טיפול במחלות שאינן טרשת נפוצה (ראו מסגרת על שיתוף הפעולה והסכסוך המשפטי המתמשך), היו השגות על תדירות הטיפול ושתי החברות לא הסכימו על האופן שיש לתת את התרופה לחולים. פרופ' מיכל שוורץ, מייסדת פרוניורון ומדענית החברה, טענה שברוב המחלות עדיף לתת קופקסון פעם בשבוע או פעם בחודש, ולא באופן יומיומי.

ב-2006 התפתח סכסוך עסקי בין החברות שבעקבותיו תבעה פרוניורון מטבע להשיב לה את זכויותיה בקופקסון שאינו לטיפול בטרשת נפוצה. במסגרת הליך משפטי, שהסתיים לפני כשנתיים, טענה פרוניורון שטבע עשתה כל שביכולתה למנוע מהשוק את העלאת האפשרות שניתן לטפל בקופקסון באופן תדיר פחות. כך, לדוגמה, פרוניורון הציגה במשפט תוכנית עבודה של טבע שבה נכתב כי "משום שקופקסון משווק לטרשת נפוצה כזריקה יומית, ברור כי לא ניתן להשתמש באותו המוצר בגלאוקומה בתדירות נמוכה משמעותית בלי ליצור בעיות מסחריות". בישיבה שנערכה בטבע כדי לדון בניסוי בגלאוקומה, נאמר, לפי מסמכים שהציגה פרוניורון, כי "הצגת שני משטרי טיפול שונים בטרשת נפוצה ובמחלות של ניוון עצבי עלולה לפגוע בנתח השוק של קופקסון משום שהנוירולוגים עלולים לשקול משטר פחות תדיר גם בטרשת נפוצה".

במסגרת שיתוף הפעולה בין החברות בזמנו, הוחלט לפתור את הבעיה באמצעות פיתוח "דמוי קופקסון", מולקולה בשם TV5010, הדומה מאוד לקופקסון אך בעלת משקל מולקולרי גבוה יותר. טבע התייחסה מעת לעת ל-TV5010 כ"קופקסון" אבל הכוונה הייתה להציג את שני המוצרים כתרופות שונות לגמרי בשוק. האחת - קופקסון 20 מ"ג הניתנת פעם ביום לטיפול בטרשת נפוצה, והשנייה - TV5010, הניתן פעם בחודש לטיפול בגלאוקומה. זו הייתה הדרך להוציא לשוק קופקסון בשימוש לא תדיר, בלי לפגוע בקופקסון הקיים. בסופו של דבר, TV5010 נכשלה מסיבות של בטיחות והרעיון נגנז.

במסגרת ההליך המשפטי הציגה פרוניורון גם מסמך סיכום כנס שהכינו אנשי טבע ובו הם מדווחים ש"כמה נוירולוגים מעוניינים לערוך ניסויים משלהם במשטר מתן שונה... עלינו לגבש אסטרטגיה אחידה למענה לכל הניסויים הללו שמתכננים להשתמש בקופקסון בטרשת נפוצה ובמחלות נוספות בהזרקות תדירות פחות".

בעדותו במשפט מול פרוניורון, נשאל ד"ר אהרון שוורץ, ראש החטיבה האינובטיבית של טבע אז, האם הוא חשש שבעקבות ניסוי במתן מרווח של קופקסון 20 מ"ג במחלות אחרות, יוכל רופא לשאול את עצמו מדוע לא ניתן לעשות כך גם לגבי קופקסון בטרשת נפוצה. ד"ר שוורץ ענה: "זו שאלה לגיטימית ואכן יש בזה אלמנט של סיכון, אך זה לא השפיע על החלטתנו". ד"ר אתי קלינגר, בכירה בצוות פיתוח הקופקסון לאורך השנים והחוקרת שעל שמה רשום פטנט הקופקסום 40 מ"ג, אמרה: "בשלב זה העדפנו את המשטר היומי לקופקסון".

בסופו של דבר התברר, כאמור, שה-TV5010 היא מולקולה פחות בטוחה מקופקסון והוחלט להפסיק את פיתוחה. במקביל, בחנה טבע בניסוי קליני אם קופקסון 40 מ"ג יעיל יותר או מהיר פעולה יותר מקופקסון 20 מ"ג. הניסוי נכשל וד"ר קלינגר אף העידה במשפט שהתנהל בדלוור כי בשלב זה נחשב קופקסון 40 מ"ג מוצר "מת".

ניסוי קטן, שאלה גדולה: איך נולד קופקסון 40 מ"ג?

באותה תקופה, בשנים 2008-2009, החלו רופאים לבצע ניסויים במתן קופקסון 20 מ"ג במשטר תדיר פחות - החשש הגדול של טבע. שני ניסויים קטנים, ניסוי קאהן (Kahn) מ-2008 וניסוי קאון (Caon) מ-2009, לא מצאו הבדל ביעילות בין מתן התרופה באופן יומיומי לבין מינון של פעם ביומיים. הניסויים הללו אמנם לא היו גדולים או מבוקרים כראוי, אך רמזו לכך שיש היגיון רפואי ומחקרי בביצוע ניסוי גדול יותר. כל החולים שהשתתפו בניסוי של קאהן החליטו לעבור למשטר תרופתי מרווח יותר.

טבע ידעה על הניסויים הללו. היא אפילו השתמשה בהם בפרוטוקול שגיבשה והגישה לצורך ניסוי GALA, שבחן אם ניתן לתת קופקסון 40 מ"ג בתדירות פחותה ולהשיג אותה תוצאה כמו במתן יומיומי של 20 מ"ג. למעשה, טבע נכנסה לניסוי הזה על בסיס הניסויים הקטנים שנעשו והראו שגם 20 מ"ג ניתן לתת בתדירות שאינה יומיומית.

ד"ר קלינגר עצמה טענה במשפט שהתנהל בדלוור שהרעיון שקופקסון 40 מ"ג יכול להיות יעיל במשטר טיפול מרווח עלה בעקבות הניסוי במוצר TV5010 דווקא, משום הדמיון בין המוצרים. השופט לא קיבל את הטענה הזאת ואמר שהיא נשמעת לא הגיונית, משום שה-TV5010 כלל לא מוזכר בפרוטוקול לניסוי GALA.

בית המשפט קבע שהשוק התעניין מאוד באותן שנים, 2008-2009, באפשרות של טיפול מרווח בקופקסון. "האדם הסביר בתחום ידע באותה עת כי זריקות יומיומיות של קופקסון לא נוחות לחולים, עד כדי הפסקת הטיפול על ידי חלק מהם", אמר השופט. "כל אדם סביר היה מחפש משטר פחות תדיר".

170 זריקות מיותרות: גבולות האחריות של חברה

במילים פשוטות: ייתכן שהרצון של טבע להמשיך לתת קופקסון 20 מ"ג במשטר יומי הוביל לכך שחולים קיבלו פי 2 זריקות כל עוד קופקסון 20 מ"ג שלט בשוק, כ-170 זריקות מיותרות בשנה. מעבר לכך, ייתכן כי היום , כאשר קופקסון 40 מ"ג במשטר מרווח שולט בשוק, מבטחים וסלי בריאות משלמים סכום מיותר עבור השימוש במוצר ה"משופר", בעוד שיכלו באמצעות קופקסון 20 מ"ג, שהיום הוא גנרי וזול יותר, להשיג אותה יעילות בטיפול, עם אותו מספר זריקות. זאת, כמובן, בהנחה שכמו שרומזים הניסויים הקטנים של קאהן וקואן, וכפי שטוענת פרופ' מיכל שוורץ כבר שנים רבות, ה-20 מ"ג אפקטיבי לא פחות גם במשטר שאינו יומיומי.

מדוע לא נבחנה האפשרות לתת קופקסון 20 מ"ג בתדירות פחותה? האם הגיע הזמן שרופאים עצמאים יעשו זאת? האם ניתן להגיע למשטר טיפול אפילו תדיר פחות מזה של קופקסון 40 מ"ג כיום? והאם ההתנהלות של טבע היא התנהלות לגיטימית של גוף מסחרי או שלחברת תרופות יש אחריות להציע למטופלים במוצריה את הטיפול הטוב והנוח ביותר הידוע לה, גם אם תפסיד מכך סכום משמעותי?

הצגת השאלות הללו מחייבת גם לבחון דפוסי פעולה של חברה, ובמקרה של טבע ניתן ללמוד עליו מהאופן שבו התייחסה ל-TV5010, אותו "דמוי קופקסון" שביקשה לפתח כדי ליצור מוצר זהה אך מבודל שיווקית. זוהי מדיניות שבחברות התרופות נקראת "ניהול מעגל החיים של המוצר". אחרי שהמוצר המקורי מאבד פטנט, יוצרים בו שינוי קטן ומוצאים סיבה (או תירוץ) לרשום עליו פטנט חדש.

טבע נקטה גישה דואלית סביב TV5010. היא הציגה אותו לרגולטורים באירופה כמוצר דומה מאוד לקופקסון, במטרה להשיג אישור לניסויים קליניים בלי הצורך לבצע קודם לכן את בדיקות הבטיחות הדרושות ממוצר חדש לגמרי. עם זאת, במסמכים פנימיים של החברה, שהוצגו כחלק ממשפט פרוניורון, נכתב באותה עת שכאשר יתקרבו הניסויים הללו לסיומם, היא תכריז על המוצר כישות כימית חדשה, כדי לקבל עליו פטנט חדש וגם אישור FDA חדש. כלומר, המוצר הוצג על ידיה כמוצר קיים וכמוצר חדש במקביל, בהתאם לקהל היעד.

האם מקרי שגם משקל מולקולרי וגם מינון גבוה יותר נתפסו על ידי טבע כגורמים שיכולים "להאריך את זמן הפעולה של המוצר" שיאפשר לה להפחית את תדירות הטיפול בתרופה? או שמא בכירי טבע ומדעניה העריכו שכל וריאציה על קופקסון תוכל לפעול גם במתן מרווח יותר, ויש רק למצוא כיצד לבדל אותה לצורכי שיווק, פטנט ורגולטור? אם כן, הרי שמתחזקת הסברה כי טבע ידעה שגם קופקסון 20 מ"ג עשוי להיות יעיל בטיפול לא יומיומי.

בשולי הדברים נציין שחברה בשם Mapi Pharma עובדת גם היא על "קופקסון בשחרור מושהה", שאמור להינתן פעם אחת בחודש. מוצר כזה יכול להיות תחרות משמעותית לקופקסון הקיים, בעיקר אם ממילא קופקסון יכול להינתן פעם בחודש, ואז אין ממש סיכוי לכישלון בפיתוח המוצר, שצפוי לצאת לשוק ב-2020. מייסד החברה, אהוד מרום, עסק קודם לכן בפיתוח הפורמולציה לקופקסון בטבע. עד כה טבע לא הגיבה לקיומה של Mapi ולא ניסתה לעצור את פעילותה.

מטבע נמסר: "המינונים המאושרים לשימוש בתרופת הקופקסון הם מינונים שנבדקו ונמצאו יעילים בניסויים קליניים מורכבים שבוצעו תחת פיקוח של רשויות הבריאות בעולם בעלות של מיליוני דולרים, ואושרו לשימוש על ידי כל הרשויות המוסמכות לכך. הטענות המניפולטיביות של פרוניורון ותזמון העלאתן (בסמוך לדיון שנקבע מבעוד מועד בבית המשפט העליון) נועדו להשפיע על ההליך המשפטי התלוי ועומד בין הצדדים על אף שאין להן קשר להליך זה (העוסק בניסוי בקופקסון על מחלות אחרות מאשר טרשת נפוצה), וזאת תוך ניסיון לקשור באופן מלאכותי בינו לבין הליכים בארה"ב הנתונים עדיין לערעור. מדובר בניסיון פסול להשפיע על ההליך המשפטי באמצעי התקשורת על ידי העלאת טענות מופרכות הנטעות בעלמא, שאינן נתמכות בנתונים מדעיים קבילים ואשר נדחו גם על ידי בית המשפט המחוזי. טבע, כדרכה עד כה, תמשיך להקפיד לנהל את ענייניה המשפטיים בבתי המשפט ולא תיגרר לניהול ההליך באמצעי התקשורת".

הסכסוך בין פרוניורון לטבע: טענות לחוסר תום לב בניסוי ב-ALS

הסאגה המשפטית בין החברות טבע ופרוניורון נמשכת זה שנים ארוכות, כמעט עשור, ובמהלכה העלתה פרוניורון טענות חריפות נגד טבע. אחת מהן הייתה שטבע תכננה וביצעה ניסוי בקופקסון בחולי מחלת ניוון השרירים ALS, בלי שהתכוונה שהניסוי יצליח ותוך שידעה שהניסוי עלול לסכן את החולים או לקצר את חייהם. לטענת פרוניורון, טבע עשתה זאת אך ורק כדי לסגת מחוזה שחתמה מולה. בית המשפט לא קיבל את הטענות החריפות הללו במלואן, אף כי הסכים שטבע ביצעה ניסוי לא מוצלח ופרוניורון זכתה במשפט.

הסכסוך המשפטי בין החברות החל בהסכם שחתמה טבע עם מכון ויצמן במטרה לרכוש ממנו את הזכויות לקופקסון. טבע, שלא הייתה מנוסה בהסכמים מסוג זה, רכשה את הזכויות לטיפול בטרשת נפוצה בלבד. בתחילת שנות ה-2000, כשקופקסון כבר היה מוצר מוביל שלה, היא גילתה שחברה בשם פרוניורון, שנוסדה על בסיס גילויים מדעיים של חוקרת מכון ויצמן פרופ' מיכל שוורץ (שלא הייתה מעורבת בפיתוח הקופקסון), מפתחת את הקופקסון לטיפול במחלות אחרות. טבע מיהרה לחתום על הסכם עם פרוניורון כדי למנוע מצב שבו חברה אחרת תגיע לשוק עם קופקסון כתרופה למחלות נוספות. טבע גם האמינה שאכן יש במוצר פוטנציאל לטיפול במחלות אחרות וביקשה לפתח אותו עם פרוניורון.

אחד הסעיפים שנחתם בין שתי החברות קבע שעל טבע להשיב לפרוניורון את הזכויות למוצר אם לא תצליח לבצע בו ניסוי שלב II מתוכנן היטב באינדיקציה שתבחר יחד עם פרוניורון. כשהתקרב הדדליין, ב-2005, וטבע עדיין לא עשתה ניסוי כזה, החליטה החברה, לטענת פרוניורון, לבצע את הניסוי המהיר ביותר והזול ביותר האפשרי, אך ורק כדי לצאת מההסכם.

הניסוי שנבחר היה ב-ALS, בקופקסון 40 מ"ג, שאז עדיין לא היה מוצר הדגל של החברה, אלא להיפך - הוא נכשל בניסויים שנועדו להראות שהוא יעיל ומהיר פעולה מקופקסון 20 מ"ג, ועדיין לא הוצע כמוצר שיכול להינתן בתדירות נמוכה יותר. פרוניורון טוענת, וטבע לא ממש מכחישה, שמוצר ה-40 מ"ג נבחר לניסוי זה בין היתר כדי שבמקרה של כישלון בניסוי יהיה בידול בין המוצר שנכשל למוצר המוביל של טבע אז, קופקסון 20 מ"ג, והכישלון לא ישליך על מוצר הדגל.

פרוניורון טוענת שטבע יצאה לניסוי המדובר אף שראתה תוצאות של ניסויים בבעלי חיים שלפיהם המוצר מקצר את חייהם. טבע טוענת מנגד שעכברים אינם מודל טוב למחלת ה-ALS, וגם לא להשפעות הקופקסון והראתה שההחלטה לצאת לניסוי ב-ALS נעשתה על בסיס מידע מחולי טרשת נפוצה שלפיו קופקסון יכול להגן על תאי עצב מפני התנוונות (בעיה שקיימת גם ב-ALS), וכן בעקבות תוצאות ראשוניות דווקא בבני אדם חולי ALS שהראו שהמוצר בטוח לשימוש. פרוניורון מצדה הביאה עדויות מפרוטוקולים של טבע, שמהם עולה כי מדעני טבע הזהירו את ההנהלה שסיכויי הניסוי קלושים.

טבע הראתה בתגובה לטענות שהיא כן נערכה גם לשלב III בניסוי, כלומר היא ציפתה לתוצאות טובות ולא היה זה כישלוןמתוכנן וידוע מראש. החברה הציגה בבית המשפט תכתובת בין מנכ"ל טבע אז, אלי הורביץ, לבין ראש החטיבה האינובטיבית של החברה ד"ר אהרון שוורץ, המעידה לדבריה שנקטה זהירות בניסוי. באותה תכתובת הורביץ אומר שהתקבלה פנייה מפרופ' מיכל שוורץ, מייסדת פרוניורון, ולפיה המוצר עלול להיות מסוכן. הורביץ ביקש לבדוק שוב את בטיחות הניסוי, באמצעות צד שלישי בלתי תלוי.

השופט אבי זמיר פסק כי פרוניורון לא הוכיחה כוונת זדון וחוסר תום לב בבחירה של טבע בניסוי ה-ALS, וכן לא הראתה שטבע סיכנה את החולים ביודעין. אולם הוא טען שטבע אכן מיהרה לניסוי כדי לא להימצא בהפרת חוזה מול פרוניורון וכדי שלא תיאלץ להשיב לה את מוצר. זמיר קבע שטבע הייתה צריכה לבצע עוד ניסויים בבעלי חיים וכן לבחון את האפשרות של מתן התרופה בתדירות פחותה, ולכן החזיר לפרוניורון את הזכויות לפתח קופקסון לטיפול במחלות שאינן טרשת נפוצה.

טבע החליטה לערער על כך, ואף שהיא המערערת יש לה מה להפסיד במשפט: פרוניורון כבר הודיעה שתבקש להחמיר את פסק הדין נגד טבע, על בסיס ראיות חדשות.

 גלגולו של קופקסון