לרמות את הסרטן

הם מתוחכמים, יודעים לזהות אויב, לומדים מטעויות ומפתחים עמידות. אבל עכשיו לתאים הסרטניים יש יריב חדש: פרופ' דן פאר, שפיתח יחידת קומנדו מיקרוסקופית של תאי RNA. הלוחמים הזעירים מפתים את התא הסרטני, ששואב אותם לתוכו, ורק אז הם מתחילים לפעול. סוס טרויאני, גרסת הביולוגיה

מתישהו באמצע השיחה שלי עם פרופ' דן פאר, הוא עוצר את ההסברים המדעיים המורכבים שהוא יורה ברהיטות, ומנווט את השיחה אל מחוץ לעולמות המיקרוסקופיים שבהם מתקיימים חייו המקצועיים: "אחרי כל כתבה שמתפרסמת על מה שאנחנו עושים, פונים אלינו המון אנשים שנמצאים במצבים קשים מאוד. אבל אני לא רוצה לתת תקוות שווא. במחלות מסוימות השאיפה שלנו היא להגיע לריפוי מוחלט. במחלות אחרות השאיפה לתת לאנשים עוד הרבה שנים טובות לחיות. זה מבחינתי יהיה הדבר הכי טוב שנצליח לעשות".

קיראו עוד ב"גלובס"


יש סיבה לאופטימיות של אותם חולים, גם אם פאר עצמו מנסה להכניס את כל הסיפור לפרופורציה (כיאה לכל מדען שנשען אך ורק על מה שאפשר להוכיח, שזה פחות או יותר הדבר הכי רחוק שיש ממושג התקווה): פאר, חוקר במחלקה לחקר התא ולאימונולוגיה וכן במחלקה למדע והנדסת חומרים - שתיהן באוניברסיטת תל אביב - חולל לפני כמה חודשים רעידת אדמה בחקר הסרטן. יחד עם שותפו למחקר, ד"ר צבי כהן, מנהל יחידת הנוירוכירורגיה האונקולוגית במרכז הרפואי שיבא בתל השומר, הוא בחן אפשרויות לטיפול בסרטן מוח אלים והרסני, שנחשב לבעל דרגת הממאירות הגבוהה ביותר מסוגו. אין שום טיפול אפקטיבי, וכמעט כל החולים מתים בתוך חצי שנה עד שנה וחצי מרגע גילויו. ואז הגיעו פאר וכהן.

אם נפשט את סוג הטיפול שפיתחו פאר וכהן לטיפול בגליומה, אפשר להקביל אותו לפעולתה של יחידת קומנדו: ניווט מתוחכם אל המטרה בשלב הראשון; חדירה, השתלטות והשמדה מבפנים של בסיס האויב בשלב השני. בשלב הראשון של התהליך מוזרקים לגוף ננו-חלקיקים שנושאים מולקולות RNA מתוכנתות, היישר אל איבר המטרה ואל האזורים הנגועים (להסביר בצורה קוהרנטית מהי בדיוק מולקולת RNA הוא אתגר בפני עצמו, אבל לצורך הדיון אפשר להסתפק בכך שהן אלה שנושאות את המידע הגנטי הנמצא ברצף ה-DNA). הפקודות שנותנים פרופ' פאר ושותפיו למולקולות ה-RNA, גורמות להן להתעלם מתאים בריאים כדי שלא לגרום נזק מיותר לגוף, ולהיצמד היישר לתאים הסרטניים. לאחר שהן מגיעות אל היעד, מולקולות ה-RNA המתוכנתות תוקפות את מערכת ייצור החלבונים של התאים הסרטניים. אם התא הסרטני אינו מסוגל להתחלק שוב ושוב ולהתרבות, הוא אינו מסוגל להמשיך לגדול. המשמעות - הגידול נותר תחת שליטה, והגוף הנושא אותו יכול להמשיך לחיות.

אבל החלק המעניין באמת בדימוי הקומנדו שלנו הוא ההסוואה. אותן מולקולות לא מגיעות אל התא הסרטני ומצהירות: באנו לחסל אותך. הן מוכנסות בתוך סוס טרויאני של חלבונים שומניים. "על שטח הפנים יוצרים מעין קישוט, שיכול להיות סוכר או חלבון או נוגדן שהגידול עצמו רוצה", מסביר פאר. "זה ממש כמו לתת לגידול סוכרייה ואז הוא שואב את זה אליו בתהליך מהיר מאוד".

בהנחה שהכניסה לגידול מהירה ויעילה - 45 שניות בשאיפה - מולקולות ה-RNA מתחילות לעבוד בתוכו בתוך שעות ומשפיעות על יצירה או על אי-יצירה של חלבון. "אם הכניסה איטית", מסביר פאר, "נניח דקות ארוכות - רוב החלקיקים יישטפו החוצה או יילכדו על הממברנה של התא (הכוונה היא לקרום התא, הבנוי בעיקר מחלבון ומשומן, ש' ס'). אנחנו לא רוצים שייווצר צוואר בקבוק. החדירה צריכה להיות מהירה, בלי שהחלקיקים ייתקעו או יתפרקו בדרך".

בניסויים שנערכו על עכברי מעבדה שלגופם הוזרקו תאים סרטניים שהוצאו מגידולים שהתפשטו במוחם של בני אדם, התברר שאחרי 100 ימים מההדבקה, 60% מעכברי קבוצת הניסוי שטופלו באמצעות ההליך החדשני נותרו בחיים ותפקדו באופן נורמלי לחלוטין. לשם השוואה, כל עכברי קבוצת הביקורת מתו לאחר 40-30 יום. קבוצה שלישית של עכברים הודבקו במחלה וטופלו בכימותרפיה הסטנדרטית לטיפול בגידולי המוח, אולם כמו בני מינם בקבוצת הביקורת, גם העכברים שטופלו בכימותרפיה רגילה, מתו כולם כעבור 40-30 יום.

"אני רוצה שנעבור כבר לשלב הניסויים הקליניים בבני אדם, משום שאני לא חושב שנוכל ללמוד עוד על העניין הזה מריפוי של עכברים נוספים", אומר פאר. "הצלחנו להוכיח את הקונספט וברגע שעשינו את זה אנחנו רוצים ללכת לדבר האמיתי. האבולוציה של הגידולים בבני אדם היא אחרת, ופעמים רבות היא גם אטית יותר, ומשום כך, אני חושב שאצל בני אדם יהיה לנו סיכוי גדול יותר. רק המעז מנצח".

"אם היית עכבר עם סרטן"

פרופ' פאר נולד לפני 43 שנים ברחובות וגדל בראשון לציון. הוא מעיד על עצמו שבתיכון היה רחוק מלהיות תלמיד טוב אף שהיה סקרן ויצירתי, אולם בכל זאת קיננה בלבו השאיפה להיות רופא ביום מן הימים. כשהגיע לכיתה י"ב, השתנו הדברים. "אימא שלי חלתה בסרטן אגרסיבי מאוד ונדיר והרופאים הודיעו לנו שיש לה חמישה חודשים לחיות", הוא נזכר. "הם צדקו: היא נפטרה אחרי חמישה חודשים ויום, בדיוק יום אחרי שהתגייסתי. עד אותה נקודה רציתי להיות רופא, זה נראה לי כמו מקצוע מאוד הירואי, אבל אז ראיתי את אוזלת היד של הרופאים בטיפול באימא שלי, וזה תסכל אותי מאוד. החלטתי שאני צריך לעשות מעשה".

לאחר שסיים את שירותו הצבאי, השלים פאר בגרויות והחל ללמוד ביולוגיה באוניברסיטת תל אביב. בשנת הלימודים השנייה שלו בתואר הראשון הכיר את פרופ' רימונה מרגלית מהמחלקה לביוכימיה והחל לעבוד איתה על מחקר שעסק בעמידות רב-תרופתית בסרטן ובהובלת תרופות. "יש מצב שבו הכימותרפיה 'נזרקת' החוצה על-ידי 'משאבות' בתא, ואנחנו ניסינו למצוא תרופות קיימות שיעכבו את פעולת המשאבות הללו. הפרויקט עצמו לא היה הצלחה גדולה, אבל נדלקתי על הרעיון ואחר כך עשיתי תואר שני באותה מעבדה. הפעם עסקתי בשחרור מושהה של תרופות לניתוחי עיניים, אבל בעצם בניתי שם מערכת שמתאימה גם לכימותרפיה - חלקיקים שומניים קטנים, באורך 100 ננו-מטר, עם יכולת לתקוף תאים סרטניים, כיוון שגם בדלקות עיניים וגם בתאים סרטניים ישנו רצפטור משותף".

לאחר שהשלים את התואר השני, המשיך פאר לדוקטורט בביו-פיזיקה והתמחה בתחום הממברנות של התא. במשך הזמן הוא החל לחקור לעומק מודלים של התפשטות גידולים סרטניים והחל לרפא סרטן בעכברים. "אם היית עכבר עם סרטן, הייתי מרפא אותך", הוא אומר בחיוך. "אבל עכברים זה לא מספיק טוב. רצינו להתקדם הלאה".

פאר מספר שנחשף לעולם מולקולות ה-RNA כשעשה פוסט-דוקטורט באוניברסיטת הרווארד. "באותה תקופה זה היה תחום חדש לחלוטין, ולגמרי לא ברמה יישומית, ואני התעניינתי לא רק בהובלת התרופות אלא חיפשתי מטרות חדשות. היום יש יכולת לרצף את הגנום, לראות מה הבעיה ברמת ה-RNA, לתכנן מערכות כאלו ואז להוביל את התרופה לתאים ספציפיים".

פאר מחלק את המערכת שלו לשלושה חלקים (עוד מוטיב הלקוח מהעולם הצבאי): החלק הראשון הוא תכנון התרופה, באופן שיתאים ספציפית לחולה עצמו, באמצעות מניפולציות שעושים על מולקולות RNA. "בסרטן", מסביר פאר, "אנחנו רוצים להרוג את התאים הסרטניים, אבל במקרה של דלקת אנחנו לא בהכרח רוצים להרוג את התאים הדלקתיים, כי לא תמיד זה יהיה טוב לגוף - הרי הם חלק ממנגנון ההגנה של הגוף. במקרים כאלה אנחנו רוצים באמצעות מולקולות ה-RNA לשנות להם את הייעוד כדי שיהפכו להיות פחות דלקתיים".

החלק השני הוא ה"מוניות", אותם נתבים שמובילים מולקולות של RNA בגוף: "הייחוד של המעבדה שלנו הוא פיצוח השאלה כיצד להוליך את אותן מולקולות לתוך התאים החולים ולא לתאים הבריאים. אנחנו מפתחים 'מוניות' או 'צוללות' שמשייטות במחזור הדם, או ממש בתוך מיטת הגידול של הגידול הסרטני במקרה של סרטן המוח, ואז נכנסות לתוך התאים הסרטניים".

החלק השלישי נוגע לאינדיקציה אם התרופה עובדת, וזה חשוב, כי אם היא "עובדת על ריק" יכול להיגרם יותר נזק מתועלת. "פיתחנו מעין 'מרקרים', סמנים, אצל החולה, שמאפשרים לנו לתת את התרופה רק לאלו מהם שיגיבו אליה. המרקרים הללו הם מטרה שאני יכול להתביית עליה, והם גם מסמנים לי שאם הם לא קיימים אצל החולה - אני לא אוכל לעזור לו. באמצעות הביו-מרקרים הללו אני יכול גם לקבל אינדיקציה ליעילות של הטיפול. באופן תיאורטי אפשר לעשות זאת על בסיס אישי, אבל יהיו לכך עלויות אסטרונומיות, כך שעושים זאת על בסיס מחלתי. יש מחלות שיש להן מכנים משותפים ברמת הגנטיקה שלהן ואנחנו יכולים לבדוק את האדם, לראות אם השילוב הזה קיים אצלו וכך לדעת אם שווה לטפל בו בצורה מסוימת. יש לנו יכולת לבחור חולים".

"להימנע מהכללות נאיביות"

בימים אלה, אומר פאר, הוא וחוקרים אחרים במעבדה באוניברסיטת תל אביב עוסקים במחלות שקשורות למערכת החיסון. "אנחנו חוקרים סרטני דם, מחלות של המעי, מחלות ויראליות שתוקפות את מערכת החיסון כמו HIV ואבולה וגם סרטנים מוצקים שיש להם קשר הדוק מאוד למערכת החיסון, כמו סרטן שחלות וכמו גליומות, סרטן מוח. לכל המחלות הללו יש מכנה משותף ולנו יש עניין גדול בעשיית מניפולציה ברמת ה-RNA. אנחנו רואים באלה את תרופות העתיד אף שהעתיד כבר כאן - נעשים בהן כבר ניסויים קליניים וחברות קמות כדי להביא אותן לשוק".

כשאני שואל את פאר על יישום צורת החשיבה הזו בהיבט של מניעת התפרצותן של מחלות בעלות רכיב גנטי (לרובן ככולן יש רכיב כזה), הוא מציע להנמיך ציפיות. "אנחנו עדיין לא שם והסיבה היא שהטכנולוגיה מתקדמת הרבה יותר מהר מהביולוגיה. אנחנו יודעים לעשות מניפולציות, אבל אנחנו לא תמיד מבינים מה זה אומר. אנחנו לא מבינים כל נקודה בגנום למרות שאנחנו יודעים לרצף גנום של בן אדם תוך יומיים ובעלות של 1,500-1,000 דולר. אם יש לי ורסיה בכרומוזום 2 ברגל הקצרה שלו, זה יכול להסביר את זה שלא הייתי טוב במתמטיקה? לא יודע. הביולוגיה היא גם מאוד לא לינארית ולא צפויה.

"צריך להביא בחשבון שפעמים רבות אנחנו עושים הכללות נאיביות. למשל, כל ילד בתיכון יודע שלא כל כימותרפיה תעזור לחולה, אלא שהוא צריך קוקטייל של כימותרפיות. הסיבה הראשונה לכך היא בגלל העמידות של התאים והשנייה היא בגלל שישנה הטרוגניות גדולה מאוד בתוך הגידול הסרטני עצמו. יכולים לקרות בתוכו המון דברים. אם למשל באמצעות שימוש ב-RNA אני אשתיק גן אחד, זה לא בהכרח יעזור לי או שזה יעזור לי בנקודת זמן ספציפית, אבל במלחמה הזאת אני צריך להתכונן למקרים שבהם תאי הסרטן מצליחים להתאושש. הם עושים אבולוציה מדהימה. הסרטן שיש לחולה ספציפי היום הוא לא הסרטן שיהיה לו מחר. התאים לומדים את הסביבה שלהם ואנחנו יודעים את זה ועדיין לא יורדים לסוף הבעיה. לכן, בעברית מדוברת, מה שצריך לעשות זה כל הזמן לתת לסרטן בראש".

למרות כל הקשיים הללו, פאר אומר שהוא צופה לתחום עתיד ורוד: "ב-2010 הקמנו חברה בשם Quiet Therapeutics שפועלת בישראל ועושה שימוש במחקר שהחל באוניברסיטת תל אביב. החברה הזו פועלת בצורה מערכתית על הרבה סוגים של סרטני דם - אתה מזריק לזרם הדם והתרופה מגיעה לכל מיני מקומות באופן יפה וספציפי. במחקר האחרון הזה רצינו לראות מה קורה אם אנחנו מחפשים אסטרטגיה מקומית. לכאורה, זה יותר פשוט כי אנחנו מזריקים את התרופה עם החלקיקים הללו היישר לתוך מיטת הגידול של הגידול עצמו. כמובן שצריך לעשות את זה במקביל לטיפול מסורתי קיים.

"אנחנו רוצים לא רק להאריך את החיים אלא גם לשפר בצורה משמעותית את איכות החיים, וזה משהו שכל מי שהכיר חולה סרטן מקרוב יודע טוב מאוד. ברמה האישית ראיתי גסיסות קשות אצל אימא שלי וגם אצל אבא שלי 20 שנה לאחר מכן. לראות גסיסה זה לא נעים ולאבא שלי למשל איכות החיים הייתה חשובה בהרבה מאורך החיים. מי שלא חווה את זה אישית, חושב בעיקר על אורך החיים, אבל בעיניי איכות החיים חשובה יותר. חשוב לי גם לומר שאסור להיות נאיביים: אנחנו לא נפתור את בעיית הסרטן, אבל אם נצליח לתת לאנשים הפוגות ארוכות ואיכות חיים טובה ונדע מיד מה הגנים הבאים שנצטרך לטפל בהם, נוכל לעזור להם מאוד. החוכמה היא להיכנס לתאים הנכונים ושתרופה שלך תדע לעשות את העבודה שלה במינונים מאוד נמוכים כדי שלא ליצור תופעות לוואי קשות".

השלב הבא, כמובן, הוא תחילת ניסויים קליניים בחולים שמוחם נגוע בגידולים מסוג גליובלסטומה רב-צורנית, אותו סרטן מוח אלים שפאר ועמיתיו חוקרים. פאר צופה שהמהלך ייצא לפועל בתוך שנה עד שנה וחצי. כדי להגיע לשלב הניסויים הקליניים צריכים אמנם להינתן אישורים מגופים רשמיים, אולם כיוון שבמקרים המדוברים לא תהיה בעיה להשיג את הסכמתם של חולים רבים לעבור את הטיפולים החדשניים, פאר אינו צופה עיכובים בתחום.

"מה שאנחנו צריכים לעשות זה להרחיב את קנה המידה של המערכות ולבנות פרוטוקול מתאים לניסויים וכמובן לדעת לאתר את החולים המתאימים לטיפול כי אנחנו לא רוצים חס וחלילה להזריק את החומרים הללו לאנשים שלא רק שלא יגיבו להם, אלא שיגיבו להם רע. הרבה פעמים זה עצוב כי אתה יודע שלא כולם מתאימים להשתתף בניסויים הללו. בנוסף, יש עניין של מימון. אני לא חברת תרופות אלא בסך הכול חבר באקדמיה. כדי שנוכל לעשות את זה, צריכה לבוא חברת תרופות שתממן את המחקר או שיבוא פילנתרופ שהנושא קרוב ללבו וישקיע בכך כסף. זה לא צריך להיות ככה, אבל לפעמים אין ברירה".

כמו מבצע צבאי | כך עובד המנגנון של פאר

הכנה

מולקולות RNA, הנושאות מידע גנטי, מקבלות שתי "פקודות": 1. לפגוע בתאים הסרטניים. 2. להתעלם מתאים בריאים, כדי לא לגרום נזק לגוף.

סימון מטרות

פאר וצוותו פיתחו מנגנון של "ביו-מרקרים", מטרה שאפשר "להתביית" עליה בגוף החולה, ושלאחר מכן תשמש אינדיקציה ליעילות הפעולה. במקרים שבהם ה"ביו-מרקרים" מסמנים שאין מטרות להתביית עליהן (כלומר: שהטיפול לא יהיה יעיל), אפשר לוותר על הטיפול ולחסוך את הקושי והנזק שהוא גורם.

הסוואה

המולקולות מוכנסות לתוך חלבונים שומניים, שעליהם יוצרים מעין קישוט (סוכר, חלבון או נוגדן) שהגידול עצמו ירצה.

פריצה

בזכות ההסוואה האטרקטיבית, התא הסרטני "שואב" לתוכו את המולקולות הלוחמות. החדירה אל התא הסרטני צריכה להיעשות במהירות רבה, בתוך 45 שניות. אם החדירה תהיה אטית מדי, רוב החלקיקים יישטפו החוצה או יילכדו על הממברנה של התא.

חיסול

המולקולות תוקפות את מערכת ייצור החלבונים של התאים הסרטניים, כך שהם אינם מסוגלים להתחלק שוב ושוב ולהתרבות - ולפיכך אינם יכולים להמשיך לגדול.