מעשה שהיה: במעבדה של פרופ' אולי שיבל באוניברסיטת ז'נבה עבד סטודנט אחד שהגיע להישג חדש ויוצא דופן: הפקת החלבון אלבומין מכבד של עכבר. השמחה הייתה רבה, פורסם מאמר, והסטודנט, בן למשפחת חקלאים, הוסיף להגיע בכל בוקר מוקדם להפיק את החלבון. לאחר זמן מה הוא עזב ואת מקומו תפס חוקר אמריקאי, שאהב מאוד את חיי הלילה של ז'נבה ולכן הגיע למעבדה רק בשעות הצהריים. אלא שהוא לא הצליח בשום אופן להפיק את החלבון בכמויות הדרושות. המצב היה חמור עד כדי כך, שפרופ' שיבלר, חוקר בעל יושרה, כתב לכתב העת שפרסם את המאמר המקורי והביע דאגה מכך שאינו מצליח לשחזר את התוצאות. אולי הכול היה טעות? רמאות? ברוב ייאוש, עלה הרעיון לבחון אם הרגלי החיים השונים של הסטודנטים הם שגרמו לפערים, והתברר כי אכן, הפקת החלבון אפשרית רק בשעות הבוקר.
מדוע? השאלה והתשובה עליה גילו לשיבלר עולם שלם של ביולוגיה התלויה בשעת היום. מתברר כי בשעות הבוקר כמות חלבון האלבומין בעכברים היא עד פי 1,000 מאשר בשעות הצהריים. וזה נכון לא רק עבור האלבומין, אלא עבור פעילויות ביולוגיות רבות בגוף. למעשה, אפשר לומר כי הגוף משתנה לגמרי באופן מחזורי במהלך 24 שעות, הן אצל עכברים, והן אצל בני אדם.
כך, לגמרי במקרה התגלה מנגנון השעות הפנימי החלבוני של כל תא ותא, מספר ד"ר גד אשר ממכון ויצמן, שבעצמו עשה את הפוסט-דוקטורט שלו במעבדה של שיבלר וחוקר היום את השפעתם של מיליוני השעונים הביולוגיים שיש לנו בגוף על דפוסים של אכילה ושובע ועל התפתחות מחלות מטבוליות.
לאנקדוטה המחקרית הזאת יש מוסר השכל: תוצאות ניסויים רבים עשויות להיות תלויות בשעה ביום שבה הניסויים מבוצעים. ייתכן שתרופות מצוינות נכשלו מהסיבה הזאת, וייתכן שגם את התרופות שאנחנו כן נוטלים כדאי לתזמן אחרת. "אני מאמין שהעולם המדעי לא יוסיף עוד זמן רב להתעלם מהשעון הסירקדי (שעון המודד מעגל של כיממה; סירקה פירושה 'בערך', דיאם פירושה 'יום')", אומר ד"ר אשר. "חוקרים בכל תחום הקשור לביולוגיה יהיו חייבים להביא בחשבון את שיקולי השעה ביום על פי שעון התא, כפי שהם מביאים בחשבון תנאי סביבה אחרים המשפיעים על הניסוי".
"יש לנו מיליוני שעונים גאונים"
כמעט לכל החיות והצמחים על פני כדור הארץ יש שעון סירקדי, ורובנו יודעים לדבר על "השעון הפנימי שלנו", אולם מתברר שיש הרבה יותר משעון פנימי אחד בכל אדם. למעשה, בכל תא בגוף שלנו יש שעון כזה. כך, ייתכן שהשעון של תאי הכבד ידווח על שעה אחרת מאשר השעון של המוח או הלבלב. ככל שהשעונים יהיו מסונכרנים יותר, כך, בהכללה, נהיה בריאים יותר.
ד"ר אשר, הבוחן את האופן שבו ניתן לסנכרן בין השעונים לבין עצמם, ובינם לבין השעה האמיתית שבחוץ, זכה השנה בפרס רפפורט למצוינות במחקר הביו-רפואי, לצד החוקרת הוותיקה פרופ' מיכל שוורץ, גם היא ממכון ויצמן למדע. בנימוקי הפרס, ציינו חברי הוועדה כי למחקריו פורצי הדרך השלכות חשובות בטיפול בתופעות פיזיולוגיות רבות כגון יעפת (ג'ט-לג), הפרעות שינה, השמנת יתר, סוכרת והזדקנות.
"התחום של שעונים פנימיים המודדים מחזור של כ-24 שעות נחקר כבר מאות שנים", אומר ד"ר אשר. "כבר במאה ה-18, חוקר בשם ז'ן ז'ק ד'אורטו דה מיראן הראה שיש צמחי מימוזה שנסגרים ונפתחים באופן מחזורי, בכל 24 שעות. ההנחה הייתה שהצמחים הללו מגיבים לאור, אולם דה מיראן הראה שגם כאשר מניחים את הצמח במקום חשוך הוא ממשיך להיפתח ולהיסגר במחזור של 24 שעות בערך. השאלה הייתה אם למימוזה יש שעון פנימי או, כפי שהעריך דה מיראן בטעות, היא מסתנכרנת תוך הסתמכות על פרמטר חיצוני אחר, שאיננו אור. בהדרגה הסתבר כי השעון הפנימי הוא ההסבר הנכון".
מאז הודגמה התופעה ביצורים חיים רבים, ולדברי ד"ר אשר, כמעט לכל אורגניזם הרגיש לאור יש שעון הסופר מחזור של 24 שעות לערך. בשנים האחרונות אף זוהה המנגנון שבאמצעותו סופר הגוף את הזמן: התאים מפרישים חלבון מסוים, נקרא לו חלבון A. כשהוא הולך ומצטבר, הוא מתחיל לעכב פעילות של חלבון אחר, נקרא לו B. חלבון B נחוץ כדי לייצר את חלבון A, ולכן כאשר הוא מעוכב גם חלבון A מתחיל להיעלם בהדרגה, ואז חלבון B יכול להתחיל להצטבר שוב. ההצטברות וההיעלמות ההדדית של שני החלבונים הללו בעצם קוצבת את הזמן. בפועל, יש לומר, אין מדובר רק בשני חלבונים, משום שהתלות בשניים בלבד הייתה הופכת את המנגנון לרגיש מדי. אם נביט בתא ונראה את רמת "חלבוני הזמן" בו, נוכל למעשה להעריך מה השעה. אם רמות החלבונים אינן מתאימות לשעה שבחוץ, סימן שמשהו לא בסדר. אולי אנחנו בג'ט לג, או סובלים מהפרעות שינה או אפילו חולים.
"היופי הוא שהמערכת הזאת מצליחה לפעול כמעט ללא תלות בהשפעות מהסביבה", אומר ד"ר אשר, "אפילו לא השפעה של טמפרטורה, שלרוב מאוד משמעותית בתהליכים ביולוגיים וכימיים. מי שבנה את המערכת הזאת היה צריך להיות גאון. יש לנו מיליוני שעונים בגוף, וכולם שעונים גאונים כאלה".
- מדוע בכלל צריך שעונים פנימיים?
"אלמנט אחד הוא אלמנט של ציפייה. למשל, אם אנחנו אוכלים תמיד ב-12:00, אז השעון הפנימי יכוון את הגוף להיערך מראש לארוחה אפילו מ-10:00 בבוקר. אלמנט אחר הוא תזמון של פעולות מתחרות. לדוגמה, בגוף שלנו מתקיימות פעולות של בנייה ושל הרס, ואנחנו לא יכולים לבצע אותן ממש זו עם זו. כך אפשר להפריד אותן מבחינת מקום או מבחינת זמן. המערכות הללו הן מדהימות".
"אנחנו בג'ט-לג תזונתי"
אחד הלקחים מסיפור הניסוי שבו פתחנו הוא שכנראה לכל פעילות יש השעה המתאימה לה, ובין היתר ד"ר אשר סבור שבעתיד תתגלה גם השעה המדויקת המתאימה ביותר לאכול כל מיני מזונות - חלבונים, פחמימות, שומנים וכן הלאה. התפריט הזה עדיין לא גובש, אולם הוא כן יודע לומר שהסבתות והדיאטניות האינטואיטיביות צדקו כשאמרו שלא כדאי להרבות באכילה בשעות הערב. "כאשר נותנים לעכברים מזון רק בשעות הפעילות שלהם (אצלם אלה שעות החושך), הם משמינים פחות מאשר כשמאפשרים להם לאכול אותה כמות מזון מתי שהם רוצים (אז לרוב הם יחלקו את הארוחות חצי-חצי, בין שעות האור לשעות החושך). שעת האכילה השפיעה על מידת ההשמנה, אף כשנצרכו כמויות זהות של מזון! האם הדבר נכון באותה מידה בבני אדם? אנחנו עדיין לא יודעים בוודאות, אולם כבר היום ברור שבני אדם אינם אוכלים דווקא בשעות הפעילות ההיסטוריות שלהם, שהן לרוב שעות האור.
בין האכילה לבין השעון הפנימי יש יחסי גומלין מורכבים. לא רק ששעת האכילה משפיעה על אופן עיכול המזון ולכן על המטבוליזם ועל הבריאות, אלא גם זמני האכילה משפיעים על פעילות השעונים ועל הסנכרון ביניהם. ניסוי נוסף הראה שכאשר עכברים אוכלים בשעות הפעילות שלהם, השעונים שלהם מסונכרנים. כאשר הם אוכלים בשעות שבהן הם אינם רגילים להיות פעילים, התאים במוח ממשיכים להיות מסונכרנים עם השעה שבחוץ, אבל איברים הקשורים לעיכול עלולים להתחיל להראות את השעה ההפוכה. "לאותם עכברים יהיו הפרעות מטבוליות שונות", אומר ד"ר אשר, וייתכן שזה המצב גם אצל אנשים שטסים לעתים קרובות ועוברים כמה אזורי זמן וכן אצל עובדי משמרות.
"באחת העבודות שלנו מצאנו שהצטברות שומנים בכבד, שעשויה לגרום למחלת הכבד השומני שהופכת למגיפה במדינות המתועשות, מתרחשת ביתר שאת כאשר אוכלים לא בשעות הפעילות. העכברים יכולים לאכול אותה כמות שומן ממש, אך היא תצטבר בכבד ברמות שונות, כתלות בזמן האכילה".
"הדבר הכי בעייתי אצל בני האדם", אומר ד"ר אשר, "הוא שלרבים מאיתנו כבר אין בכלל סדר יום של אכילה. אין פערים בין ארוחות, תהליכי Feeding-Fasting (אכילה-צום). האוכל תמיד זמין לנו ולמעשה אנחנו בתהליך של נשנוש תמידי, בעוד שתהליכי הצום בין הארוחות חיוניים לתזמון השעונים הפנימיים שלנו. אפשר לומר שאנחנו נמצאים בג'ט לג תזונתי".
השעונים הפנימיים שלנו ככל הנראה משתנים עם הגיל. "יש קבוצה של חומרים שנקראים פוליאמינים והם קשורים לרגולציה של השעון. כשהרמה שלהם יורדת, המחזוריות נפגעת, ועם הגיל הרמה שלהם אכן יורדת. מחקר ראשוני בחן מה קורה כאשר נותנים למבוגרים תוספת של החומר הזה והראה שהסנכרון משתפר וכך גם איכות השינה שלהם".
- באילו מזונות נמצאים החומרים האלה?
"בעיקרון בגבינה כחולה, בסויה ובאפונה, אך לא בכמות שבאמת יכולה להשפיע".
קצת חמצן לסינכרון
אחד הטיפולים המוכרים בתופעת הג'ט-לג, שנובעת מחוסר סינכרון בין השעונים הפנימיים למה שקורה בחוץ, הוא נטילת ההורמון מלטונין, אבל ד"ר אשר מפתיע כשהוא אומר שדווקא ההורמון הזה לא קשור לרגולציה של השעונים הפנימיים ונטילת מלטונין כשלעצמה אינה פותרת את בעיית הג'ט-לג, אלא ש"מלטונין כנראה כן עוזר להשרות שינה, בלי קשר לשעה שכתובה בשעונים הפנימיים שלנו", וכך נטילתו אכן יכולה לעזור להתגבר על התופעה.
לד"ר אשר יש כמה עצות אחרות להתמודדות עם ג'ט-לג, לדוגמה, להתחיל לאכול מראש על פי לוחות זמני הארוחות של מדינת היעד. פתרון נוסף הוא שאיפת חמצן. "מצאנו שרמות החמצן משפיעות מאוד על סנכרון השעונים", הוא אומר, "וזה הגיוני מאוד כי מה אנחנו מצפים מגורם מסנכרן? שכל התאים יכירו אותו ושהוא עצמו ישתנה במחזור של 24 שעות. בדקנו וראינו שמתקיימים גם כאן יחסי גומלין בין רמות החמצן לבין פעילות השעון. נראה שהשעון המרכזי במוח שולט ברמות החמצן שמגיעות לתאים, למשל על ידי כיווץ כלי הדם. רמות החמצן הללו בתורן שולטות בשעונים של התאים".
מחקרים בעכברים הראו שכאשר חושפים אותם לרמות נמוכות של חמצן בשעה המתאימה ביום, ניתן לקצר אצלם את תופעת הג'ט-לג בכמה ימים (לעכברים, כמו לבני אדם, דרושים כשמונה ימים להתגבר לגמרי על ג'ט-לג).
- אז מתי נקבל תפריטים שמראים לנו בדיוק מתי כדאי לנו לאכול אילו מזונות ומתי עלינו לשאוף חמצן לפני הארוחה כדי להשמין כמה שפחות?
"יש כבר מי שעושה כסף מאפליקציות מעין אלה, אבל מבחינה מחקרית, רוב האפקטים הדרמטיים התקבלו בינתיים בעכברים בלבד ועוד לא בבני אדם. עם זאת, אנחנו מאוד אופטימיים, הן לגבי תזונה מותאמת זמן אישי והן לגבי רפואה מותאמת זמן אישי. זה טריוויאלי ופשוט, אבל יעיל ומקסים".
"אנחנו לא לגמרי בסינכרון עם כדור הארץ"
כדור הארץ משלים סיבוב ביחס לשמש בכל 24 שעות כמעט בדיוק, וביחס לכוכבים בכל 23 שעות ו-54 דקות לערך. עם השנים, קצב הסיבוב שלו נעשה איטי יותר. שעון של בני אדם, לעומת זאת, הוא קצת ארוך יותר מ-24 שעות, בכיוון של 25, וזה אומר שיש לנו בעיה מובנית חמורה. אם היינו מסתמכים על השעון הפנימי שלנו בלבד, היינו הולכים לישון בכל יום קצת יותר מאוחר, ובמהרה היינו יוצאים לגמרי מסינכרון עם כדור הארץ, הולכים לישון בבוקר ומתעוררים בלילה.
"זה לא שהשעון לא מדויק", מדגיש ד"ר גד אשר, "הוא מאוד מדויק ואם נשים אדם בחושך, השעון הפנימי שלו ינהל את דפוסי הערות והשינה שלו כך שיחזרו על עצמם בתוך פרק זמן של 25 שעות. הבעיה היא לא שהשעון לא מדויק, אלא שהוא לא מסונכרן עם סיבוב הכדור". השאלה כיצד נוצרו שעונים שהם מסונכרנים עם סיבוב כדור הארץ אבל לא בדיוק, כך שלכל חיה, צמח או חיידק סירקדיים יש המחזור האופייני להם, היא עדיין שאלה לא פתורה, בגדר מסתורין. המזל שלנו הוא שהשעון הפנימי שלנו מסתנכרן עם סיבוב כדור הארץ באמצעות סימנים חיצוניים, ובעיקר אור היום.
ישנם אנשים שמחזור השינה הטבעי שלהם מוסט קלות, בין אם משום שנולדו עם ג'ט-לג תמידי והשעון הפנימי שלהם אומר שעוד לא שש בבוקר למרות שבעולם האמיתי כבר 11:00, ובין אם משום שהמחזור של גופם ארוך יותר מ-25 שעות. לסוג הראשון, ד"ר אשר ממליץ פשוט לאמץ אורח חיים שיתאים לשעון האישי שלהם. לגבי הסוג השני, העניין מסתבך - אין משמרת שתתאים להם כי בכל יום הם צוברים מחדש את הפער מול סיבוב כדור הארץ. לאנשים האלה, הוא אומר, מומלץ להשקיע בסנכרון אקטיבי של השעון לסביבה בדרכים שונות.
- האם יש שעונים אחרים מלבד זה של 24 שעות?
"רוב השעונים הביולוגיים בטבע סופרים 24 שעות, אולם יש גם מחזורים של דקות כמו קצב הלב ומצמוץ העיניים. ישנם שמרים עם מחזור של ארבע שעות. יש חיות שמדליקות ומכבות את השעון - לדוגמה חיות מסוימות בקוטב, בחורף, כאשר אין אור שמש, אין היגיון מבחינתן בחלוקת היום לשעות פעילות ומנוחה לפי האור (שלא קיים), ולכן גם אין צורך בשעון הסירקדי בתקופה זו".
- והמחזור החודשי, הוא שעון פנימי בפני עצמו? או שהגוף סופר 28 פעימות של השעון הסירקדי?
"אין מערכת שסופרת מחזורים סירקדיים, אז כנראה מדובר בשעון נפרד".
יש שעה לכל פעילות