מלחמת העולם הראשונה גרמה לבהלה ברחבי האימפריה העותומנית, וגם בארץ ישראל. ייצוא ההדרים, מקור הכנסה עיקרי, נפסק. כספי ה"'חלוקה" מאירופה נתקעו. מפקידים פדו את פקדונותיהם מבנקים ברחבי האימפריה, גם מבנק אנגליא-פלשתינה. כל הבנקים ברחבי האימפריה היו עלולים לקרוס, אולם השלטונות העותומניים הכריזו על מורטוריום, שמיטת חובות לתקופה מסוימת. זו היתה שעת המבחן הראשונה של הבנק.
הבעיה הפיננסית העיקרית היתה מחסור במזומנים. בתיאום עם ארתור רופין, שעמד בראש המשרד הארץ-ישראלי, הדפיס הבנק המחאות בנקאיות בחתימת ידם של מנהלי הבנק, בסכומים של 5, 10, 20, 50 ו-100 פרנק. הלקוח הסב את ההמחאה בחתימתו ובכך הפך אותה לכסף, שהתקבל וכובד.
מנחם שנקין סיפר בזכרונותיו, שהיחס בין המחאה כזו לבין זהב היה 90%. כלומר: חלפנים היו מוכנים להמיר המחאה לזהב ב-90% מערכה הנקוב. וזה בתנאי מלחמה וחוסר ודאות. יותר מכל, העיד הדבר על האמון בבנק. בסוף המלחמה, אגב, נפדו כל ההמחאות על-פי ערכן הנקוב.
ניהול בנק יציב ועצמאי תחת האימפריה העותמנית של אותם ימים לא היה קל. הם התייחסו לבנק, שהיה בריטי ומימן את התנועה הציונית, באיבה ובחשד. בראשית 1914 הוצא צו סגירה לבנק. בו זמנית פשטו קציני המשטרה הצבאית על כל סניפי הבנק, ערכו חיפוש והחרימו את מפתחות הקופות והכספות. הבנק, שהיה מוכן לזה, איחסן את הספרים ומרבית הכסף, מחוץ לסניפים, ולשוטרים הסביר שהוא במחסור מזומנים, כי החליט לשלם לעובדיו כמה משכורות מראש.
בינואר 1915 הורה ג'מאל פאשה, המושל הצבאי של סוריה וארץ ישראל, על פירוק הבנק, ודרש מהלקוחות למסור לו את ההמחאות לצורך גבייתם מהבנק. הלקוחות, יהודים וערבים, סמכו על הבנק ולא על השלטון העותומני. למרות האיומים בענישה חמורה כלפי מי שלא יציית, קיבל פאשה לידיו המחאות בהיקף של 1,500 פרנק בלבד מתוך מחזור של מיליון פרנק. בסופו של דבר, כדי למשוך זמן, הציעו מנהלי הבנק לפרקו באופן מסודר, בתהליך זהיר שישמור על האינטרסים של הלקוחות. ה"פירוק" הזה נמשך עד הגעתו של הגנרל אדמונד אלנבי.
בתחילה כבשו הבריטים את דרום הארץ וחלק ממישור החוף. סניף חיפה של הבנק נותר מנותק משאר הסניפים ופעל תחת העותומנים. מנהליו העריכו שזה עניין של זמן עד שהאימפריה תתמוטט והכסף יאבד מערכו, והחליטו לנצל אותו לרכוש אדמות על הר הכרמל. בכך, התחילו את תהליך ייהוד הכרמל.
בשנים הראשונות של המנדט הבריטי צמח המשק. ב-1922 נפתח הסניף התל-אביב של הבנק, בבית ברסקי, בצומת יהודה הלוי והרצל. שלמה ברסקי הפקיד את הבית בידי הבנק כדי לממן עיסקת נדל"ן קונה. לא נמצא לבניין קונה, והוא הפך לסניף של הבנק. עשר שנים מאוחר יותר, הנהלת הבנק כולה עברה מיפו לבית ברסקי, ומאז ועד היום הוא משמש את הנהלת הבנק.
ב-1924, בעקבות החלטת הקונגרס הציוני, הוקם "בנק אפותיקאי (משכנתא ביוונית) הכללי של ארץ ישראל", בסיוע מימון של בנק אנגליא-פלשתינה. ארבע שנים מאוחר יותר, הוא הועבר לבעלותו המלאה של אנגליא-פלשתינא ומימן הלוואות על-ידי הנפקת אג"ח. בעשור הראשון שלו לא הניב תוצאות מרשימות, אבל עם גלי העלייה של אמצע שנות ה-30 ופריחת שוק ניירות הערך, הבנק הצליח לגייס הון רב ולממן את הבנייה העירונית. היום זהו בנק לאומי למשכנתאות.
בסוף 1930 שונה שמו של הבנק מחברת אנגליא-פלשתינה לבנק אנגלו-פלשתינה. שינוי סמנטי שלא שינה דבר בפעילותו העסקית-בנקאית. בשנות המנדט הבנק סייע לעלייה: עולים מפולין קיבלו סיוע בהעברת רכושם. הבנק סייע גם למבקשי סרטיפיקטים, אישורי עליה לארץ ישראל, שהותנו על-ידי הבריטים בהוכחת אמצעים כספיים של 1,000 ליש"ט לפחות. הבנק הנפיק אישורים כאלה גם כשהיה ברור שהם כנגד פקדונות זמניים שיוצאו מהבנק ברגע שיתקבל האישור. עם עליית הנאצים לשלטון, סייע הבנק ליהודי גרמניה להעביר את כספם.
אחד הפרויקטים החשובים בהם השתתף הבנק היה סיוע לחברת "אוצר מפעלי ים" במחצית השנייה של שנות ה-30 להקים את נמל תל-אביב. הבנק ביצע את הנפקת המניות של אוצר מפעלי ים, כולל מאמצי השיווק. שבוע לאחר שיצאה המניה לשוק גויסו 70 אלף לא"י, והנמל הוקם.
מלחמת העולם השנייה שוב איימה על ענף ההדרים. רוב השווקים נסגרו בפני התוצרת הארץ-ישראלית, והבנק נרתם להזרים להם מימון שהוגדר כ"מקדמות" באמצעות שני בנקים ייעודיים, שהוקמו בשיתוף הסוכנות: "אוצר לתעשייה" ו"אוצר לחקלאות".