ב-2001 הגיעה האנושות להישג מדהים: בראשונה פוענח רצף של גנום אנושי אחד מלא (כמעט). באותה השנה, השחקנית אנג'לינה ג'ולי ביססה את מעמדה כאחת השחקניות המבטיחות בהוליווד, כשגילמה דמות ממוחשבת בסרט "Lara Croft: Tomb Raider".
במרוצת העשור הקודם מימשה ג'ולי את ההבטחה הגלומה בה, ונהפכה אחת השחקניות המצליחות, המדוברות והעשירות בעולם. גם פענוח הגנום הבטיח גדולות ונצורות לעולם הרפואי, אך קיים פחות: התברר שגם לאחר הפענוח של גנום אחד, רב הנסתר על הגלוי. עתה מנסה האנושות למפות המוני גנים, כדי לקשר בין הווריאציות בהן לבין שכיחותן של מחלות, אבל גם בכך לא נפתר כל הסיבוך - מחלות רבות מתבטאות בעקבות אינטראקציה בין עשרות או מאות גנים, כולל כאלה המגבירים או מחלישים את פעילותם של אחרים, וכן גם הסביבה יכולה "להדליק" או "לכבות" גן קיים. רמת הסיבוכיות כנראה עוד גדולה מכל זה, ומרביתה עדיין בגדר הלא ידוע. אי לכך, חלק הארי של האנושות המשיך לחיות כאילו הגנום האנושי לא פוענח מעולם.
בשבוע שעבר, השניים הללו נפגשו. ג'ולי הודיעה כי אחרי הכול היא אינה דמות מחשב אלא בת אדם. באחד הגנים שלה ישנה מוטציה מזיקה, אשר מגדילה במאות אחוזים את הסיכון שלה ללקות בסרטן שד ושחלות. האפשרויות שמציעה הרפואה במקרה כזה הן חיים בחשש מתמיד ומעקבים תכופים, או כריתה מונעת של השדיים, השחלות והרחם. ג'ולי בחרה באפשרות השנייה. הסיפור הסב את תשומת הלב העולמית לכך שהגנום האנושי עושה קאמבק לחיינו. מידע גנטי כבר מכתיב לבני האדם החלטות רפואיות, זמן רב לפני שהם מפתחים מחלה עם תסמינים קליניים. זאת, לא רק במחלות גנטיות תורשתיות נדירות, אלא גם במחלה נפוצה כסרטן השד. מה עוד יכול הגנום שלנו לספר לנו כבר כיום? ומה הוא צפוי לגלות לנו בשנים הקרובות?
התרעה מוקדמת
המוטציה שגילתה אנג'לינה ג'ולי היא מוטציה מזיקה בגן בשם BRCA1. הגנים BRCA1 ו-BRCA2 שומרים על יציבות החומר הגנטי בעת חלוקת התאים. לכן, מוטציה בהם שפוגעת בתפקודם, יכולה לגרום לתאים עצמם להתחלק כך שבתאים החדשים נוצרות מוטציות, חלקן מעודדות סרטן.
מחקרים מראים כי בה בעת שהסיכון לסרטן באוכלוסיית הנשים הכללית הוא 12%, הרי שלאישה שנושאת את הגן עם המוטציה, הסיכון הוא 50% ויותר. בסרטן השחלות ילקו 1.4% מהנשים בכלל ו-15%-40% מבעלות המוטציה. גם הסיכון לסוגי סרטן אחרים, כולל לא גניקולוגיים, גובר - אך בשיעורים פחותים משמעותית.
באתר המכון הלאומי לסרטן בארה"ב מזהירים כי המחקרים הגנטיים הללו נערכו בעיקר במשפחות, והרי משפחות חולקות גנים נוספים מלבד הגן הזה, וכן חולקות מאפייני סביבה רבים. לכן, הם אומרים, ייתכן שיש גורמים שמשפיעים על השכיחויות לסרטן בקרב בעלי המוטציות בגן הזה, ואינם באמת נובעים מהגן עצמו - אלא מכך שכל נשאי המוטציה הם בני אותה משפחה מורחבת. בכל זאת, ממליצים שם על הבדיקה ועל צעדי מנע בעת הצורך.
השכיחות למוטציות בגנים הללו גבוהה במיוחד בקרב יהודים אשכנזים. ארבע מוטציות מזיקות ספציפיות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 זוהו בקרב אוכלוסיית האשכנזים, ואלה המוטציות העיקריות הנבדקות כיום בקופות החולים. ומה לגבי יתר האוכלוסייה? גם לא-אשכנזים ולא-יהודים עלולים ללקות במוטציות בגנים הללו, ואולם אלו עשויות להיות מוטציות אחרות, מוכרות פחות. באמצעות חברות פרטיות (כמו למשל אונקוטסט הישראלית מקבוצת טבע) ניתן לבצע בדיקה לריצוף מלא של הגנים הללו ולגלות בהם מוטציות, אם כי קשה לדעת מה משמעותן. יכול להיות שהן קשורות בסיכון מוגבר לסרטן - הרי אלה גנים חשובים בבקרת חלוקת תאים - אבל יכול גם להיות שלא, יש מוטציות ב-BRCA שמעולם לא פגעו באיש.
כאן מתחילה הנבדקת להלך קצת באפלה. בספרות המדעית ניתן למצוא מחקרים הקושרים בין המוטציה לסיכון לתחלואה, ואולם חלק מהקשרים בין הגן לבין התחלואה עדיין לא תוקפו במחקרים רחבי היקף. מיקרומדיק הישראלית, מקבוצת ביולייט, מנסה לפתח בדיקה שתעזור לקשר גם בין המוטציות הלא מוכרות בגנים מסוג BRCA, לסיכוני תחלואה בסרטן, וזאת לפי מאפייני המוטציה.
BRCA הוא בהחלט לא המקרה היחיד שבו מידע גנטי יכול לנבא תחלואה, הן בסרטן הן במחלות אחרות. כ-50 מוטציות נוספות תוארו בספרות כקשורות קשר הדוק לסיכון מוגבר לסרטנים מסוגים אחרים, גם אם הקשר חזק פחות מאשר ב-BRCA. במקרים של היסטוריה משפחתית של סרטן יש מקום לייעוץ גנטי ולבדיקות מקיפות, אבל נחזור על האזהרה: גם אם כבר מוצעת בדיקה לגן מסוים בשוק, זו לא תורה מסיני. יש בדיקות בשוק שמאחוריהן הרבה מידע ונתונים, וכאלה שתיקופן רק החל.
"אנחנו מקווים כי נוכל אנחנו להיות המדינה שבה מתבצעים חלק מהמחקרים הנרחבים הללו, לטובת המטופלים שלנו ולטובת הכלל", אומר ד"ר ניקי ליברמן, ראש אגף רפואה, חטיבת הקהילה בשירותי בריאות כללית. ליברמן הוא אחד הדוברים בכנס הרפואה המותאמת אישית הבינלאומי PMWC, שיערוך מועדון המשקיעים האמריקני סיליקום ונצ'רס בחודש הבא בישראל.
ומחוץ לסרטן? גם כאן יש כבר בדיקות גנטיות שיכולות להשפיע על קבלת החלטות רפואיות עוד לפני התפרצות מחלה עם תסמינים פיזיים. בתחום הקרדיולוגי, מוטציות גנטיות הגורמות לכשלים בקרישת דם, למשל, יכולים להוביל לעלייה בסיכון לתחלואה קרדיולוגית ולאירועים מוחיים. מחלה נוספת שלה שורשים גנטיים היא ניוון רשתית העין בגיל צעיר. אם יש במשפחה היסטוריה של תחלואה ספציפית, ניתן לבצע בדיקה גנטית כדי לאבחן ולנסות לטפל בבעיה.
גן ב-99 דולר
מיפוי גנום שלם עולה כיום כ-1,000 דולר, אבל כל אדם כבר יכול למפות נקודות מסוימות בגנום שלו במחירים נמוכים בהרבה. כך למשל, ב-99 דולר בארה"ב (כ-200 דולר לרוכשים את השירות מישראל) ניתן להזמין מיפוי בחברת 23andme שהקימה אן ווג'יטסקי, אשתו של מייסד גוגל סרגיי ברין. זוהי רק אחת המתחרות בתחום, אך היא כנראה הזולה וגם המפורסמת שבהן.
באתר החברה ניתן למצוא מחקרים המעידים על קשר בין המוטציות שהחברה יודעת לאתר למחלות רבות ומגוונות. כך למשל, לטענתה, המידע הגנטי שברשותה יכול לספר לכם מה רמת הסיכון שכם לחלות במחלת הסוכרת, מהסתברויות של 1:120 ועד 1:3. הסיכון המתואם שמציעה 23andme מבוסס על מחקרים שנמצאים ברמה ראשונית. ומה תעשו אם הסיכון שלכם ללקות באלצהיימר הוא 1:20 ולא 1:100? אלה וגם אלה רק סיכויים, וטיפול מונע איכותי ממילא אין בנמצא.
"יותר אתי וגם יותר כלכלי להתרכז בניבוי מחלות שיש להן טיפול ברור", אומרת סוזנה נחום-זילברברג, מנכ"לית קבוצת ביולייט שהוזכרה לעיל. ואולם ל-23andme כבר יש 250 אלף לקוחות. בחברה כבר כורים את המידע שנאסף מן הלקוחות הקיימים, ומפיקים ממצאים מפתיעים, חלקם בעלי חשיבות רפואית וחלקם לא. למשל - הידעתם כי חיבה לכוסברה היא עניין גנטי? בעבור אנשים עם מוטציה מסוימת, כוסברה היא לא סתם בלתי-טעימה - יש לה ממש טעם של סבון. בעבור כל השאר, היא עשב תיבול רגיל. כמו כן, מתברר כי הנטייה ל"חד-גבה" (גבה מחוברת) היא תכונה מורכבת מאוד ברמה הגנטית: אותרו שבעה גנים שיוצרים "יותר חד-גבה", ולעומת זאת שלושה שיוצרים "פחות חד-גבה", והמדע עוד לא אמר את המילה האחרונה בעניין.
עוד מצאה החברה גנים הקשורים בשיעור יתר במעלה הגב ושיעור יתר במורד הגב (שני גנים שונים), נטייה להתעטש כתוצאה מחשיפה לאור שמש, מידת הצמיגות של שעוות האוזן והסיכוי לגומה בסנטר. ובין גילוייה הרציניים יותר: קשר בין סיכון ללקות בפרקינסון לבין סיכון מופחת דווקא ללקות באחת ממחלות הסינדרום המטבולי, כמו סוכרת או יתר כולסטרול, וכן תיקוף הקשר בין מוטציה בגן בשם JAK2 לבין כמה סוגים נדירים של סרטן הדם.
להתאים תרופה הרבה יותר טוב
בצד ההפוך בספקטרום הסקסיות ממחקרי הכוסברה והחד-גבה, נמצא העתיד האמיתי של הרפואה המבוססת גנטיקה - הכוונת טיפול תרופתי במחלות. כבר כיום ניתן לאפיין עשרות סוגים שונים של סרטן על בסיס ההבדלים הגנטיים ביניהם, וכך להתאים להם טיפול טוב יותר מאשר אם מאפיינים אותם רק לפי הרקמה.
חלק מן הבדיקות הללו מתוקפות היטב, כמו למשל בדיקת התאמת הטיפול בתרופה הרצפטין לחולות סרטן השד. ליברמן נותן דוגמה אחרת: בכ-10% מחולי סרטן פי הטבעת נמצאה וריאציה גנטית שמזוהה עם סרטן המוח. מעבר למוזרות שבהימצאות "סרטן מוח ברקטום", לממצא הזה יש השלכות רפואיות חשובות, כי החולים יטופלו בתרופה לסרטן המוח, ולא בתרופת המעי הגס הרגילה.
ליברמן מספר כי קיימות גם בדיקות שיכולות להעריך מראש את מידת האגרסיביות של סרטן. הוא מציין כי לחיים תחת צל האבחון כ"חולה סרטן" יש השלכות נרחבות - פסיכולוגיות וחברתיות "אם התוצאה טובה, אני יכול לחסוך למטופל כימותרפיה מונעת, וגם לומר לו 'תפסיק לפחד, אתה בריא'", הוא מסביר. ולעומת זאת, כשאומרים לאדם שהסרטן שלו אגרסיבי, הוא יכול לקבל טיפול מונע בהתאם.
ולא רק בסרטן. פטריק טרי - מייסד חברת ג'נומיק הלת' והקואליציה האמריקנית לרפואה מותאמת אישית, שידבר גם הוא בכנס של סיליקום ונצ'רס ביוני - מספר כי בכ-10% מהגברים שמגיעים לטיפולי פוריות עקב ספירת זרע נמוכה, מתגלה גן לסיסטיק פיברוזיס. "זהו לפעמים האופן היחיד שבו המחלה באה לידי ביטוי בגברים הללו, אבל יש לכך השלכות משמעותיות. אם זו הסיבה לעקרות, לעתים קרובות זהו סימן לכך שהזרע דווקא בסדר, אבל הוא לא עובר טוב דרך צינור הזרע. במקרה כזה ניתן לנתח ולהפיק זרע פורה לגמרי מתוך האשך, וגם לברור את הזירעונים כך שלילד של הגבר הזה לא יהיה סיסטיק פיברוזיס".
ד"ר פול בילינגס, סמנכ"ל רפואי בחברת לייף טכנולוג'יז העוסקת בין היתר בטכנולוגיות למיפוי גנטי - שידבר אף הוא בכנס הרפואה המותאמת אישית ביוני - אומר: "אנחנו מאמינים כי זה עתיד הרפואה. עד כה, רופאים אבחנו באמצעים סובייקטיביים מאוד, על ידי מבט בתסמיני המחלה, ולעתים טעו לגמרי. כעת ניתן יהיה להתחיל ולאבחן מחלות לפי מאפיין אובייקטיבי יותר".
ומה עושים עם התסמונות הנדירות?
פטריק טרי, שהוזכר לעיל, ואשתו שרון טרי, נהפכו פעילים בתחום הרפואה המותאמת אישית בעקבות מחלה שממנה סובלים שני ילדיהם, מחלה גנטית נדירה בשם PXE, שגורמת בין היתר להיווצרות מחלות לב חמורות בגיל מוקדם. ב-1994, עת קבלו את האבחון, מיפוי הגנום האנושי ופיתוח של תרופות מבוססות על מידע גנטי היו חלום רחוק, אך הם החליטו שלא יוותרו.
בני הזוג החלו ללמוד כל מה שיכלו לגבי הגנטיקה של המחלה וגנטיקה בכלל, והקימו ארגון ללא מטרות רווח לחקר המחלה. הם יצרו בעצמם, ללא כל ניסיון קודם בתחום, בנק רקמות שחולים תרמו והחלו לבצע בדיקות כדי למצוא את הגן המשותף. לבסוף, הם אכן מצאו אותו. ב-1999 רשמו פטנט על הגן, ומסחרו אותו לחברת סטארט-אפ. בד בבד הקימו 36 מעבדות שמבצעות מגוון בדיקות, בין היתר כ-100 מחקרים הקשורים במחלה של ילדיהם. הם פיתחו מודל של עכבר החולה במחלה, וכבר מצאו דרך לרפא את העכברים. בעוד זמן מה יחל ניסוי קליני בטיפול במחלת ה-PXE באמצעות קוקטייל ויטמינים.
הילדים במשפחת טרי כבר מטופלים במוצר, ונכון לעכשיו מצבם שפיר.
ההורים נהפכו דמויות מפתח בתעשיית הרפואה המותאמת אישית. שרון טרי ייסדה רשומה רפואית ללא מטרות רווח כדי לשפר את המחקר בתחום. פטריק טרי ייסד ומוביל את חברת ג'נומיק הלת', שפיתחה בין היתר את בדיקת OncotypeDX, אחת הבדיקות המובילות לברירת טיפול בסרטן השד. הוא מעורב כיום גם בפעילות בישראל ובין היתר חבר דירקטוריון של חברת האבחון MeMed בטירת הכרמל.
תסמונות גנטיות כמו PXE, המבוססות באופן ברור על גן יחיד נדירות כל אחת בפני עצמה, אך אם מסכמים את כל ה-7,000 יחד, מגלים כי לכ-5% מהאוכלוסייה יש תסמונת גנטית נדירה כלשהי. "המקרה שלנו מראה כי הבנה של המקור הגנטי למחלות הללו יכול להועיל גם אחרי הלידה, ולא רק בעתיד הרחוק, לכשתימצא טכנולוגיה המאפשרת להחליף את הגנים", אומר טרי. ואין צורך בהכרח בתרופות ביולוגיות יקרות שלוקח שנים רבות לפתח, אלא ניתן לעשות זאת גם על ידי שינוי סגנון חיים. ואולם חשוב לציין כי גם החברות הגדולות מתמקדות בשנים האחרונות מחדש במחלות נדירות יותר. טרי: "לחקור גנטיקה פירושו גם להבין את נקודות התורפה של הווירוסים והחיידקים התוקפים אותנו, וגם להבין את הגנטיקה של החיידקים והטפילים שחיים אצלנו בגוף בשלום, אבל הימצאותם אצלנו הופכת אותנו למי שאנחנו. למשל, חיידק במעי הוא אחד הגורמים שמשפיעים על השאלה האם גן של סוכרת יוביל לתחלואה, או כלל לא יבוא לידי ביטוי".
