ביומד / צילום: בלומברג
חברות ישראליות עורכות בשנה רק כעשרה ניסויים קליניים מסוג שלב III. ניסוי זה הוא רגע האמת וגולת הכותרת של תהליך פיתוח ואישור התרופה. הם לרוב יקרים להחריד, מסובכים וקריטיים לקיום המוצר הנבחן, ולכן מעטות החברות שמוכנות לעשות זאת לבד, בלי תמיכה של תאגיד גדול.
פרשת אנדרומדה, שבה הואשמו עובדי החברה הישראלית לשעבר במניפולציה לא אתית של תוצאות ניסויים קליניים, הראתה עד כמה ניסוי קליני יכול להשתבש. לכאורה, העובדים החריגו מהניסוי בדיעבד 34 חולים לאחר שכבר ידעו מי קיבל תרופה ומי קיבל תרופת דמה (פלצבו). המניפולציה על הנתון הקטן הזה הטילה דופי בניסוי כולו - תהליך סבוך שלקח שנים ועשרות מיליוני דולרים.
ההתחלה של ניסוי שלב III היא באירוע שנקרא פגישת סוף שלב II עם ה-FDA (רשות המזון והתרופות בארה"ב), או עם כל רשות רגולטורית רלוונטית אחרת, שבו מציגה החברה את התוצאות של הניסויים הקודמים ואת הפרוטוקול המתוכנן לשלב III. את הפרוטוקול מגבשת החברה עם הוועדה הקלינית המייעצת (Clinical advisory board) - קבוצה של רופאים שאינם עובדי החברה, אך מועסקים על ידה כדי לתת חוות דעת על תוצאות שלב II וכניסה לניסוי הבא.
הפרוטוקול המוצע מוצג לחברה בצורת שאלות: "אם נעשה X, נקבל Y?". אם התשובה היא לא, אין בשביל מה להמשיך בכיוון זה; אם התשובה מעורבת, וזה לרוב המקרה, ניתן לשפץ את ההצעה ולהתקדם לפגישה מול ה-FDA.
הרשות מצדה תדרוש לפעמים ניסויים משלימים שיעכבו את הכניסה לניסוי הגדול; לעיתים היא תדרוש לראות תהליך ייצור של החומר ברמה תעשייתית; ולעיתים "תמליץ" להגדיל את מספר המשתתפים בניסוי לכמות שהחברה לא יכולה לעמוד בה. להמלצות הללו עדיף להתייחס כדרישות, משום שמי שלא התאים עצמו אליהן יכול לסיים ניסוי ולגלות כי ה-FDA מבקשת ממנו ניסוי חדש לחלוטין. גם מי שהתאים את עצמו לכל ההמלצות לא יכול להיות בטוח שהמוצר שלו יאושר בסופו של דבר. ה-FDA אינה מתחייבת לכלום, וגם ניסוי שלב III מוצלח, על פי כל הקריטריונים שנקבעו, יכול להסתיים בבקשה לניסוי נוסף (כך קרה לפרוטליקס ולגמידה סל), או בדחיית המוצר.
שנה עד שלב גיוס החולים
ה-FDA יכולה לאשר לשיווק תרופה בארה"ב על סמך ניסוי, אך לא תמיד הפרוטוקול ששכנע אותה יתאים גם ל-EMA (רשות התרופות באירופה). במקרה כזה החברה צריכה להחליט איזו מן הרשויות היא מעדיפה לרצות, וכיצד עליה להשלים את התמונה בניסוי נוסף כדי לספק את שתיהן.
משגובש הפרוטוקול והתקבל האישור להתחיל בניסוי, מתחיל שלב גיוס החוקרים המובילים ומרכזי ניסוי נוספים. המטרה היא לראות שתוצאות הניסוי אינן תלויות ברופא או במיקום גיאוגרפי.
החוקרים המובילים אינם מועסקים על ידי החברה, אך מקבלים תגמול פר חולה. מתוך אלה תמונה קבוצה של חוקרים עיקריים, שהם בעצם הפנים של הניסוי, ובעתיד גם של המוצר, מול הקהילה הרפואית. הם יציגו את הניסוי בכנסים מקצועיים, יכתבו את המאמרים והמוניטין שלהם קשור בו.
בשלב הבא מגויסת חברה לעריכת ניסויים קליניים - CRO, שאחראית על הלוגיסטיקה. היא תסיים את גיוס המרכזים, תגדיר כיצד בדיוק יש לבצע את הבדיקות ותכשיר אותם לכך, ותעביר את הניסוי דרך "ועדות הלסינקי" בכל בתי החולים - ועדות שתפקידן לבחון אם הניסוי עומד בכללי האתיקה מבחינת החולים הנבדקים בו. ההגעה לשלב זה יכולה לארוך אפילו שנה, ורק כעת ניתן להתחיל לגייס חולים לניסוי.
אחרי הגיוס, השלב הבא הוא רנדומיזציה - חלוקת החולים לקבוצת ניסוי וביקורת - וממורכבותו ניתן להבין עד כמה הוא חשוב. ה-CRO היא האחראית לחלק את הקבוצות, המטרה היא שהן יהיו כמה שיותר דומות כדי שלא ניתן יהיה ליחס את ההבדלים ביניהן לשום דבר מלבד הטיפול, ולכן הן צריכות להכיל כמות דומה של נשים וגברים, צעירים וזקנים, חולים במחלות רקע וחולים רק במחלה הנבדקת. כל חולה משויך לאחת הקבוצות על ידי אלגוריתם שחייב להיות ממוחשב, משום מורכבותו. המחשב פולט לבסוף רק שני מספרים: מספר זיהוי של חולה וברקוד של חפיסת תרופות אחת, שאיש אינו יודע באותו הרגע אם היא תרופה או תרופת דמה. יתרה מכך, רופא אינו יודע אם שני חולים שייכים לאותה קבוצה, רק הקוד במחשב "יודע" זאת. זו גם הסיבה שהאירוע באנדרומדה מכונה בשוק "לשבור את הקוד". לכל חולה המשתתף בניסוי יש תיק חולה, שבו מתעדים את כל הפרטים לגביו, ואלה מצויים תחת הגנות בטיחות ואנטי-זיוף מיוחדות.
אחרי תקופה שבה מתנהל הניסוי, מתכנסת ועדת בטיחות מייעצת שרואה את תוצאות הניסוי המלאות, ומכריזה אם יש להפסיק את הניסוי בשל תופעות לוואי; אם יש להפסיק אותו כי לא ישיג את התוצאות הרצויות; אם אפשר להמשיך, אבל כדאי להגדיר את המדגם כדי להשיג מובהקות; או כדאי להמשיך כי הוא משיג את המטרה. החברה אינה נחשפת לשום נתון שקיבלה ועדת הבטיחות, אלא רק להחלטה, ועל אף שזו משמשת רמז מצוין לתוצאות העתידיות של הניסוי, היא לא סוף פסוק.
בחלק מהניסויים תגדיר החברה המפתחת את התרופה מראש מול ה-FDA כי היא מעוניינת בדוח ביניים, לרוב כדי שתוכל להציגן למשקיעים או שותפים פוטנציאליים.
כחצי שנה לפני סוף הניסוי, מאשררים אותו מול ה-FDA, שחותמת שוב על התוכנית הסטטיסטית. בשלב הזה - טרם פתיחת הקוד - מסירים חלק מן החולים שאינם מתאימים יותר: חולה שאבדו עקבותיו, חולה שנכנסה להריון, וכדומה. אם בשלב זה יש חוסר פרופורציה בין הנושרים מקבוצת הפלצבו והנושרים מקבוצת התרופה, יתעוררו שאלות משום שאולי הנושרים נעלמו בגלל בעיה בטיפול.
הגענו לרגע האמת - המידע נקי לגמרי, ואפשר לחשוף את הקוד ולגלות מי השתייך לקבוצת ביקורת ומי לקבוצת ניסוי. כעת נחשף ההבדל בבריאות שתי הקבוצות - לפי פרמטרים שנקבעו מראש, אם הוא גדול מרף מסוים, שגם הוא נקבע מראש, הניסוי הצליח. בשביל המספר הקטן הזה נעשה הכול.
