פרופ’ זליג אשחר / צילום: איל יצהר
מה צריך לעשות כדי לקרב בני נוער למדע? פרופ' זליג אשחר, ממציא הטכנולוגיה העומדת בבסיס מה שעשויה להתגלות כאחת התרופות פורצות הדרך ביותר לסרטן בעשור האחרון, חושב שצריך פשוט לעזוב אותם בשקט. "כילד הסתובבתי שעות בפרדסים ליד רחובות. למדתי לשחות בבריכות המים שנקוו בפרדסים. ביליתי מחצית מחיי בגבעות הכורכר. ההורים שלי נתנו לי המון חופש פשוט לעשות מה שמשך אותי, וסמכו עליי. אמא שלי אמרה בדיעבד, 'תמיד חשבתי שתהיה ביולוג, כי כל פעם היית מביא הביתה כל מיני שבלולים וחרקים".
אמו של אשחר אולי ניבאה שיהיה ביולוג, אולם ודאי לא העזה לחלום שגילויים שלו יעמדו בבסיס תרופה מהפכנית לסרטן. חברת Kite Pharma האמריקאית-ישראלית, שהמוצר המוביל שלה מיוצר בטכנולוגיה שפיתח אשחר ועל בסיס המדע שלו, שווה היום כבר 2.5 מיליארד דולר בנאסד"ק.
התרופה אמנם נוסתה רק על מספר קטן של בני אדם וטרם עברה ניסויים קליניים מבוקרים, אולם עד כה אחוזים נכבדים מהמטופלים בסרטן אלים וגרורתי חוו נסיגה משמעותית או מוחלטת בגידול שלהם וחזרו לחיות חיים רגילים. אם התוצאות הללו יחזרו על עצמן בניסויים המתקדמים יותר בסרטן הדם, תהיה זו פריצת דרך. אם יושגו אותן תוצאות גם בסרטנים "מוצקים" (הסוגים שאינם סרטן הדם) תהיה זו מהפכה של ממש. בינתיים, אשחר כבר הוכרז כזוכה פרס ישראל ל-2015.
אשחר התחיל את דרכו לא עם שאיפה מיוחדת לרפא סרטן, אלא עם עניין פשוט במנגנונים הביולוגיים, וזו אולי העצה החשובה השנייה שלו למדענים הצעירים. "כשהייתי כוורן וחוקר דבורים, יכולתי להגיד באינטואיציה מוזרה מה מצב הכוורת. כשעברתי לחקר הסרטן, הרגשתי שאני נמצא שם בתוך הגוף יחד עם המולקולות. אני מאמין שכל אחד יכול לשקוע בתחום העניין שלו ברמה כזו. אחד הספרים האהובים עליי הוא Feeling for the Organism, המספר על חייה של הביולוגית פרופ' ברברה מקלינטוק, והוא מתאר בדיוק את ההרגשה הזאת".
הדרך המדעית של אשחר האירה לו פנים, וגם עיכובים במימוש הטכנולוגיה - מאבקי פטנטים, נסיגה מפתיעה של חברת התרופות הראשונה שהתחייבה לפתח את המוצר, ויתור של מכון ויצמן על הפטנט והקשיים האדירים בהשגת מימון ממשקיעי ביומד ישראלים - הובילו בסופו של דבר לתוצאות מוצלחות יותר מבחינתו.
אפשר לסמן את תחילתו של סיפור המצאת הטכנולוגיה של אשחר, ה-CAR-T, ביום שבו המנחה שלו לתואר שני בתחום החיידקים באוניברסיטה העברית נסע לשנת שבתון בחו"ל, שממנה לא חזר. אשחר נאלץ לחפש לעצמו תחום ומנחה חדשים. כששמע שמתפנה מקום לדוקטורט במכון ויצמן אצל פרופ' מיכאל סלע, מי שלימים יהיה ממפתחי הקופקסון והארביטוקס, קפץ על המציאה, אף שלא היה לו כל רקע בתחום החיסוני. "כילד ברחובות הייתי מסתובב ליד מכון ויצמן, מציץ בין החרכים ורואה שם כל מיני פלאות - טווסים, צבאים. זה נחשב היכל הקודש", הוא מספר.
סלע חקר את תאי ה-T במערכת החיסון, התאים בקו הראשון של המערכת, שיודעים להבדיל בין "עצמי" ל"פולש". זאת לעומת תאי B, או נוגדנים, שלומדים לזהות פולש מסוים (אנטיגן). סלע רצה אז למנוע דחיית אברים מושתלים. המטרה הייתה לפתח נוגדנים ולרסן באמצעותם את תאי ה-T של מערכת החיסון, כך שלא ידחו את האיבר הזר. הרעיון היה הפוך על הפוך: להשתמש בנוגדנים שמקורם במערכת החיסון ולכוון אותם נגד מערכת החיסון עצמה. "בודדנו מרכיבים של תאי T ויצרנו להם נוגדנים, שלאחר הזרקתם יכלו למנוע דחיית שתל זר", מספר אשחר.
"כשהגיע זמני לצאת לשבתון, פרופ' סלע סגר לי מקום אצל פרופ' ברוך בן-אסרף בהרווארד", מספר אשחר. הבחירה בבן-אסרף לא הייתה רעה - כמה שנים מאוחר יותר הוא זכה בפרס נובל, על איתור המנגנון שבאמצעותו מבדילה מערכת החיסון בין גורמים שהיא מגדירה "עצמי" לבין "לא עצמי", עניין קריטי גם בטכנולוגיית הסרטן של אשחר.
בתקופה הראשונה במעבדתו של בן-אסרף, הצליח אשחר להרשים את הקולגות והבוס. "אמרו לי: 'מצאנו אנטיגן שקשור למחלת הודג'קינס אבל אנחנו לא יודעים לאפיין אותו. הבנתי שזה חלבון שמכיל ברזל וזה צמצם לי את האפשרויות ונתן לי את הכלים לבודד אותו, ובתוך חודשיים-שלושה הבאתי להם גבישים של האנטיגן. מאז באמת קרני עלתה שם ועשיתי כל מה שרציתי".
בסיום הפוסט-דוקטורט בבית הספר לרפואה בהרווארד התעורר באשחר העניין בתחום איחוי התאים. "שמעתי שהצליחו לשבט נוגדנים (תאי B) על ידי איחוי בין תא B נורמלי לבין תא B סרטני. התוצאה היא תאים שמצד אחד הם נוגדנים, ומצד שני הם תאי סרטן ולכן הם מתרבים בלי סוף במעבדה, וכל התאים זהים" (לכן הם נקראים נוגדנים חד-שבטיים, כולם שיבוט של אותו תא ראשוני).
- כלומר, השימוש בתאי סרטן כאן הוא תעשייתי? הם המפעל שבתוכו מייצרים תרופה?
"אכן. האיחוי עם תא סרטני בעצם מאפשר לנו להפיק בקלות רבה יותר נוגדנים, שאחר כך מפותחים לתרופה. את התא הסרטני אנחנו בעצם לא צריכים בתרופה הזו, אלא רק בתהליך ההתרבות".
אשחר החל לעבור עם פרופ' ג'ורג'ס קוהלר, שגם הוא יזכה בהמשך בפרס נובל. הוא למד להכין את תאי האיחוי הללו והביא את היכולת הזאת למכון ויצמן עם חזרתו. כך הייתה לו תרומה לפיתוח מולקולת ה-anti-TNF שעומדת בבסיס תרופות כמו אנברל והיומירה, יחד עם פרופ' דוד וולך, ד"ר דוד אדרקה ואחרים (כתבה על המצאת האנברל פורסמה ב"גלובס" ביוני 2013. התרופה רושמת מכירות של מיליארדי דולרים בשנה).
"כן, השם שלי רשום על הפטנט הזה", מודה אשחר. מכאן ניתן להבין, אף שהוא אינו אומר זאת במפורש, כי המדע הכניס לאשחר זרם תמלוגים נאה עוד לפני שהמציא את המוצר של קייט.
כעת היה אשחר בשל להמציא את תאי ה-T הכימריים (המאוחים), אותה תרופה מבטיחה לסרטן שמפתחת חברת קייט. תאי T מסתובבים כל הזמן בגוף ומזהים והורגים תאי סרטן. זו מלחמה שמתרחשת בכל אחד מאיתנו באופן יומיומי, ולעתים קרובות תאי ה-T מנצחים. אולם לעתים מפתח הסרטן מנגנון המאפשר לחמוק מהם.
"בשנת שבתון בפלו אלטו בודדתי את הקולטן של תאי T שהכנתי כנגד תאי סרטן. בשלב הזה חזרתי למכון ויצמן עם כל הידע שצברתי, ושאלתי את עצמי, מה יקרה אם אחבר בין שניהם - האחד חלק מתא ה-T והשני תא B שיצרנו במכוון נגד גידול סרטני. הרי תא ה-T הוא תא הרג קטלני הרבה יותר, אבל מנגנון הזיהוי שלו לא מספיק ספציפי לגידולים ממאירים, ולכן הסרטן מצליח לפעמים לחמוק ממנו. לעומת זאת, תא B, נוגדן, ניתן לתכנן ולייצר כך שיתקוף מטרה מאוד מסוימת על גבי התא הסרטני - כמו בתרופות האנברל והיומירה, אבל הוא לא תמיד מספיק קטלני, וגם ממנו לומד הסרטן לפעמים לחמוק.
"השאלה שלי הייתה אם ניתן להחליף את האזור בתא T שמכיר כל זר באזור הכרה של תא B שיודע לתקוף מטרה ספציפית וכך לקבל תא הרג קטלני, אבל עם מנגנון זיהוי ספציפי. התברר שזה אפשרי. עוד התברר שבעוד שסרטן יכול להתחמק מתא T לבדו ומתא B לבדו, קשה לו מאוד לחמוק משילוב של שניהם ביחד".
25 שנות פיתוח
לפיתוח הראשוני הזה הגיע אשחר כבר בשנות ה-80, יחד עם תלמידיו גדעון גרוס (היום פרופ' במדרשת תל חי) וטובה ווקס, שהייתה טכנאית במעבדה שלו מהימים הראשונים ועד היום היא יושבת בשולחן ממולו בחדרו שבמכון ויצמן. שותף נוסף בפיתוח היה דן שינדלר, מדען אמריקאי ששהה אז במשך תקופה במכון.
- כלומר, כבר בשנות ה-80 המאוחרות הטיפול היה קיים בצורתו הסופית?
"כמעט. באותו זמן נסעתי למכון הבריאות הלאומי של ארה"ב (NIH), ופגשתי לראשונה את פרופ' סטיב רוזנברג, שהיה מאוחר יותר הרופא הראשון שביצע ניסויים קליניים בטכנולוגיה. רוזנברג שמע על הטכנולוגיה שלי והציע לי תנאים מפליגים. הקמנו שם צוות והיה לנו מכל טוב הארץ. הלוואי עליי היום".
- בתנאים כאלה, מה הביא אותך חזרה?
"מה שהביא אותי מאוחר יותר לעשות את העסקים שלי דווקא עם קייט - זו השפה העברית. התרבות הישראלית".
במעבדתו של רוזנברג החלו הניסויים בתרופה, תחילה בעכברי מעבדה, ואשחר החל לחפש גורם שימסחר את הטכנולוגיה. "אבל אף אחד לא האמין בזה. אני לא יודע מדוע זה נחשב סיכון כל כך גדול אז, לקפיצה מחשבתית כל כך גדולה, אבל המוצר עוד נחשב אז לא בשל וטעון הוכחה".
בשנות ה-90 נערכו ניסויים מוצלחים בבעלי חיים, אך הניסוי הראשון בתאי T משובטים בני אדם החל רק ב-2006, ואז גם החל להמריא העניין בטכנולוגיה.
עוד לפני כן, בשנות ה-90, מכון ויצמן ביצע רישוי של התרופה לחברת באקסטר, שהחלה לפתח אותו ואפילו החלה בהקמת מפעל ייצור, אולם מסיבות של הגבלים עסקיים, באקסטר נאלצה לוותר על חלק מפעילותה והחזירה את המוצר. מכון ויצמן היה הבעלים של הפטנט, אולם אז הותקף הפטנט על ידי אוניברסיטה אמריקאית ומכון ויצמן החליט לסגת מהפרויקט.
בתהליך שעד היום מסרבים הצדדים לחשוף, הפטנט עבר מידי מכון ויצמן לאשחר וצוות הממציאים. כיום הפטנט הוא בבעלות ראשית של אשחר, והוא יקבל את ההכנסות מקייט אם וכאשר המוצר יהפוך להצלחה מסחרית. מתוך הכנסותיו, הוא ישלם תמלוגים לשותפיו לפטנט ולמכון ויצמן.
- הפטנט הזה רשום על שמך, אבל גם בנוברטיס מפתחים טכנולוגיות מסוג CAR-T, על בסיס פטנט מאוניברסיטת פילדלפיה, ועוד כמה חברות עוסקות בתחום.
"אני לא מודע לכל ההבדלים בים הטכנולוגיות, אבל מעריך שתהיה מלחמה, כמו בכל תחום חם".
במשך כמה שנים ניסה אשחר לעניין גורמים מגוונים בישראל במימון התרופה, אך קיבל מכולם תשובה ש"זה מוקדם מדי" או "לא אפקטיבי מספיק".
- אתה מאמין היום שגורם בישראל היה יכול לממן את המוצר ולהביא אותו להיכן שהוא נמצא?
"מצד אחד, כן. רמת ההשקעה במוצר עד הגעתו לנאסד"ק הייתה כזו שגורם ישראלי בהחלט היה יכול לממן אותה. מנגד, פרופ' אריה בלדגרין, מייסד קייט פארמה, הביא את זה למקום אחר לגמרי, עם האנרגיות והקשרים שלו".
אשחר פגש את בלדגרין עוד בדוקטורט, כשבלדגרין חקר את המערכת החיסונית. הקשר החברי המשיך, ובינתיים בלדגרין עבד עם סטיב רוזנברג ב-NIH. בתקופת עבודתו עם רוזנברג אשחר פגש בבלדגרין שוב וחזר לשתף איתו פעולה. אחרי שאשחר עזב את ה-NIH, פיתחו במעבדתו של רוזנברג את טכנולוגיית הבסיס לכדי תרופה פעילה, ובלדגרין היה עד לתהליך, בהיותו חבר של רוזנברג.
- מספרים שאריה בלדגרין לא רצה את המוצר בהתחלה. היום הוא מקדיש לו את כל מרצו.
"כשאריה ייסד את חברת קוגאר ביוטכנולוגיה (שפיתחה תרופה לסרטן הערמונית ולבסוף נמכרה לג'ונסון אנד ג'ונסון בכמיליארד דולר - ג"ו), פניתי אליו והצעתי לו את הטכנולוגיה, אך הוא היה עסוק במוצר של קוגאר ואולי לא חשב שיש לו הון להפקה כזאת. רק אחרי שמכר את קוגאר, הוא חזר אליי וביקש לרכוש את הזכויות לפטנט שלי. בתקופה הזו (2009-2010) הטכנולוגיה כבר עוררה התעניינות רבה מאוד והיה במו"מ עם כמה חברות גדולות".
"אצל 70%-80% הסרטן נעלם"
הניסויים ב-2006 השיגו תוצאות מבחינת הטיפול בסרטן השחלות, אולם לטיפול היו תופעות לוואי קשות. ב-2008 בוצע טיפול בסרטן הדם, ואז החלו התוצאות המצוינות. "קשה מאוד למצוא בתאי סרטן מטרה שבכלל אינה קיימת בתאים בריאים", מסביר אשחר. "לכן, כאשר נותנים את הטיפול נגד סרטן השחלות, פוגעים בעוצמה גם בתאים בריאים. זה נכון גם בסרטן הדם, אולם במקרה של סרטן הדם אנחנו יודעים לשקם את התאים שנפגעו. האתגר יהיה למצוא את המטרות שמבדלות באופן הטוב ביותר את התאים הסרטניים מהבריאים".
- כלומר לא יהיה קל לטפל בטכנולוגיה הזאת בגידולים מוצקים?
"אני דווקא מאמין שהבעיות הן פתירות. כבר היום מתברר שהמינון האפקטיבי של תאים בטיפול הוא הרבה יותר נמוך מהמינון שניתן בעבר לחולת סרטן השחלות וגרם לתופעות הלוואי. כמו כן, אנחנו לומדים לטפל בחלק מתופעות הלוואי. אני מפתח היום באיכילוב גישות חדשניות שיפחיתו את הנזק לרקמה הבריאה. כך שאני אופטימי לגבי הפוטנציאל לכלל סוגי הסרטן. בעכברים, הטיפול כבר עובד גם בגידול מוצק".
אשחר מציין שעד כה, כל הטיפולים שבוצעו בחולי סרטן היו טיפולי חמלה בחולים שלא נמצא להם טיפול אחר. טרם נערך, כאמור, ניסוי מבוקר מול ה-FDA.
- יש סיכוי שברגע האמת הטיפול לא יעבוד גם בחולי סרטן הדם? שהניסוי ייכשל?
"אני לא מאמין שזה יכול להיות, לאור התוצאות המדהימות בטיפולים הנקודתיים שנעשו עד כה. ב-70%-80% מהחולים הייתה תגובה מלאה, כלומר היעלמות של הגידול ושל כל הסימנים לסרטן בזמן הטיפול. אצל 20%-30% הייתה עדיין רמיסיה (היעלמות מלאה של המחלה) אחרי שנה וחצי שנתיים, ואלה חולים שלפני כן לא הגיבו לשום טיפול.
לאחרונה, מספר אשחר, טופלו בארה"ב שני חולים ישראלים, ומחלתם נסוגה לחלוטין. הוא מראה תמונות של מטופלת, ילדה שהולכת ומחלימה מסרטן. התמונות דומות למה שהתרגלנו לזהות עם סרטן - רק בסדר הפוך. במקום הידרדרות איטית ואובדן חיוניות - התחדשות: הנה שיער צומח, הרזון השברירי נעלם, החיוך חוזר לפנים. "אני אמור לקבל פרס ישראל, אבל אין פרס יותר חשוב מאשר להכיר חולה, לדעת באיזה מצב אנוש הוא היה, ולשמוע על התקדמות הטיפול", אומר אשחר. "זה הביא אותי לכדי דמעות. הנה, גם עכשיו אני מתרגש מזה".
ילדות בין פרדסים וחיילים בריטיים
אשחר גדל כאמור באזור רחובות, "בין פרדסים וגבעות כורכר ואקליפטוסים וכבישים ספורים. אני זוכר שיירות גמלים, נשים שסחבו ביצים בסל על הראש, הסתתרתי מה'כלניות' (החיילים הבריטים), עזרתי למלא שקי חול במלחמת השחרור ואני מכיר כמה עצי אקליפטוס עם רסיסים בתוכם".
הוא נולד ב-1941 ונקרא על שם דודו, זליג, שנרצח בפרדס בדרך לעבודה. הוריו לא היו קשורים לתחום המדע. אביו היה בכלל נהג משאית. "הוא השתתף בשיירות לירושלים ופינה פצועים מהקרב על לטרון. אני זוכר שהוא לקח אותי במלחמת השחרור לכל מיני מקומות שהיום לא לוקחים אליהם ילדים. אני זוכר דם על הקירות וכובעי פלדה זרוקים".
הלימודים הלכו לאשחר בקלות, אך הוא לא ראה בכך חשיבות לעתידו. הוא החל לערוך "ניסויים מדעיים" מתוך עניין. "למשל, ראיתי קן של חוחית ותהיתי מדוע הוא בנוי דווקא כך, עם פתח כלפי מעלה. כדי לחקור זאת לקחתי ביצת חוחית, ושמתי אותה לדגירה אצל התרנגולת, כדי לראות אם החוחית תדע לבנות את הקן הייחודי לה גם אם אין לה חוחיות אחרות ללמוד מהן". ניסוי מתוחכם בשאלת "סביבה מול תורשה", שכנראה הסתיים באופן טרגי מבחינת גוזל החוחית. אשחר לא זוכר מה היו תוצאותיו. "את חושבת שיודעים היום מדוע החוחית בונה קן בצורה כזו ואם זה תורשתי או נלמד? אני בכלל לא בטוח", הוא אומר היום, כעבור כמעט 70 שנה.
הוא הצטרף לנחל המוצנח ודרכו לגרעין בקיבוץ יד מרדכי, ושם פיתח את מה שכמעט הייתה הקריירה שלו, כוורנות. "מהפעם הראשונה שראיתי כוורת, בבית הספר העממי, הייתי מוקסם. בתקופה שהייתי חבר גרעין ביד מרדכי למדתי את חיי הדבורים. הייתי יכול לפתוח כוורת כמעט בלי ביגוד מגן. היה לי המון חופש וזה היה כיף. הייתי מעורב בתהליך הרבייה של מלכות, שזה ממש מדע, גנטיקה מעשית".
אבל הכל השתנה לאחר ששמע ביד מרדכי הרצאת העשרה בביולוגיה מולקולרית. אשחר היה מרותק. "בדיוק אז החל תור הזהב של פיצוח מבנה הדנ"א, הבנת מנגנון ה-RNA וקידוד החלבונים. עד אז לא ידעתי מה אעשה כשאגדל, ופתאום הבנתי - זה זה. פניתי לקיבוץ וביקשתי לצאת ללמוד, והם אמרו 'חכה, יש תור'. אז עזבתי את הקיבוץ", אבל בחודשים שבין העזיבה לבין תחילת התואר, עבד אשחר אצל מומחה הדבורים פרופ' יאנק לנסקי מהפקולטה לחקלאות ברחובות. "זו הייתה תקופה מכוננת ולמדתי ממנו המון".
היום אשחר נמצא בגמלאות ממכון ויצמן אך עדיין הוא מחזיק שם מעבדה ומשרד. במקביל, הוא הקים מעבדה חדשה בבית החולים איכילוב. היום הוא מחלק את זמנו בין מכון ויצמן לביתו השכור במושב נטעים שליד פלמחים ולנווה צדק, שם הוא חי עם זוגתו. "היא דור חמישי בארץ, ממשפחת המייסדים של נס ציונה, עסקה בעבר בתיאטרון והיום היא מנהלת נכסי נדל"ן", הוא אומר עליה.
מבין שלושת ילדיו (כולם מנישואיו הראשונים), רק אחת המשיכה את דרכו האקדמית והיא היום רופאת ילדים. "הבן השני שלי הוא 'ביץ' בוי', אוהב טיולים ואיש טבע, והוא מדריך היום בתחום רחיפת הגלים בברזיל". הבת הצעירה, בוגרת בצלאל, חזרה בתשובה ועדיין עוסקת בציור".
דבורים נגד פיגועים ושאר רעיונות
אשחר לא נח על זרי הדפנה וממשיך לחקור. "אני מפתח שיטות להילחם בתופעות הלוואי של טיפולי ה-CAR-T הקיימים ובנוסף פועל ליישם את הטכנולוגיה שלי בתחום המלחמה במחלות אוטואימוניות על ידי איחוי בין תאי T לבין תאים שמדכאים את מערכת החיסון", הוא אומר. "בתור תחביב, אני פולש לתחומים אחרים. למשל היה לי מחקר עם המנטור הראשון שלי בתחום הדבורים, פרופ' לנסקי, לפיתוח דבורים למטרות ביטחוניות. הרעיון היה ללמד אותן להריח חומר נפץ במרחב פתוח או עירוני. אולם התברר שהן פחות בררניות וממוקדות מטרה ממה שחשבנו.
"עשיתי מחקר-תחביב נוסף בנושא שהתחיל בפיתוח נוגדנים נגד איידס, שלא רק נקשרים לווירוס ומדכאים אותו, אלא ממש חותכים אותו לחתיכות, והתברר שבטכנולוגיה דומה אפשר לפתח חיישנים לחומרי נפץ, שיוכלו לנקות את עצמם. נתתי פעם אחת הרצאה כזו בשבדיה, ופנו אליי כל מיני חברות לחומרי נפץ שרצו שנבנה מוצר כזה. שיתפתי פעולה עם חברה שעסקה באיתור חומרי נפץ וסמים. זו הייתה תקופה יפה, סינתזנו כך מיני חומרים טובים במעבדה בשביל הניסויים. אני חושב שהחברה עדיין קיימת באוסטרליה. אני בטוח שהיא הגיעה לשלב המסחרי".
- לא מעניין אותך לראות מה קורה עם הפרויקט היום?
"זה התפקיד של החברה המסחרית. אני לא מכונאי ולא איש עסקים, ולמעשה אפילו לא התכוונתי לפתח תרופה לסרטן - זה תמיד היה מתוך עניין במחקר עצמו. יש לי עוד המון פטנטים פוטנציאליים, אבל להקים חברה בעצמי לא מעניין אותי, כי זה לא התחום שלי. לא רע לי איפה שאני".