תרופות, רפואה רופא טבע אקמול כאבי ראש כדורים / צלם: thinkstock
כולנו כבר יודעים לשנן שאסור להפסיק טיפול באנטיביוטיקה באמצע כי החיידקים שנותרו ישגשגו ובעתיד יהיה קשה יותר להרוג אותם, אבל למה זה כך ואיך בדיוק פועל מנגנון ההישרדות של החיידקים?
"הפרוטוקול של מתן אנטיביוטיקה למשך זמן ולא באופן חד-פעמי התפתח באופן אמפירי, כי ראו שזה עובד, אבל לא יודעים עד היום בדיוק מדוע. אחד ההסברים שעלו הוא שהחיידקים מתרכזים בגושים והאנטיביוטיקה הורגת בהתחלה רק את החברים החיצוניים בגוש. אפשרות אחרת שהועלתה היא שהאנטיביוטיקה מספיקה רק כדי להרוג כמות מסוימת של חיידקים, וחלקם שורדים ומתרבים", אומרת פרופ' נטלי בלבן, מהמחלקה לפיזיקה באוניברסיטה עברית.
לה עצמה יש תיאוריה אחרת, שהגיעה אליה די במקרה. בלבן לא התכוונה לחקור את עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה; היא וצוות הביו-פיזיקאים שלה בסך הכול ביקשו לחקור את המאפיינים של התחלקות תאים, אבל הם הגיעו למסקנות מהפכניות שעשויות להיות רלוונטיות לא רק בטיפול בחיידקים עמידים אלא גם בסרטן, ובאופן תיאורטי ניתן ליישם אותן כבר מחר בבוקר.
תאומים זהים שאינם זהים
"לפיזיקה יש מסורת של התבוננות בתופעות טבע, ולא משנה אם מדובר בתופעות כימיות או ביולוגיות, בכלים של הפיזיקה", מספרת פרופ' בלבן בריאיון ל"גלובס" על האופן שבו הגיעה לחקור חיידקים עמידים. "תא הוא מערכת פיזיקלית בבסיס. לדנ"א יש תכונות מכניות, אז הפיזיקאי יבחן את התכונות הללו ולא את מה שכתוב ברצף הגנטי - זו אחריות הביולוג".
המנגנון שאליו הפנתה פרופ' בלבן את כלי המחקר של הפיזיקה הוא יכולתו של התא לשכפל את עצמו. "זה הדבר הבסיסי שתא חי עושה, שבעצם הופך את החי לשונה מן הלא-חי. הוא גדל וגדל, ואז מתחלק לשניים, והשניים גדלים בעצמם והופכים כמעט זהים לראשון, ואלה מתחלקים שוב לשני תאים כמעט זהים. שאר הביולוגיה היא פועל יוצא של יכולת השכפול הזאת".
בלבן הרגישה שאין בפיזיקה תיאור טוב של תהליך התחלקות התאים, ולכן ביקשה למדוד אותו בכל מיני היבטים: חוזק הכוחות הפועלים בתא, גודל התא, מספר התאים שנוצרים וגם מהירות החלוקה, שלפתע נמצאה מעניינת.
"בפיזיקה נהוג למדוד התפלגויות של דברים, יש בהן הרבה יותר מידע מאשר הממוצע לבדו. מתברר שאם מסתכלים על אוכלוסייה של חיידקים שכולם תאומים זהים, אנחנו מגלים שרובם מתחלקים בתוך פרק זמן ממוצע, אבל חלקם סוטים מהממוצע - יש שמתחלקים מהר מאוד ויש שמתחלקים הרבה יותר לאט מהאחרים, לדוגמה יום שלם במקום חצי שעה. לכאורה, לחיידק שמתחלק לאט יש חיסרון מול אחיו שמתחלק מהר יותר; האבולוציה אמורה לדחוף את החיידקים לכך שיתחלקו כמה שיותר מהר. כך הם מתרבים ומשתלטים. כמו כן, כדאי להם להתחלק מהר בסביבה שיש בה אוכל, כי אם לא יעשו כן, ייתכן שעד שיתחלקו ייגמר להם האוכל ולא יוכלו להתרבות".
"החיידק שמתחלק רק פעם ביום ישרוד"
אבל לחיידקים המתחלקים לאט יש יתרון בסביבה של אנטיביוטיקה. "לרוב, אנטיביוטיקה הורגת רק תאים מתחלקים: היא פוגעת בבנייה של דופן התא בעת החלוקה והוא מתפוצץ או שהיא פוגעת בתהליך שכפול הדנ"א", מסבירה פרופ' בלבן. אם אנחנו מציגים לחיידקים שקצב החלוקה הממוצע שלהם הוא חצי שעה אנטיביוטיקה למשך חצי שעה, החיידק הממוצע בדגימה הזאת ימות וכך גם החיידק המהיר מן הממוצע. אולם החיידק שמתחלק רק פעם ביום ישרוד".
מדובר, אם תרצו, ב"אסטרטגיית הגידור" של החיידקים: לרוב החיידקים מומלץ להתחלק מהר (בעיקר בנוכחות אוכל), אבל שווה להמר על כמה שהביצועים שלהם בשוק "שורי" הם גרועים, כדי שיישאר משהו כשהעולם סביבם מתחיל להשתולל. לאור האסטרטגיה הזאת, ברור מדוע כדאי ליטול אנטיביוטיקה גם אחרי שמרגישים טוב יותר. כך הורגים יותר חיידקים מתוך ההתפלגות - הן את החיידקים הממוצעים שמתחלקים מהר והן את החיידקים המעטים המתוחכמים שמתחלקים לאט.
"כך הבעיה המתמטית שחשבנו שאנחנו עובדים עליה הפכה לבעיה מאוד פרוזאית", אומרת פרופ' בלבן. מתברר שהאסטרטגיה הזאת מאפשרת לחיידקים לשרוד לא רק אנטיביוטיקה (שאגב, אינה המצאה של בני האדם. גורמים שונים כמו פטריות וצמחים מפרישים אנטיביוטיקה כדי להילחם בחיידקים. פניצילין, האנטיביוטיקה הראשונה בעולם, היא בעצם חומר שמפרישה פטרייה). "החיידקים שמתחלקים לאט יכולים לשרוד גם תנאים קיצוניים של חום, וירוסים שפוגעים בחיידקים ועוד תנאים קשים".
האם האבולוציה פיתחה את החיידקים כך? והאם האנטיביוטיקה שאנחנו משתמשים בה יוצרת תהליך אבולוציוני שמפתח תכונה זו אצל חיידקים? פרופ' בלבן וצוותה יצאו לבדוק זאת. "סטודנט מאוד אמיץ בשם עופר פרידמן החליט להקדיש לכך את עבודת הדוקטורט שלו", היא מספרת. "אני אומרת שהוא מאוד אמיץ משום שכשמתחילים תהליך אבולוציוני בחיידקים, אף אחד לא ערב לך כמה זמן הוא ייקח, וזה יכול להיות ארוך יותר מדוקטורט.
מוטציה שהובילה לשינוי בזמן החלוקה
"פרידמן לקח אוכלוסיית חיידקים שבתחילת התהליך זמן ההתחלקות הממוצע שלהם היה מהיר יחסית, ורק חיידקים בודדים בדגימה התחלקו לאט. בהתחלה הוא נתן להם אנטיביוטיקה במשך 3 שעות ביום - זמן ארוך ביחס לזמן שבו אנטיביוטיקה נוכחת בגוף שלנו. בתוך 8-10 ימים הוא הראה שהאנטיביוטיקה לא מצליחה להרוג את החיידקים בצורה טובה.
ההשערה המתבקשת היא שהחיידקים פיתחו עמידות באמצעות שינוי גנטי, אבל ראינו שהחיידקים הללו לא 'עמידים באנטיביוטיקה' במובן שהם יכולים להתחלק בתוך אנטיביוטיקה. הם עדיין היו רגישים לאנטיביוטיקה בשלב ההתפצלות שלהם, בדיוק כמו בעבר.
"בדקנו כמה מהר מתחלקים כעת החיידקים וגילינו שהממוצע זז וההתפלגות התרחבה. אם קודם הממוצע היה חצי שעה, כעת הממוצע היה 3 שעות, והיו הרבה יותר חיידקים רחוקים מהממוצע. לאחר מכן נתנו להם אנטיביוטיקה למשך 5 שעות, ושוב אותה תופעה - הממוצע סביב חמש שעות, וההתפלגות עוד יותר רחבה".
ופרידמן סיים את הדוקטורט בזמן?
"כן".
אז לא הייתה מוטציה בחיידקים שהובילה לעמידות?
"זו כן הייתה מוטציה, אבל היא לא הובילה למה שאנחנו קוראים עמידות בפני אנטיביוטיקה, כי האנטיביוטיקה עדיין השפיעה בשלב החלוקה. יש מוטציות שבאמת מובילות לעמידות של חיידקים לאנטיביוטיקות מסוימות, כך שהם יכולים להתפצל בכיף גם בנוכחותה. אבל מתברר שהן מאוד נדירות. זו הייתה מוטציה אחרת, נפוצה יותר, שהובילה לשינוי בזמן החלוקה. כל עוד המשיכו לתת לחיידקים הללו אנטיביוטיקה, הם לא יכלו להתרבות. אגב, הצלחנו לאתר את המוטציה ולמחוק אותה בעריכה גנטית, וכשמחקנו אותה, מחקנו את האפקט - שוב התקבלה התפלגות צרה שהממוצע שלה הוא חצי שעה".
מפגש אקראי
ציינת שלפני שמציגים לחיידקים את האנטיביוטיקה, הם כולם תאומים זהים, אבל הם מתפלגים באופן מסוים בזמן החלוקה. איך שני תאומים זהים מפתחים קצבי חלוקה שונים?
"זה קצת מורכב. מתברר שלכל חיידק יש בתא שני חומרים, אחד מעודד חלוקה ואחד מעכב חלוקה. היחס בין שני החומרים הללו קובע את קצב החלוקה. כאשר תא אחד מתחלק, לרוב זה נעשה כך שיש בשני התאים שנוצרו אותה כמות של שני החומרים, אבל זה אקראי, ולפעמים החלוקה היא בדיוק במקום שבו החומר המעודד חלוקה נמצא כולו בחצי שמימין ואילו החומר המעכב הצטבר כולו בחצי שמשמאל. בסוף התא הזה ייצר בעצמו חומרים מעכבים ומעודדי חלוקה בכמות שכתובה לו בגנים, אבל עד אז הוא יהיה חריג מהממוצע של התאומים שלו.
"תהליך נוסף שמתרחש הוא שהגנים בתא מקודדים את החלבונים מעכבי החלוקה ומעודדי החלוקה רק בנוכחות חומר מסוים בשם RNA פולימרז. החומר הזה מסתובב בתא ומחפש את הדנ"א, אך המפגש ביניהם הוא אקראי. לא בכל התאים הפולימרז יפגוש גן המקודד חלבון מעכב וגן המקודד חלבון מעודד חלוקה באותה תדירות".
אז איך אנחנו מבריאים? נראה שכל החיידקים אמורים לפתח עמידות לאנטיביוטיקה.
"כאמור, הטיפול באנטיביוטיקה מוביל להתפתחות של חיידקים שמתחלקים לאט לאט. זה מטה את הכף במלחמה שבתוך הגוף לטובת הלוחמים הפנימיים שלנו, מערכת החיסון. גם תאי מערכת החיסון משתכפלים מהר וכשנותנים למערכת הזאת יתרון קטן - היא משתלטת. לכן חיידקים 'עמידים' מהזן הזה הם לרוב בעיה אצל מי שאין לו מערכת חיסון פעילה. אמפירית, פשוט ממשיכים לתת להם אנטיביוטיקה לאורך זמן ולעתים קרובות זה עוזר, אבל בסופו של דבר מגיעה המוטציה הנדירה יותר, זו שבאמת יוצרת עמידות וחיידק שיכול להתרבות במהירות גם בנוכחות האנטיביוטיקה".
כיצד הגילוי שלכם נותן פתרון?
"אפשרות אחת היא לתת אנטיביוטיקה בזמנים לא קבועים. אלא שכפי שאמרנו, ההתפלגות לא רק משתנה מבחינת הממוצע שלה, היא גם מתרחבת ויש לנו כעת חיידקים שנוח להם בכל מיני זמנים. האפשרות השנייה היא להשתמש באנטיביוטיקות שהורגות חיידקים גם כשהם אינם מתפצלים, ויש כאלה בשוק.
אנחנו לא צריכים לפתח משהו חדש ובאמת המטרה שלנו היא לא לעשות כסף, אלא להגיע לפתרון שלפיו אם יודעים בוודאות שזה מה שקרה לחולה, שהחיידקים שלו אינם עמידים בפני אנטיביוטיקה אלא רק מתחלקים לאט ועוקפים אותה, אז להשתמש אצלו באנטיביוטיקות מהסוגים האלה.
"היום זה נושא שבכלל לא מובא בחשבון בקליניקה. כשאנטיביוטיקה לא עובדת, בדרך כלל מחליפים אותה. אם מדובר במקרה הנדיר יותר של עמידות גנטית לאנטיביוטיקה מסוימת, אז זה באמת הפתרון, אבל אם הבעיה היא כמו שתיארנו, של משפחת חיידקים שהחלה להתחלק לאט יותר בממוצע עם התפלגות רחבה יותר, החלפת האנטיביוטיקה באנטיביוטיקה אחרת שעובדת על מנגנון של חלוקת תאים לא תעזור. במקרה הזה הטיפול צריך להיות באנטיביוטיקה שתוקפת חיידקים גם כשאינם מתחלקים.
"אנחנו מפתחים היום יחד עם ד"ר אורית גפן ערכה לזיהוי החיידקים העמידים 'באמת' לעומת החיידקים שרק קצב החלוקה שלהם השתנה, כדי שזה יהיה מעשי".
אז יכול להיות שכן תראו מזה כסף.
"אולי".
כשיש כסף באופק, לגורמים שונים יש אינטרס להשקיע.
"כן, כך אמרו לנו. חשבנו בתחילת הדרך שאם נכתוב פטנט זה רק יגביל את השימוש בשיטה, אבל השתכנענו שפטנט דווקא עשוי לקדם את העניין בה".
תאי הסרטן מאוד דומים לנו
איך רופאים בתחום מגיבים?
"אנחנו עובדים עם ד"ר קובי סטרכילביץ מבית החולים הדסה והוא בוחן את ההשלכות של התוצאות שלנו על הטיפול בקליניקה".
האם ייתכן שהגישה הזאת רלוונטית גם לגבי סרטן? הרי גם כאן מדובר בתא מתחלק שמפתח עמידות.
"עשינו עבודה אחת על סרטן וגילינו שיש מאפיינים דומים ושונים. גילינו שהתאים מתנהגים כמו מערכת כאוטית דטרמיניסטית. למה הכוונה? אם אקח שני תאי סרטן זהים ואתן להם להתחלק, הם יהיו בסוף שונים מאוד זה מזה בקצבי החלוקה, אבל באופן שאני יכולה לנבא אם יש לי כוח חישוב מספיק. לא מדובר ברעש אקראי כמו אצל החיידקים; יש משהו בתא הסרטני שגורם לו להתחלק דווקא כך. התוצאה, בכל מקרה, היא שינוי בקצבי החלוקה, שהוא אולי אחד הגורמים שהופכים את התאים הללו לעמידים לכימותרפיה".
אז גם במקרה הזה צריך לפתח תרופות שפוגעות בתאי סרטן גם כשהם לא מתחלקים.
"הבעיה היא שתאי הסרטן מאוד דומים לנו. אחד הדברים היחידים שמייחדים אותם הוא קצב החלוקה שלהם. זה אכן הדור החדש של התרופות, שמנסה למצוא מאפיינים בתא הסרטני שהם שונים מתא רגיל, מעבר למאפיין של החלוקה.
"אבל בעצם, תא סרטני שלא מתחלק לא מהווה בעיה. ממש כמו שחיידק שלא מתרבה הוא לא בעיה. בהקשר לסרטן, אנחנו רוצים לתפוס אותו ברגע שהוא מתחיל להתחלק ללא שליטה. ומי יכול לעשות זאת? שוב, מערכת החיסון".
וכימותרפיה דווקא פוגעת במערכת החיסון.
"זה איזון עדין. משחקים במינוני הכימותרפיה, עם המון אינטואיציה, עם המון ניסוי וטעייה. היום יודעים שאין מה לחפש את 'תרופת הזהב' לסרטן. החלום תמיד היה למצוא תרופה לסרטן שהיא יעילה כמו אנטיביוטיקה, אבל אנטיביוטיקה היא יעילה רק משום שיש לנו מערכת חיסון. וההבנה הזאת כבר חלחלה גם לתחום הסרטן - יש להכריע את הסרטן עד למצב שבו המערכת החיסונית יכולה לטפל בו ולעזור למערכת החיסון כמה שרק אפשר, כי היא הכלי היחיד שמגוון מספיק כדי לתפוס כל סוג של מזיק וגם מסתובב כל הזמן בכל מקום בגוף כדי לחפש אותו.
"האנלוגיה היא לאופן המלחמה הרצוי בדאע"ש - לא באמצעות הפגזה של כל השטח מהאוויר, אלא באמצעות גורם שנמצא בשטח וכל פעם שלוחמים מתחילים להתעורר, הוא תופס אותם. תמיד יתחבאו תאים בנישות שהאנטיביוטיקה והכימותרפיה לא מגיעות אליהן, כי הם קצת שונים. רק מערכת החיסון היא מגוונת ולומדת ונוכחת באופן שמתאים למלחמה הזאת".
