לפני חמש שנים הציג פרופ' ליאור גפשטיין לראשונה סרטון מדהים, ובו נראית מעין גומייה המורכבת מתאי לב, שפועמת באופן עצמאי בתוך צלחת פטרי. הלב הקטן הזה, שנוצר מתאי גזע, היה התקדמות מדעית מרשימה, אך היה רחוק מלהתאים להשתלה בבני אדם.
לא כך הפיתוח האחרון של גפשטיין, שהוצג לראשונה בסוף השבוע האחרון: רקמה המורכבת מסוג מסוים בלבד של תאי לב - אלה המכתיבים ללב את קצבו. אם הגומייה הפועמת הייתה צעד אחד בדרך ללב שלם להשתלה, המחקר החדש הוא צעד הרבה יותר גדול בדרך למטרה רק קצת פחות שאפתנית: יצירת קוצב לב ביולוגי שיוכל להחליף את קוצבי הלב המכניים שמושתלים בחולי לב.
"כ-15 שנה אחרי שהגיע לשיא ההייפ, התחום של תאי גזע לחידוש רקמות סוף סוף מגיע לבשלות", אומר כעת גפשטיין בראיון ל"גלובס". "זה מאוד אופייני שתחום עובר הייפ, אכזבה, ואז מבשיל, וזה מה שקרה גם כאן". פרופ’ גפשטיין, חבר סגל בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון, עומד בראש המחלקה לקרדיולוגיה בקריה הרפואית רמב"ם.
תאי הגזע נחשבו בתחילת המילניום מעיין הנעורים האולטימטיבי. הם היו אמורים לאפשר גידול של רקמות חדשות לחלוטין שיחליפו כל רקמה מקולקלת בגוף, כולל רקמות מוח, וכך למעשה לאפשר לנו להישאר צעירים לנצח. מאז עבר תחום המחקר הזה משבר גדול, שנתייחס אליו בהמשך, ועדיין אין מבצעים באופן שוטף ברפואה השתלה של רקמה שמקורה בתאי גזע (בחולי סרטן דם אמנם משתילים תאי גזע לשיקום מערכת החיסון, אך לא מדובר ברקמה). אולם זה לא אומר שמעיין הנעורים יבש. חוקרים כמו גפשטיין ממשיכים לחלום על ייצור חלקי חילוף לגוף האנושי במעבדה.
פריצת הדרך היפנית
תאי גזע עובריים הם תאים שעדיין לא קיבלו תפקיד מוגדר והם נועדו להתפתח ולהפוך לתאים שונים בגוף - תאי עור, לב, עצם, סחוס וכן הלאה. בתהליך ההתפתחות של עובר, תאי הגזע שלו הופכים לתאים ספציפיים - תהליך הנקרא התמיינות. גם באנשים בוגרים יש תאי גזע, מחדד פרופ' גפשטיין, אבל אלה נועדו לחדש במהלך חיינו תאים מסוג מסוים. לדוגמה, תאי גזע במח העצם יכולים להפוך לסוגים שונים של תאי המערכת החיסונית, אבל הם לא יכולים להפוך לתא של לב או עין. אין תא בגוף בוגר שיכול להפוך לכל תא שהוא.
"הפעם האחרונה שהיה לנו תא גזע בגוף שיכול להפוך לכל תא שהוא הייתה כשהיינו עוברים בני ימים ספורים ותאים ספורים", אומר גפשטיין. "אלה הם תאי הגזע העובריים. ב-1999 הצליחו לבודד תא גזע מהפריית מבחנה בת כמה ימים, ומאז מרבים ומרבים אותו תא, ואפשר על פניו להרבות אותם באופן אינסופי".
- כלומר, הטענה שחקר תאי הגזע העובריים מחייב השמדה של עוברים היא לא מדויקת?
"כמה ביציות מופרות, בנות כמה ימים בלבד, יכולות לספק לא רק את כל התאים הדרושים לכל המחקר בעולם, אלא גם, כשאכן יגיעו לשוק טיפולים מבוססי תאי גזע עובריים, תא מקור אחד יכול להספיק לטיפול באוכלוסיית כל העולם. ניתן בעיקרון להרבות את התאים הללו בלי סוף בלי לאבד דבר. אנחנו היינו הראשונים שגרמנו לתא גזע עוברי להתמיין לתאי לב ולייצר מהם רקמה פועמת".
- מה הן בכל זאת המגבלות של תאי גזע עובריים?
"תאי גזע עובריים לא נלקחו מהאדם שבו אנחנו מטפלים, ולכן מערכת החיסון תדחה אותם, גם אם לא באותה עוצמה שהגוף דוחה איברים מושתלים. ניתן, כמו אחרי השתלה, לתת תרופה למניעת דחייה, וזה מתאים במקרה שבו מתקנים בעיה שהיא חמורה יותר מתופעות הלוואי של התרופות הללו, אבל זה לא פתרון מושלם. היום בוחנים השתלה של תאי גזע עובריים במקומות שבהם הדחייה החיסונית קטנה, למשל בעין (כפי שעושה חברת סלקיור הישראלית שהוקמה על בסיס מחקריו של פרופ' בני ראובינוף מבית החולים הדסה) או במוח. אולם בלב, שבו אני רוצה לטפל, צפויה דחייה חיסונית חזקה יותר.
"כאן נכנס לתמונה זוכה פרס נובל היפני שיניה ימאנאקה. הוא זכה ב-2007 בפרס בעקבות שיטה שפיתח, חמש שנים בלבד קודם לכן - הזמן הכי קצר עד היום מגילוי עד קבלת הפרס. ההמצאה שלו הופכת תאים בוגרים חזרה לתאים עובריים. הוא זיהה ארבעה גנים שבאים לידי ביטוי בתא העוברי ואינם באים לידי ביטוי בתאים בוגרים. אי-אפשר לגרום לביטוי של הגנים הללו, אך אפשר להחדיר לתא אותם גנים מחדש, באזורים בגנום שכן באים לידי ביטוי בתא הבוגר, וכך 'לרמות' את התא ולגרום לו לבטא את הגנים הללו שוב. הביטוי הזה עושה מהפכה בתא ומחזיר אותו לימיו הראשונים".
- והתאים הללו שחזרו אחורה בזמן זהים לתא גזע עוברי רגיל?
"דומים מאוד. פריצת הדרך של ימאנאקה הייתה אדירה, כי איש לא חשב שאפשר להחזיר תאים לאחור ולהצעיר אותם. התאים הללו לא רק פחות ממוינים מתא בוגר, הם גם מאופיינים למשל בטולומרים ארוכים יותר (טולומר הוא חלק בגן שמתקצר ככל שאנחנו מזדקנים - ג"ו). איש לא ידע שניתן לגרום לטולומרים להתארך שוב אחרי שהתקצרו.
"לא כל התאים שעברו את תהליך ההנדסה הגנטית חוזרים לקדמותם. הם מתחילים לעבור תהליך שנותן להם סיכוי סטטיסטי לחזור אחורה לתאי גזע, אבל חלק גדול מהם לא צולחים אותו, והסיבות לכך עדיין נחקרות. אנחנו צריכים לברור את אלה שעברו את כל התהליך בהצלחה, והיום בהחלט ניתן לזהות אותם".
שריר חדש, קוצב ביולוגי ולב בצלחת מעבדה
בעתיד, אולי יהיו לגישה הזאת השלכות על תחום האנטי-אייג'ינג, אבל בינתיים יש לה יישומים פרקטיים יותר אצל גפשטיין. "בעצם אנחנו מקבלים תאי גזע ייחודיים לכל חולה, שאינם אמורים להידחות על ידי הגוף", הוא אומר. "ומאז שימאנאקה נתן לנו תאי גזע עובריים של אותו חולה, אנחנו מייצרים רקמות פועמות ספציפיות לכל מטופל".
החשיבות של תאים המתאימים לכל מטופל היא לא רק בהיעדר הדחייה של מערכת החיסון. "אנחנו יכולים ליצור היום מודל של מחלה של כל חולה וחולה. לדוגמה, אם מישהו חולה במחלה גנטית, אפשר לקחת תא דם או עור, להפוך אותם לתאים עובריים, למיין אותם שוב לתאי לב, ובעצם יש לנו רקמת לב המבטאת את המחלה הגנטית הזאת. על הרקמה הזאת אנחנו יכולים לבדוק תרופות שונות, כדי לראות לאיזו תרופה השפעה חיובית על המחלה, וגם כדי לבדוק אילו תרופות אסור לתת לחולים הללו כי הן עלולות להשפיע לרעה על הלב. כבר יצרנו רקמה ייחודית כזו, על ידי כך שנטלנו תאים מחולה שעברה דום לב וקרובי משפחתה מתו בגיל צעיר, הצערנו את התאים שלה ומיינו אותם שוב לתאי לב, ואותם גידלנו בצלחת לרקמת לב חדשה. התברר שיש למשפחה הזו מחלה גנטית שגורמת להפרעת קצב לב קטלנית. כעת אנחנו חוקרים מה התרופה המתאימה למשפחה הזאת".
- מכאן הגעתם לאתגר של בידוד תאי הלב.
"נכון. הלב מורכב מכל מיני תאים: תאים חשמליים שקוצבים את הלב, תאי שריר שמגיבים לקיצוב, וביניהם תאי שריר של חדר ותאי שריר של עלייה, כלי דם ותאים של השכבה החיצונית של הלב. מדובר באיבר מורכב. יש שתי מחלות לב עיקריות - האחת היא אי-ספיקת לב והשנייה היא הפרעת קצב לב. כל אחת מהן נגרמת מסיבות אחרות וצריכה טיפול באמצעות סוג אחר של תאים.
"אי-ספיקת לב היא מחלה שבה הלב מתכווץ באופן לא טוב, לרוב בגלל אובדן של תאי לב, בעקבות התקף לב משמעותי. הרקמה של הלב מתה ומתחלפת בצלקת. אי-ספיקת לב היא בעיה כל כך חמורה היום דווקא משום שהצלחנו למנוע תמותה מהתקפי לב. היום אי-ספיקת לב עולה ביותר ימי אשפוז מכל סוגי הסרטן יחד.
"אז במקרה של אי-ספיקת לב, אנחנו רוצים להשתיל תאי שריר ואנחנו לא רוצים תאי קוצב, כי אנחנו רוצים שהקוצב הטבעי של הלב ייתן את הקצב. אם נשתיל את הגומייה הפועמת שלנו, המורכבת מכל סוגי תאי הלב, ייתכן שתהיה התנגשות של קצבים. לעומת זאת, במקרה של הפרעת קצב, איננו זקוקים לתאי שריר לב אלא רק לתאי קוצב.
"כיום אנחנו משתפים פעולה עם קבוצה באוניברסיטת טורונטו, בראשות פרופ' גורדון קלר, שיכולה לקחת תא עוברי שעבר את התהליך של ימאנאקה ולהפוך אותו לתא לב מסוג מסוים. התברר לנו שתאי לב 'מחליטים' איזה סוג תא לב הם רוצים להיות כבר ברגע שהם מחליטים להיות תא לב".
כיום, בהפרעות קצב השתלה של קוצב לב יכולה לעזור, אולם יש לו חסרונות. למשל, תופעות לוואי כגון זיהומים, ולעתים המכשיר מפסיק לעבוד או צריך להחליף סוללה ואז יש לבצע ניתוח כדי להוציאו ולהחזירו. "חשוב מכך", אומר גפשטיין, "קוצב אינו מתאים את עצמו לשינוי הנדרש בקצב כשאדם נמצא במאמץ או שלא במאמץ, ובילדים, הקוצב לא גדל עם הלב. בעיניי, אין ספק שקוצב ביולוגי הוא טוב יותר".
- באיזה שלב אתם בפיתוח המוצר?
"עשינו ניסוי על לב של חולדה והראינו שאנחנו אכן מצליחים ליצור שני סוגים של תאים - תאי קוצב ותאי שריר. הצעד הבא הוא להשתיל את תאי הקוצב שלנו בחזיר חי ולראות אם הם מועילים לחזיר יותר מהקוצב הקיים. כיוון שיש פתרון בשוק, איש לא יחליף אותו אלא אם כן נראה שהפתרון שלנו טוב ממנו. תמיד יש גם חשש - אולי התאים יחלו, ישתנו, יפסיקו לעבוד".
- ובאיזה שלב אתם נמצאים בפיתוח פתרון לאי-ספיקת לב, מוצר שמתקן את רקמת הלב אחרי התקף לב?
"בתחום הזה אין היום שום פתרון טוב, ולכן חובת ההוכחה המוטלת עלינו פחותה. עשינו כבר ניסוי בחולדות והראינו שזה עובד. מתחרים שלנו בסיאטל הראו שזה עובד גם בקופים. כדי לטפל באי-ספיקת לב צריך להפיק מיליארד תאי שריר, הרבה יותר מאשר בתחום הקוצבים. השותפים שלנו בטורונטו יכולים לייצר זאת בעלות סבירה. החשש הוא שאם נייצר סוגים שונים של תאי חדר, לא יהיה שיתוף פעולה ביניהם ותיווצר הפרעת קצב שלא הייתה קיימת. לכן צריך להיות זהירים".
- האם חברות התרופות מסוגלות לייצר לכל חולה את תאי הקוצב שלו?
"זו דילמה שמאפיינת את כל העיסוק בתאי הגזע - הדילמה בין המודל האוטולוגי (ייצור תאים מהחולה עצמו) לעומת המודל האלוגנאי (ייצור תאים לכל החולים מאותו קו תאים ראשוני, כמוצר מדף). במודל של מוצר המדף יש אמנם בעיה של דחייה מצד המערכת החיסונית אך במוצר מדף אפשר לעשות בקרת איכות, לוודא שהתאים אינם עוברים מוטציות, אינם הופכים לסרטניים. עבור חברות התרופות זה גם הפתרון הזול יותר.
לכן נעשה היום ניסיון לקחת את התאים הללו שהם מוצרי מדף ולהפחית את התגובה החיסונית שהם מעוררים בגוף, למשל על ידי מניעת ביטוי של גנים שיוצרים את התגובה הזאת. או שניצור מגוון מוצרי מדף כאלה ונשתיל בכל אחד את המוצר המתאים לו".
לדברי גפשטיין, הקבוצה בטורונטו קיבלה השקעה של 200 מיליון דולר מחברת בייר הגרמנית, ובאמצעותה הקימה חברה בשם Bluerock Therapeutics שתייצר תאים להשתלה (לא רק בתחום הלב, אלא בתחומים שונים) בשיטה האלוגנאית, כמוצר מדף. עם זאת, הוא אומר, במקרים שבהם המחלה אינה גנטית, "לדעתי, המודל האוטולוגי הוא הנכון יותר".
מי שדוחפת למודל הזה היא ממשלת יפן, "כי ימאנאקה הוא חצי אלוהים שם", אומר גפשטיין. "כל אדם ברחוב ביפן שאני מדבר איתו ומזכיר תאי גזע, אומר לי 'ימאנאקה', כאילו היית אומרת לאדם ברחוב בישראל 'ריבוזום' והוא היה אומר 'אה, עדה יונת'. בעקבות הגילוי שלו היפנים שינו את כל הכללים הרגולטוריים שלהם לגבי השתלת תאים, וניתן היום להשתיל תאים של האדם עצמו, כמעט ללא תהליכים מקדימים או הוכחות היתכנות. אלא שכאשר היפנים ניסו להשתיל תאי גזע אוטולוגיים בעין, הם יצרו מוטציות והיה חשש שעלולים להתפתח מכך גידולים. לכן גם היפנים עוברים בהדרגה למודל של פס הייצור האחיד. כל התחום הזה עתיר מכשולים ושאלות, אבל עכשיו הוא מבשיל".
המשבר הגדול של המחקר
- אז מה בעצם קרה לתחום שמנע את הבשלתו עד כה?
"תחום תאי הגזע נועד לבנות מחדש רקמות שנהרסו. בשלב כלשהו חשבו שניתן יהיה לקחת תאי גזע בוגרים, כלומר אותם תאים שיש בבני אדם בוגרים והם בעלי יכולת התמיינות מוגבלת, ולגרום להם להתמיין גם לתאי לב, לדוגמה.
"התפרסמו כמה מאמרים שהראו שהזרקה של תאי גזע כאלה במקומות שבהם נדרש חידוש של רקמה שיפרה את מהלך המחלה. ההנחה הייתה שהתאים אכן נכנסים, מתמיינים לרקמה הדרושה, מוצאים את המקום הנכון ומתחברים שם. אלא שאת המאמר המוביל בתחום, זה שיצר את כל הרעש, לא הצליחו לשחזר. זה היה פיאסקו גדול שפגע מאוד בתחום.
"ניסיונות נוספים הראו שהזרקת תאי גזע בוגרים אכן מועילה קצת בכמה מחלות, אבל לא כי הם מתמיינים לרקמה הדרושה, אלא כי הם כנראה עוברים בגוף, מפרישים כמה חומרים מועילים ואז מסתלקים. הם מהווים בעצם שיטת הולכת תרופות, אבל זה לא היה החלום של התחום. היום יודעים שכדי לחדש רקמות, נצטרך כנראה את תאי הגזע העובריים".
ההשקעה הרבה בנתיב הזה של פיתוח תאי גזע בוגרים למשימה שלא יכלו לבצע, לצד מגבלות אתיות על חקר תאי גזע עובריים בארה"ב, בגלל התפיסה שהמחקר מחייב השמדת עוברים חיים, עיכבו מאוד את המחקר בתחום של תאי הגזע העובריים.
"כעת מתחילים הניסויים הקליניים הראשונים בתאי גזע עובריים - כולל שלנו", אומר גפשטיין. במקביל אלינו, קבוצות מחקר אחרות מחדשות תאי לבלב עבור חולי סוכרת, ותאי רשתית לטיפול במחלות עיניים וכן תאים לחידוש כלי דם. גם היום צריך להיזהר כדי לעשות את הניסויים כמו שצריך ולא 'לשווק' אותם בהתלהבות רבה מדי, כי כישלון אחד יפיל את התחום".
- בזכות ימאנאקה כבר לא צריך עוברים כדי לחקור תאי גזע עובריים, אלא תאים שהגיעו מבוגרים. זה מבטל את היתרון הישראלי במחקר?
"בטח. ישראל זכתה ליתרון בתחום הזה משום שלא שמה מגבלה על המחקר של אותם תאים שבמקור הגיעו מאותה ביצית מופרית אחת. היום אנחנו צריכים להשקיע יותר כדי לשמור על הפער שפתחנו. ביפן, הממשלה משקיעה במחקר הזה מאות מיליוני דולרים".
"מי אחראי לחולה כשהוא מחוץ לבית החולים?"
פרופ' ליאור גפשטיין הוא לא רק חוקר מוביל בתחום תאי הגזע, אלא גם מנהל מחלקה קרדיולוגית בבית החולים רמב"ם, והוא מודה "אין ספק ש-24 שעות זה לא מספיק" כדי להתמודד עם האתגרים.
- מה הם האתגרים הגדולים שלך?
"שתי המחלות הגדולות הן, כאמור, אי-ספיקת לב והפרעות קצב. בעיה שלישית היא הסתיידות מסתמי הלב, ובשנים האחרונות הייתה פריצת דרך בתחום של החלפת מסתמים שלא בניתוח לב פתוח, לא דרך צנתור. תחום נוסף שמהווה היום פריצת דרך הוא החיישנים העוקבים אחרי החולים 24 שעות ביממה, וזה משנה את התמונה מבחינת האחריות על החולה. מי אחראי עליו כשהוא מחוץ לבית החולים? האם אני אחראי לחולה שלי 365 ימים בשנה, בכל דקה בכל יום, מבחינה משפטית? אני לא יכול להעביר את האחריות למישהו אחר, כי אלה חולים מורכבים".
- מה חסר לכם?
"תקציבים. בית החולים שלנו נבנה בימי המנדט, ואנחנו רוצים לבנות בניין לב חדש אבל הממשלה לא נותנת את התקציב ואנחנו תלויים בתרומות. חזרתי לאחרונה ממיו קליניק בארה"ב, וראיתי שאותה פרוצדורה שאנחנו עושים עם שני אנשים ועלות X, שם עושים עם עשרה אנשים ועלות 20X. פר דולר, הרפואה בארץ היא הכי טובה בעולם, אנחנו אפילו כותבים את ספרי הלימוד, אבל זה לא יכול להימשך כך".