מיגרנה / איור: Shutterstock / א.ס.א.פ קריאייטיב
דור חדש של תרופות נוגדות מיגרנה, שצפוי לצאת לשוק ב-2018, מבטיח להקל באופן משמעותי על הסובלים מהמחלה הקשה ומצטרף לפריצות דרך נוספות בתחום הטיפול שנעשו בעשורים האחרונים, אחרי שנים רבות שלא הייתה תרופה למחלה.
ובכל זאת, מיגרנה היא עדיין מחלה שלא פוענחה עד הסוף. עדיין לא לגמרי ברור מה בדיוק גורם להתקפים ואיך הם מתפתחים, ומדוע אנשים מסוימים מועדים ללקות בה. לאט לאט מתגלים ומתחברים חלקים רבים יותר של הפאזל, אולם התמונה רחוקה מלהיות שלמה.
מחלה קשה, אמרנו? האם לא מדובר בסך הכול בכאב ראש, כמו זה שיש לכולנו מעת לעת?
"כשמדברים על מיגרנה כמחלה, לא מתייחסים ל-12% מהאוכלוסייה שסובלים מכאב ראש מיגרנלי פעם-פעמיים בשנה ומגרשים אותה באמצעות אקמול", אומר ד"ר מרסלו ביגל, ראש חטיבת החדשנות והסמנכ"ל הרפואי בטבע, אחת המתחרות הבולטות במירוץ לתרופה החדשה נגד מיגרנה. "אנחנו מדברים על 4% מהאוכלוסייה שמאבדים לפחות יום בשבוע למיגרנה. אנחנו מבדילים בין מיגרנה אפיזודית, המופיעה עד 15 ימים בחודש, לעומת מיגרנה כרונית שמופיעה יותר מחצי מהימים בחודש, לפעמים אפילו בכל יום".
1.5%-2% מהאוכלוסייה יסבלו ממיגרנה כרונית בשלב כלשהו בחייהם. "מחלה כזו היא נכות של ממש", אומר ביגל. "רוב הזמן החולים אינם יכולים לעשות כמעט שום דבר מועיל או מהנה. רק מעת לעת יש להם הבלחות של ימים תקינים. האנשים הללו פשוט נעלמים מן החברה. זו הסיבה שלכולם נדמה שהסוג הקל של המיגרנה הוא הנפוץ יותר - הם פשוט לא פוגשים את החולים הקשים יותר".
"אנחנו מדברים על אנשים, בעיקר נשים, בגילים צעירים. יש מי שסובלים ממיגרנה גם בגיל 80, אך זה נדיר. החולה הקלאסית היא אישה בגיל 30-40. לא חסר לה מה לעשות בחיים, יש לה קריירה ושאיפות, והמיגרנה לא מאפשרת לה", מוסיף ד"ר דני בר זוהר, ראש תחום הנוירולוגיה בחברת נוברטיס ואחד הישראלים הבכירים בענקית התרופות. זוהר אחראי לפיתוח התרופה שתתחרה ראש בראש במוצר של טבע, כאשר שתיהן ייצאו לשוק, לקראת סוף 2018. "לפעמים המחלה מתחילה כבר מגיל ההתבגרות, ואנשים עוברים כך חיים שלמים. את מחציתם הם מאבדים למחלה. קשה להם לעבוד, לנהל זוגיות וחברויות, או לגדל ילדים. מיגרנות חמורות הן לפעמים אפילו סיבה להתאבדות", הוא אומר.
לא רק כאב ראש
ביגל, רופא בהכשרתו, חוקר כאבי ראש זה 25 שנה. לפני שהצטרף לטבע, היה בכיר בחברת לבריס, שפיתחה את התרופה למיגרנה שבזכותה טבע רכשה את החברה (בסכום של 200 מיליון דולר כמקדמה ועד 825 מיליון דולר אם תעמוד החברה בכל יעדיה). "אנשים חושבים שמיגרנה היא כאב ראש", אומר ביגל. "אבל מיגרנה היא בעצם מחלה שכאב ראש הוא אחד התסמינים שלה, יחד עם חוסר סבילות לאור ולקול ויחד עם בחילה".
למה אתה מתכוון כשאתה אומר שהמחלה היא לא כאב הראש?
ביגל: "מדובר בחוסר איזון שהוא מעבר לכאב בראש. בהתקף מיגרנה, המוח נכנס להתקף של חוסר אינהיביציה, רעש שהוא לא מצליח לסנן. ה'ברקסים' של המוח לא עובדים. נכנס מידע רב מדי, האור הנורמלי נחווה כחזק מדי וכך גם הרעש.
"החלבון שהתרופות שלנו פועלות נגדו, שנקרא CGRP, הוא כמו כפתור הווליום הפנימי של המוח. כשאדם עם נטייה למיגרנה עייף, כשהוא שותה יותר מדי יין, כשהוא אוכל גבינה צהובה או שוקולד, הוא מפריש CGRP. בהתחלה רק קצת, אבל בשלב כלשהו זה יותר מדי, וכבר אי-אפשר לשלוט ברמות החלבון. כך המערכת יוצאת מאיפוס".
בר זוהר: "במסלול המיגרנלי, אנחנו רואים את ה-CGRP פועל באזורים של גזע המוח ובאזורים של הגרעינים העמוקים של המוח, וגם מחוץ למוח באזור עצבי הפנים והצוואר, וכן בעצבים הקשורים לכלי הדם שנמצאים בקליפת המוח. כאשר ה-CRPG מופרש באזור זה, כלי הדם מתרחבים וזה חלק ממנגנון הכאב של המחלה".
הוא מוסיף כי הדמיות מוח של לוקים במיגרנה מראות כי דפוס הכאב במיגרנה הוא שונה מאשר בסוגי כאב אחרים. בעוד שכאבים מסוגים שונים וממקורות שונים בגוף דומים באופן שהם מבוטאים במוח, מיגרנה היא כאב במסלול אחר, ולכן אולי כל כך קשה לטפל בה.
איך גורמים שוקולד או גבינה להפרשה של ה-CPRG?
ביגל: "מיגרנה לא בהכרח חייבת טריגרים ולא כל אדם יחטוף מיגרנה אם יאכל גבינה צהובה, גם אם יאכל כמות אדירה ממנה. אנשים מסוימים מועדים להפריש CGRP ממילא, והטריגרים האלה מחמירים את המצב".
התרופות שעברו הסבה
הזרקה של CPRG לאנשים המועדים למיגרנה היא דרך בטוחה לעורר התקף בתוך כמה שעות, בעוד שאצל אנשים שאינם מועדים בכלל, היא לא בהכרח תגרום להתקף. הפענוח של ההבדלים הבין-אישיים הללו, כמו ההבדלים בין תקופות חיים שונות אצל אותו אדם, גם הן מחקר חשוב ביותר ומבטיח בתחום המיגרנה, אך הוא עדיין לא הניב מסקנות.
ציינתם את התרחבות כלי הדם בתגובה ל-CGRP. בעבר נאמר שמיגרנה היא מחלה שנובעת מהתרחבות כלי דם. האם זה לא המנגנון העיקרי?
ביגל: "כלי הדם נחשדו תמיד כמעורבים במיגרנה משום שהיא כאב ראש פועם. אבל הרחבת כלי דם היא כנראה לא המנגנון העיקרי. אפשר לקחת אדם ללא נטייה למיגרנות, לשים אותו בתוך אמבטיה חמה מאוד, כלי הדם שלו ממש יתרחבו וזה לא יגרום לו מיגרנה.
"כנראה, ה-CGRP פותח את השערים של המוח לקלוט גורמי דלקת. התהליך הזה מרחיב את כלי הדם וכאשר כלי הדם מורחבים, הזרימה חזקה מדי, זה נחווה ככאב ראש פועם. גם חומרי הדלקת מגיעים במהירות רבה יותר, ונוצר מעגל היזון שלילי".
מהם הטריגרים העיקריים להתקף?
ביגל: "מוח של אנשים המועדים למיגרנה לא מתמודד היטב עם חריגות מן הנורמה. לדוגמה, אם ישנת פחות מהרגיל או יותר מהרגיל; אם דילגת על ארוחה או אם אכלת ארוחה ממש כבדה, אם את שמחה או עצובה, אם את עצבנית או ממש רגועה, אם מזג האוויר משתנה. מוח מיגרני הוא כזה שקשה לו החריגה מהסטטוס קוו.
"על גבי זה ישנם הטריגרים ממזון: קפאין או גלוטמט מהאוכל הסיני, אלכוהול שמרפה את ככלי הדם - הם לא גורמים למיגרנה אלא דוחפים את המוח המעורער ממילא להתקף".
מה עושות התרופות מהמשפחה החדשה?
ביגל: "התרופה שלנו מווסתת את ה-CGRP, אך לא חוסמת אותו לגמרי. היא מונעת ממנו לעלות מעבר לרמה הלא רצויה".
ביגל מספר כי ניסה לפתח תרופות המבוססות על מסלול ה-CGRP שלוש פעמים, ורק הפעם האחרונה צלחה. "תכנון הניסוי נעשה מנקודת המבט של הרופא והחולה ולא של חברת התרופות. למשל, כללנו בניסוי חולים שנטלו אופיאטים או משכך כאב אחר ולא מנענו כניסתם של חולים עם מחלות אחרות. כל ניסיון להגביל את קהל היעד בניסוי יוביל לכישלון בחיים האמיתיים כי צריך לנצח את המחלה כמו שהיא במציאות".
בר זוהר: "המוצר של נוברטיס הוא הנוגדן היחיד מהמשפחה הזאת שהוא נוגדן אנושי, בעוד היתר הם נוגדנים מהחי. כמו כן, אנחנו נקשרים לקולטן ה-CGRP, ולא לחלבון עצמו".
מדוע משפחת המוצרים שלכם טובה, לדעתכם, מהמוצרים הקיימים?
בר זוהר: "התרופות הקיימות היום למניעת מיגרנות לא תוכננו בכלל כתרופות למיגרנה. מדובר בתרופות שהוסבו מתחום התרופות נגד אפילפסיה, נגד לחץ דם ובוטוקס להרפיית שרירים. לכל אחת ממשפחות התרופות הללו יש החיסרון שלה. תרופת הטופירמט, שפותחה לאפילפסיה, יעילה נגד מיגרנה אך יש לה תופעות לוואי חמורות ובגלל זה חלק גדול מהחולים לא נוטלים אותה לאורך זמן, רבים אפילו לא רוכשים אותה פעם שנייה. עבור שיעור קטן מהחולים התרופה יעילה ותופעות הלוואי נסבלות, וייתכן שכדאי להם להם להמשיך לקחת אותה. המוצר שלנו מיועד בעיקר למי שהטופירמט לא מתאימה לו.
"לגבי המוצר המבוסס על בוטוקס, שגורם להרפיית שרירים בקרקפת, גם לו יש יעילות מסוימת אבל דורש עשרות זריקות לתוך הקרקפת בכל כמה חודשים".
מה עם הטריפטנים? הם היו חידוש מהותי בתחום המיגרנה.
בר זוהר: "טריפטנים הם תרופה שנהוג ליטול כאשר יש כבר התקף, וגם הם כנראה חוסמים CGRP. הם קושרים קולטן שאחראי לחלק מהמנגנון הזה תוך כדי שהוא כבר מופעל, אולם אם לוקחים את התרופה מאוחר מדי, החלבון כבר נקשר לקולטן והתרופה לא תועיל".
ביגל: "דווקא אצל חולים במיגרנה שאיננה כרונית, זה מוצר מצוין. הבעיה עם הטריפטנים היא שהם הופכים אותך מועד יותר להתקף הבא, ולכן הם דווקא מסוכנים עבור מי שממילא מועד להתקפים. זה רלוונטי למי שסובל ממיגרנה בתדירות לא מאוד גבוהה, ובכל זאת יש לו משמעת לקחת תמיד את התרופה איתו וליטול אותה בזמן".
מתברר שגם תרופות משככות כאב קלאסיות, כמו אופיאטים, יעילות נגד מיגרנות אך השאלה היא המחיר. ביגל: "זה היה אחד המוקדים של המחקר שלי - ההשפעה הפרדוקסלית של משככי הכאבים הקלאסיים בתחום המיגרנה. במשך חמש שנים בחנו את השימוש בתרופות הללו במיגרנה אפיזודית (מיגרנה תדירה, אך לא התדירה ביותר) והם הפכו לחולי מיגרנה כרונית". ממילא כ-2.5% מחולי המיגרנה האפיזודית יידרדרו לכרונית, אולם משככי הכאבים האיצו את התהליך, אומר ביגל. "מי שהשתמש בטריפטנים יותר מ-10 פעמים בשנה, או באופיאטים יותר מ-9 פעמים בשנה, הוא בסיכון מוגבר להידרדרות. בניסוי שלנו בחנו אם השימוש בתרופת המנע יכול להפחית את השימוש בתרופות הניטלות תוך כדי התקפים, ואכן הראינו זאת. המטרה לא הייתה רק להראות שחוסכים כסף עבור התרופות הניתנות בעת התקפים, אלא גם מתוך הנחה שהפחתת השימוש בתרפות הללו תפחית את ההידרדרות ממיגרנה אפיזודית לכרונית, הנובעת משימוש יתר בהן".
האם מיגרנה יכולה לפגוע במוח לאורך זמן? שמעתי רופאים שכינו אותה "מיני אירוע מוחי".
ביגל: "זו חזית המחקר בתחום. אנחנו יודעים שככל שיש מיגרנות זה גורם לעוד מיגרנות ואילו מניעת מיגרנות עוצרת את המעגל השלילי הזה. מעבר לכך, רק מי שיש לו מיגרנה עם אאורה (טשטוש ראייה, ריצודים וכדומה), סובל מפגיעה בחומר הלבן של המוח, בהשוואה למישהו שאין לו מיגרנות. הפגיעות הללו מופיעות אפילו בגזע המוח, וכן במוח הקדמי.
"לא נעים לומר לחולי מיגרנה שיש להם נזק מוחי, אבל לשמחתנו המחקר מראה שהפגיעות הללו הן הפיכות, לא כמו פגיעות של טרשת נפוצה, למשל. בכל מקרה, אנחנו מאמינים שהמיגרנה היא אכן הגורם לפגיעות הללו, ולא תוצאה שלהן, ועל פי התיאוריה הזו, מניעת ההתקף אמורה למנוע גם את הבעיות הללו".
ביגל מציין עוד שהסובלים ממיגרנות מאופיינים יותר במחלות לב. "אנחנו לא יודעים בדיוק מדוע זה קורה: אולי משום שהם נשארים יותר בבית? אולי משום שהם מתוסכלים? או שאולי המיגרנה קשורה לדלקת בכלי הדם, שיכולה לגרום גם להתקפי לב ושבץ, כלומר אולי שתי המחלות נובעות מאותה סיבה".
גם התרופות של טבע ונוברטיס, וגם המתחרות האחרות מאותה משפחה, כמו אלי לילי ואלרגן, אינן מתיימרות להעלים את המיגרנות לגמרי.
בר זוהר: "אנחנו מפחיתים כשני ימי מיגרנה בחודש. אז שואלים אותי, מזה אתה עושה סיפור גדול, מיומיים בחודש מתוך 15? אבל זה הממוצע. חלק מהחולים לא מגיבים לטיפול שלנו בכלל, אבל זה אומר שאצל בערך חצי, ישנה הפחתה של מחצית מימי המיגרנה. זה כבר עולם אחר. וכרבע מהחולים יפסיקו לסבול ממיגרנה כמעט בכלל".
