ארז לבנון / צילום:אלון רון
אחת ההבטחות הגדולות של עולם הרפואה כיום לחולי סרטן היא טיפול מותאם אישית, המבוסס על הגנטיקה הספציפית של החולה. הרעיון שעומד מאחורי ההבטחה הזאת הוא שאם נגלה אילו מוטציות ייחודיות התרחשו בתא סרטני מסוים, נוכל לכוון את התרופות ישירות אל התא עם המוטציה ולהימנע מפגיעה בתאים בריאים. אלא שכעת פרופ' ארז לבנון מאוניברסיטת בר-אילן מגלה שחלק משמעותי מהמוטציות המאפשרות לתא להפוך לסרטני מתרחשות בכלל לא ב-DNA, אלא ב-RNA - מולקולות הנושאות מידע משוכפל מה-DNA ומסתובבות חופשי בתאים.
הגילוי הזה עשוי לשמוט חלק מהקרקע שעליה צמח רעיון הרפואה המותאמת אישית, אבל הוא גם עשוי לפרוץ דרך בטיפול במחלות אוטואימוניות ובמחלות כלי דם.
הכול בגלל וירוסים
מפתיע ככל שיישמע, הסיבה למוטציות שגילה פרופ' לבנון נעוצה בווירוסים שבתהליך אבולוציוני ארוך הטמיעו את עצמם בגנים שלנו ובמערכת החיסון שעדיין מתבלבלת לפעמים ולא מבחינה בין גן "לגיטימי" לווירוס אמיתי.
"חלק ניכר מה-DNA שלנו נובע מווירוסים שהטמיעו את עצמם בגנים שלנו לאורך האבולוציה", מסביר פרופ' לבנון, "וההטמעה הצליחה כל כך, עד שהגנים שהיו פעם ויראליים עוברים היום מדור לדור והפכו לחלק מאיתנו". אלא שחלקם עדיין נראים כמו וירוסים, וזאת גם ברכה וגם קללה.
לפני שנצלול למשמעות הגילוי של פרופ' לבנון, תזכורת קצרה על האופן שבו פועלת הגנטיקה. כל תא בגוף מכיל את הגנום שלנו, העשוי מ-DNA. למעשה, זאת תוכנית האב של הגוף. כדי שהיא תבוא לידי ביטוי, ה-DNA שבגרעין התא משכפל את המידע שנמצא בו לחומר בשם RNA, שחופשי להסתובב ברחבי התא. כל מולקולת DNA משכפלת תעתיקי RNA שלה בהתאם לכמות שהגוף נזקק לה, וזה תלוי בין השאר בגורמים סביבתיים.
מולקולות ה-RNA משכפלות בתורן את המידע שהן מכילות למולקולות חלבון. חלק מהמולקולות האלה הן אבני הבניין של הגוף (לדוגמה, הקולגן בעור ובסחוסים הוא חלבון), וחלקן הן מולקולות תקשורת או כאלה המשפעלות תהליכים בגוף. חלבונים הם למעשה התרגום של תוכנית ה-DNA לעולם האמיתי.
בעבר, נהגו לחשוב שה-DNA אינו משתנה מיום לידתנו ועד יום מותנו, וכל גן מיתרגם לבסוף לחלבון אחד, אבל בשנים האחרונות מתברר שהגנטיקה פועלת באופן מורכב בהרבה. ראשית, אם בעבר חשבו שמוטציות בתאי הגוף מתרחשות רק במעבר דור, היום יודעים שתאים צוברים מוטציות לאורך השנים, ואלה אחראיות לתהליכי הזדקנות ולהתפתחות סרטן מסוגים שונים.
שנית, כל גן יכול לשכפל את המידע שהוא מכיל לכמה סוגי RNA ולא רק לסוג אחד. זהו אחד מתחומי המחקר של פרופ' שולמית מיכאלי, סגנית הנשיא למחקר באוניברסיטת בר-אילן, שרואיינה במדור זה לאחרונה ("הסוד למורכבות של בני אדם", 26 באפריל 2018).
פרופ' לבנון, גם הוא מבר-אילן, זיהה תהליך נוסף שלא היה ידוע עד כה - היווצרות מוטציות ב-RNA. אלה מתרחשות כתוצאה משיבוש (או לאו דווקא, כפי שנראה בהמשך) בפעולת שכפול המידע מהגן התקין למולקולת ה-RNA.
הגנים שנראים כמו וירוסים מעוררים את תגובת מערכת החיסון שלא לצורך - נגד ה-DNA ולעתים קרובות יותר נגד מולקולות ה-RNA. אצל חלק מבני האדם התהליך הזה הוא חיובי ומוביל לעמידות גבוהה יותר בפני זיהומים באופן כללי, אולם במקרים אחרים, שרשרת האירועים הזאת מובילה למחלה אוטואימונית, שבה מערכת החיסון תוקפת את הגוף.
כדי להתמודד עם המצב הזה, פיתח הגוף מנגנון בקרה: אנזים מסוים בגוף החל "לסמן" את הגנים הוויראליים על גבי ה-RNA ולשנות אותם קצת כדי שמערכת החיסון לא תזהה אותם כוויראליים. השינויים שהאנזים הזה ביצע הם למעשה המוטציות ב-RNA. המולקולות הללו אינן עוד העתק מדויק של ה-DNA.
"שינוי כזה גורם לכך שיש לנו בגוף גנטיקה שהיא שקופה לחלוטין לסקירה גנטית", אומר פרופ' לבנון. "כלומר, אם יש לי DNA מסוים אבל כל מולקולת RNA שלי עברה שינוי על ידי 'האנזים המסמן', הרי ששום סקירת DNA לא תדע עד הסוף איך הגוף שלי באמת פועל.
"תאים סרטניים הם תאים שנוצרו בהם הרבה מאוד מוטציות. חלקן מאפשרות לתאים להתרבות ולשרוד נגד מנגנוני הבקרה של הגוף. ההערכה היום היא שחלק מהמוטציות הללו הן אכן ב-DNA, אולם חלקן מתרחשות ב-RNA. אם אחת מהן תהפוך את התא לעמיד בפני כימותרפיה, הסקירה הגנטית לא תזהה זאת. ואכן, רוב הסרטנים לא ניתנים להסבר רק באמצעות מוטציות ב-DNA. נראה שהן לא מספיקות כדי לגרום סרטן".
לדברי פרופ' לבנון, ניתן לזהות את מוטציות ה-RNA בסריקת חומר גנטי, אך מבחינה לוגיסטית לא הגיוני לעשות זאת. "לשם כך צריך לרצף את כל ה-RNA, שמשתנה מתא לתא והוא גם זמני - ייתכן שהיום יש ב-RNA של תא מסוים מוטציה אחת ומחר תהיה בו מוטציה אחרת. ה- DNA אמנם יכול לעבור שינוי כאשר תאים מחלקים, אבל בתוך כל תא הוא זהה", הוא אומר.
מבחינת הסרטן, יש בהתנהלות הזאת היגיון אבולוציוני רב, משום שמדובר בתהליך הפיך. "היום התא הסרטני מייצר המון מוטציות ב-RNA, שחלקן מועילות וחלק אינן מועילות, ומחר הוא יכול להפסיק לייצר את המוטציות הלא מועילות באמצעות שליטה באנזים המסמן. אם התא היה מייצר מוטציות כה רבות ב-DNA, כנראה רובן היו לא מועילות ואז הוא היה נתקע איתן. כך הוא יכול לשמר רק את מה שעוזר לו לשרוד".
זה מדכא.
"עדיין ה-DNA משמעותי יותר בהתפתחות של סרטן ובהישרדותו, כך שהרפואה המותאמת אישית, המבוססת על גנטיקה, עדיין הגיונית".
מה משותף לאלמוגים ולתאי סרטן
לדברי פרופ' לבנון, אלמוגים כנראה נוקטים אותה גישה של תא סרטני, ואותם קל יותר לחקור. "בלילה אחד אלמוגים מפרישים כמות עצומה של ביצים שונות מאוד זו מזו, אבל השונות אינה ב-DNA אלא ב-RNA, בעקבות אותו אנזים מסמן. לכן השונות היא במאפיינים החיצוניים, אף שמבחינה גנטית הן זהות. חלק מהביצים שורדות ואז הן חוזרות להיות אלמוגים זהים. אם הן היו צוברות את המוטציות ב-DNA, חלק מההבדלים היו מועילים וחלק מזיקים, והן היו צריכות לשאת את ההבדל הלא מועיל לנצח. ההבדל ב-RNA נעלם אחרי שהאלמוג שרד את שלב הביצה ועבר הלאה".
אצל בני אדם, חלק מהמוטציות ב-RNA הן זמניות, אך חלקן קבועות וחיוניות. "גילינו שכדי לפתח כלי דם בריאים, בני אדם זקוקים לשני סוגי RNA שמגיעים מגן יחיד. מי שיש לו אותו אנזים מסמן בכמות גדולה מייצר את שני סוגי ה-RNA. מי שחסר לו ה-RNA עם המוטציה יפתח מחלות לב יותר מאחרים. כלומר, אנחנו רואים שעם הזמן המוטציות הללו הופכות לחלק מהתוכנית". המדע עדיין רחוק מכך, אך ניתן לזהות כאן מסלול אפשרי לתרופה שתעזור לחלק מחולי הלב.
האם נמצאה הסיבה לחוכמת התמנונים
דמיינו את מר גורלו של שרימפ המרגיש טפיחה קלה על כתפו. הוא מסתובב לראות מי זה, ואז מרגיש טפיחה על כתפו השנייה. מרוב בהלה, הוא שוחה ישירות אל זרועותיו של תמנון והופך לטרף. שיטת הציד המתוחכמת הזאת היא רק אחת החוכמות של התמנון, וייתכן שהיא קשורה בגילוי האנזים המסמן של פרופ' ארז לבנון.
אחת הטענות נגד תורת האבולוציה היא שלפעמים מתרחשים שינויים דרמטיים במבנה של בעלי חיים בתוך תקופה שנראית קצרה ביחס לשינויים המתרחשים כתוצאה מהצטברות של מוטציות גנטיות לאורך הדורות. האם מוטציות ב-RNA יכולות להסביר זאת?
"ייתכן. אנחנו רואים תופעות מעניינות מאוד בטבע הקשורות באנזים המסמן. לדוגמה, אצל תמנונים פעולת האנזים הזה היא מוגברת באופן חריג. במחקר שביצענו עם פרופ' אלי אייזנברג מאוניברסיטת תל אביב, גילינו שאכן זה מתבטא בכך שכל תא של דיונון שונה מאוד בתפקוד שלו מהתא שלידו. השונות הרבה יותר גדולה מאשר אצל יצורים אחרים, כולל בני אדם.
"ידוע שבעלי חיים ממשפחת הדיונונים והתמנונים הם חכמים במיוחד ביחס לחיות אחרות שנמצאות בסביבה שלהם בעץ החיים, ואנחנו תוהים אם העובדה שיש להם אפשרות ליצור טריליוני חלבונים מגן אחד קשורה לכך".
לתמנונים שלל התנהגויות שמסקרנות מדענים. לדוגמה, הם יכולים לזהות בני אדם ספציפיים, גם אם כולם לבושים מדים; הם מבינים שעליהם להזרים מים לתוך מעגל חשמלי כדי לקצר אותו; הם מסוגלים לפתוח בקבוק באמצעות זרועותיהם הגמישות; והם גם יכולים לתכנן את מועד הבריחה משבי האדם בדיוק לזמן שאף אחד לא מסתכל עליהם.
ההתנהגויות הללו שתיארו מדענים מוצגות בספר Other Minds: The Octopus, the Sea and" "the Deep Origins of Consciousness. מאת פיטר גודפרי סמית'. אלה התנהגויות מתקדמות אפילו יחסית ליונק, וחריגות לגמרי בעולם חסרי החוליות.
בין השאר מתוארים בספר תמנונים עם יכולת הסוואה כמעט מושלמת: שכבת העור העליונה שלהם בנויה כמעין "פיקסלים" בצבעים שונים שיכולים להיסגר או להיפתח כדי להציג את גון הצבע הרצוי לתמנון ולאפשר לו להיטמע היטב בסביבתו. לפעמים הם מקרינים על הפיקסלים הללו "תמונה נעה", כדי להיטיב לשכנע טורפים פוטנציאליים שמה שראו הוא ענני אבק ולא חיה זזה. הגמישות שלהם מאפשר להם לברוח במקרה הצורך דרך חור קטן כגודל העין שלהם.
לדברי חוקרי תמנונים, זוהו עד היום 300 מינים שלהם, אבל רק פחות מעשרה נחקרו היטב בשבי או במהלך חייהם בעומק הים. אותו תמנון שטופח על כתפו של הטרף הוא התמנון הפסיפי המפוספס הגדול, ומעבר לחוכמת הציד שלו, הוא חולק עם בני אדם תכונה נוספת - הוא עוסק בפעילות מינית תוך כדי אחיזת ידיים עם הנקבה והצמדת פיות שנראית כנשיקה.
גודפרי סמית' טוען שתאי עצב רבים ממערכת העצבים של התמנון מרוכזים בזרועותיו, ולא במוחו. לכן לא ברור אם המוח שלו פועל כמו זה של אדם או שהוא חושב באופן מבוזר יותר ושונה מכל מה שאנחנו יכולים לדמיין.
האם ריבוי המוטציות שיוצר האנזים המסמן יכול להסביר גם את בני האדם? לדברי פרופ' לבנון, "גם אצלנו יש כמות נאה של האנזים המבדל, אבל לא באופן קיצוני ביחס ליונקים אחרים. כנראה יש לנו הסבר אחר".