השבוע הודיע החוקר הסיני הא ג'ינקוי על לידת שתי התאומות הראשונות שעברו שינוי גנטי באמצעות שיטת CRISPR. האם זה אכן קרה? עדיין אין הוכחות לכך שג'ינקוי דיבר אמת, וגם אם כן, הוא כנראה עבר על חוקי הניסויים הקליניים בסין. אם ביצע עריכה גנטית בתינוקות ללא אישור, הוא עבר על כללי הניסויים בבני אדם. אם לא, הוא ודאי עבר על כללי דיווח האמת המדעי.
בינתיים, בעוד העולם רוגש - ובצדק - מההתפתחות בשיטות עריכה גנטית חדשות, בשקט בשקט חודרות השיטות הוותיקות למיינסטרים ומובילות אותנו בהדרגה אל מהפכת העריכה הגנטית של בני אדם. עד היום נערכו כ-3,000 ניסויים בעריכה גנטית בבני אדם. בשנים האחרונות החלו כ-130-150 ניסויים כאלה בשנה, רובם במסגרת מחקר אקדמי וחלקם הקטן במסגרת תהליך של פיתוח תרופות בתעשייה. העריכה הגנטית נעשית ברובה בשיטה שבה משתמשות חברות כמו קייט פארמה - מפיקים תאים מהגוף, מבצעים בהם שינויים מחוץ לגוף ואז מזריקים אותם חזרה כך שהתאים ישמשו בעצמם כתרופה בגוף אך לא יהפכו חלק ממנו. רק כ-10% מהניסויים עד היום עסקו בשינוי גנטי של גוף המטופל.
"יש כאן עמותת חולים מאורגנת ויעילה"
חברת Sarepta Therapeutics האמריקאית היא אחת החברות המתקדמות בעולם בתחום התרפיה הגנטית. היא החלה בינואר השנה לטפל, במסגרת ניסוי, בעריכה גנטית במחלת השרירים דושן, מחלה גנטית נדירה וקטלנית, המאופיינת בהיחלשות הדרגתית של השרירים, עד מות החולה בנעוריו או בצעירותו.
עד כה הוסיפה החברה גנים חסרים לארבעה חולי דושן. כולם עדיין חיים, ונראה שמצבם משתפר. לחברה כבר יש מוצר בשוק לטיפול במחלה, שנחשב פורץ דרך בתחום ה"כמעט-גנטי", טיפול באמצעות RNA. מוצר זה אושר ב-2016, וכבר מניב לה הכנסות של מאות מיליוני דולרים בשנה. על בסיס מוצר זה והפוטנציאל העתידי בתרפיה גנטית, החברה כבר נסחרת לפי שווי של 8.6 מיליארד דולר.
בראיון בלעדי ל"גלובס", מספר מנכ"ל סרפטה דאגלס אינגרם, שכיהן בעבר כנשיא חברת אלרג'ן, על התרופה לדושן ועל צנרת המוצרים של החברה, שנמצאים בה כיום 14 מוצרים הקשורים בעריכה גנטית. "אנחנו רוצים להוביל את התחום", הוא מצהיר.
סרפטה קיימת מאז שנות ה-80 של המאה הקודמת, אך עסקיה תפסו תאוצה ב-5-6 השנים האחרונות. בהתחלה התמקדה דווקא בגנטיקה של וירוסים ולא של אנשים, ובתחילת שנות ה-2000 ביקשה לפתח מוצרים לקדחת הנילוס המערבי ול-SARS, אולם עד 2009 לא הצליחה להביא מוצר לשוק. עם הזמן החלה להתמקד בגנטיקה של המטופל.
המוצר הראשון של החברה שהגיע לשוק אינו מתחום התרפיה הגנטית בדיוק, אך הוא קרוב לכך. הוא משתמש בהבנה גנטית כדי לשנות ביטוי של גנים באמצעות התערבות ב-RNA שלהם (המולקולה שמתרגמת את התוכנית הכתובה בדנ"א לחומרים ממשיים שפועלים בגוף). למעשה, זהו אחד המוצרים הראשונים שהצליחו לעשות זאת.
מחלת דושן מאופיינת בתוספת של כמה "אותיות" לקוד הגנטי, הפוגעת ביכולת של הגוף לייצר את אחד החלבונים הדרושים לפעילות השריר. "התרופה נכנסת לתא, מתחברת ל-RNA ומורידה ממנו את האותיות המיותרות, ואז ה-RNA המשופר יכול לשמש מתכון לחלבון החסר", אומר אינגרם.
אלא שמכל דנ"א מופקים RNA רבים, ובכך טמון החיסרון של תרופה הפועלת עליהם - צריך לתפוס את הבעיה בהרבה יותר נקודות מגע כדי לבצע את התיקון. החדשות הטובות הן שבמקרים של מחלה המאופיינת במחסור בחלבון, לא צריך לתקן כל חתיכת RNA שבה מופיעה הטעות, אלא ניתן להסתפק בתיקון של חלק מה-RNA כדי להפיק כמות סבירה מהחלבון שתאפשר חיים תקינים.
מחלת דושן כוללת בתוכה את כל המקרים שבהם החלבון המסוים פגום, אולם הסיבות לכך שהוא פגום יכולות להיות טעויות גנטיות שונות, שכל אחת מהן פוגמת בו באופן אחר. המוצר של סרפטה נותן מענה היום ל-13% מחולי דושן, ובצנרת החברה נמצאות עוד שתי תרופות עם מנגנון פעולה דומה, שכל אחת מהן עוזרת ל-8% מהחולים. כמו כן, נמצאת בפיתוח תרופה נוספת, הדור הבא של התרופות הללו, שתבצע אותו תיקון באופן טוב יותר, כלומר, תגיע לרצפי RNA רבים יותר ותהיה יעילה יותר בביצוע התיקון.
תחום מוצרי ה-RNA היה אמור להיות הבטחה גדולה בתחילת שנות ה-2000. לקראת סוף העשור הוא דעך, והיום הוא נמצא שוב בפריחה. מה היו החסמים ומה מתרחש היום בתחום?
"הטכנולוגיה שלנו לטיפול ב-RNA מאוד מדויקת. אנחנו בונים אות אחר אות, כלומר חומצת גרעין אחר חומצת גרעין, את המולקולה שתיצמד ל-RNA הקיים ותמנע מכל מולקולה אחרת להגיע אליו, כך שאנחנו מונעים ממנו להתבטא. זוהי ממש עריכה של ה-RNA".
ישראל היא המקום השני אחרי ארה"ב שבו קיבלה החברה אישור שיווק, לאחר ניסויים בכ-70 חולים. "לא משום שהמחלה יותר נפוצה כאן", אומר אינגרם, "אלא בזכות עמותת החולים המקומית שהיא מאוד מאורגנת ויעילה". בימים אלה נערכת העמותה לקרב על סל הבריאות.
"חולה אחד מת וכל התחום נעצר"
טיפול בדנ"א ולא ב-RNA עשוי להיות יעיל יותר, ולפיכך בצנרת מוצרי העריכה הגנטית של החברה נמצא גם מוצר שאמור לטפל ב-100% מחולי דושן. "עד כה טיפלנו בארבעה ילדים, והתוצאות הן מעולות", אומר אינגרם. "הטיפול ב-100% מהחולים מתאפשר כי אנחנו לא הולכים לגן המקורי לשם תיקון הטעות, אלא בונים גן חדש לגמרי, שמכיל את התוכנית לחלבון רצוי ומכניסים אותו לתא".
הכנסת הגן לתא נעשית באמצעות וירוס AAV - שיטה קלאסית להנדסה גנטית. אינגרם סבור שהגרסה של סרפטה לפעולה זו מאפשרת להכניס כמויות גדולות של חומר גנטי לתא באופן בטוח. "לא זיהינו תופעות לוואי משמעותיות באף אחד מהמטופלים שלנו, והם קיבלו כמויות גדולות יותר של חומר גנטי לגוף מכל מטופל גנטי אחר בעולם. אנחנו מכניסים חומר גנטי שכולל גם את התוכנית להכנת החלבון וגם פרומוטר, חומר גנטי שאומר מתי להדליק את הגן הזה ומתי לא. לדוגמה, אנחנו רוצים שהגן יתבטא בשרירים, אבל לא בכבד. בינתיים נראה שהצלחנו".
החולה הראשון טופל בינואר. "אני לא יכול לומר שהוא נרפא, אבל הגוף שלו מבטא את החלבון היטב ומצבו השתפר מאוד. אנחנו רואים את השיפור בחולים שלנו משבוע לשבוע. כולם מייצרים את החלבון בכמות של אדם רגיל. על בסיס מה שאנחנו רואים היום, אנחנו בהחלט יכולים לקוות שיהיו להם חיים ארוכים".
התרופה עשויה להיות רלוונטית לכ-70 אלף מטופלים בכל העולם, והטיפול אמור להיות טיפול יחיד.
מה בעצם מנע מתחום התרפיה הגנטית להתפתח עד היום? הרי מכירים את הווירוסים הללו זה כמה עשורים.
"בשנות ה-90 של המאה הקודמת היה הרבה הייפ, ואז חולה אחד מת וכל התחום נעצר, וכצפוי הרבה משקיעים ספגו פגיעות כלכליות וחברות ומדענים ספגו פגיעה תדמיתית ופגיעה במורל ובמוטיבציה. רבים האמינו שזה כבר לא יקרה, אבל בינתיים מדענים אחרים המשיכו לעבוד.
"והנה, עד שהצגנו את המוצר שלנו, התמיכה המדעית הייתה כבר ברמה כזו שלא הייתה יותר מדי סקפטיות. לא יותר מאשר מול כל מוצר חדש אחר".
לכאורה אתה יכול לרפא כך כל מחלה גנטית.
"אני חושב שעריכה גנטית לא צריכה להיות המרפא לכל מחלה גנטית. זה תלוי בחומרה ובנגישות של תרופות המתערבות בשלבים אחרים בתהליך. היום אנחנו רלוונטיים בעיקר למחלות של מוטציה גנטית יחידה, שמשפיעה מלידה ויוצרת מחלה קטלנית, ואנחנו מרוכזים במחלות נוירולוגיות ובמחלות שרירים. בעוד 5-6 שנים אנחנו מקווים להתרחב גם למחלות יותר מורכבות.
גם בכמה מחלות נפוצות מאוד, שמקורן לא בגן אחד אלא בכמה וכמה גנים וכן בשילוב של גנים עם הסביבה, יכול להיות מעניין לייצר בתוך הגוף חלבון שנלחם במחלה. תיאורטית, ניתן היום לעשות את זה".
לצד מחלת דושן, החברה מפתחת כיום טיפולים למחלת פומפיי (מחלה נדירה וקטלנית, שהזכרנו לפני כחודשיים בראיון עם ג'ון קראולי, שהקים את חברת אמיקוס כדי להציל את ילדיו), לשתי מחלות גנטיות נדירות נוספות ומוצרים נוספים יוכרזו השנה. "התחלנו בתחום מחלות השלד והשרירים, אחד האתגרים הכי קשים. בהמשך אנחנו מכוונים למחלות הקשורות בלב, שגם הוא שריר, ומחלות של המוח", אומר אינגרם.
"חיזקתי את תחושת הדחיפות"
המוצר לטיפול באמצעות תיקון ה-RNA אושר ב-2016. אינגרם נמצא בחברה מ-2017. "כשראיתי את הפוטנציאל החלטתי להעלות את האמביציה שלנו כארגון באופן משמעותי. חיזקנו בתרבות הארגונית שלנו את תחושת הדחיפות. גייסנו מיליארד דולר ואנחנו משקיעים את כולם במו"פ, ולכן יש לנו היום 24 תוכניות קליניות ומאות עובדים".
האם צריך לרוץ היום כדי לכבוש את התחום?
"אין טעם לחכות. המדע סוף סוף כאן, וכמובן שאנחנו רוצים להוביל את התחום, אבל יותר מכול אנחנו רואים את הילדים. בתחום הדושן, אני מכיר אותם בשמם. הנה בילי, שעומד פה בגיל 18, היה אמור להיות בכיסא גלגלים מגיל 11, ואולי כבר לא בין החיים עכשיו. אם ניקח את הזמן, נאבד אלפי חולים שהיינו יכולים להציל. החולים ודאי מרגישים שזה דחוף והתפקיד שלי הוא לאפשר להם להעביר את התחושה הזאת למי שבאמת יכול לעשות איתה משהו, כלומר לעובדים שלי".
איך הצגתם למשקיעים שלכם את הצורך להשקיע מיליארד דולר במו"פ ב-24 תוכניות בבת אחת?
"הראינו שאנחנו יכולים לעשות את זה, וגם לרשום הכנסות מרשימות בשנה הראשונה של המוצר בשוק. לא היה קל להשיק את המוצר, וצוות השיווק שלנו עשה עבודה מרשימה. לכן המשקיעים מוכנים לתת לנו צ'אנס עכשיו".
אתה מרגיש שיש עדיין אתגר משמעותי שעומד בפני המהפכה הגנטית, או שזה בעיקר עניין של זמן?
"ברמה המדעית-טכנולוגית השאלה היא פחות איך מייצרים את הגן הנוסף אלא בעיקר איך אפשר להביא אותו לתוך כל תא. לכל תוכנית שלנו יש עוד אתגרים טכנולוגיים מסיביים, אבל יש לנו הכסף והאנשים הדרושים כדי להתמודד איתם.
אינגרם מונה כמה מהאתגרים. ראשית, הוא אומר, ישנו האתגר של ייצור של חומר גנטי רב בבת אחת, ולשם כך "אנחנו בשת"פ עם כל היצרנים הגדולים". שנית, ישנה השאלה של שיפוי עבור תרופה המרפאת בטיפול יחיד. "כדי להצדיק את הפיתוח של תרופה כזאת, התשלום עבור אותו מתן מגיע למספרים אסטרונומיים, ואילו המערכת בנויה סביב מודל עסקי של טיפול חוזר. זה הוביל לבעיה, לדוגמה, אצל חברת גיליאד שפיתחה תרופה לצהבת נגיפית C. הם זכו להפתעה לא נעימה בשוק, כשחברות הביטוח הקשו עליהם לגבות את הסכום שלתחושתם הגיע להם עבור ריפוי מלא של מחלה קשה. אך לבסוף נמצאו הפתרונות והם מתוגמלים היטב. גיליאד פרצו לנו את הדרך, ואנחנו כבר היום נמצאים בשיחות עם המבטחים כדי לוודא שנוכל לקבל שיפוי עבור טיפול חד-פעמי, בין אם בתצורת RNA ובין אם עריכה גנטית של ממש".