ד"ר יואל שיבולת וד"ר דן ויינטל / צילום: חיים ורסנו
בספטמבר האחרון החל לראשונה ניסוי בעריכה גנטית בבני אדם בשיטת ה-CRISPR. עוד לפני כן, וגם אחרי כן, בוצעו כמה ניסויים חוקיים ולא חוקיים בטכנולוגיה הזאת בסין. כל מי שעוסק בתחום הגנטיקה ידע שהרגע הזה יגיע. CRISPR היא שיטה חדשה יחסית לעריכה גנטית הנחשבת פשוטה מאוד לתפעול ובעלת שיעורי הצלחה גבוהים, והיא התקווה הכי גדולה של תחום ההנדסה הגנטית בבני אדם.
עם זאת, מחקרים מהחודשים האחרונים מצביעים על כך שלפעמים, ואולי תמיד, השיטה הזאת חותכת גנים גם במקומות שאינם המטרה, והיא עלולה לגרום מחלות שונות. בהן גם סרטן, אם הגן שנחתך בטעות קשור לבקרה על חלוקת התא.
עוד לפני ששמעו על CRISPR, עסקו ד"ר דני ויינטל וד"ר יואל שבולת בהנדסה גנטית בתחום הצמחי. לצורך עבודתם, הם המציאו מעין "קריספר משופר", שלדבריהם חותך בצורה מדויקת יותר. בתחילת הדרך עסקה החברה בחקלאות, אולם בשנים האחרונות, עם עליית ההתנגדות הציבורית להנדסה גנטית של מזון ושובה של ההנדסה הגנטית בבני אדם בעקבות הקריספר, החליטו השניים להתמקד ביישומים הרפואיים של הטכנולוגיה שפיתחו.
שבולת, שהיה חוקר במכון וולקני, הוא גם בעל ניסיון במחקר הגנטיקה של האדם לשם פיתוח תרופות, בחברות כמו QBI, וירוג'ין ורוזטה ג'נומיקה. את ויינטל פגש במסגרת פוסט דוקטורט של שניהם באוניברסיטת מישיגן. לויינטל דוקטורט בעריכת צמחים מאוניברסיטת תל אביב ופוסט מבן גוריון, נוסף על פוסט ממישיגן. שבולת משמש כמנכ"ל החברה ואילו ויינטל משמש סמנכ"ל התפעול.
"אני מאמין שאנחנו יכולים להחליף את הקריספר בכל ניסוי שבו הוא נמצא היום", אומר שבולת. "ישנם מוצרים בשוק שכבר עורכים גנים בשיטות שקדמו לקריספר, ואותם אנחנו לא מתיימרים להחליף. אבל עריכה גנטית שנמצאת היום בניסוי לפני שלב בני האדם? אין מה להפסיד מלבדוק אם במקרה המוצר שלנו מדויק ובטוח יותר".
לקחת את הברקסים לסרטן
כדי להבין איך המוצר של טארגטג'ן עובד, וויינטל מסביר קודם כול מה הייתה בעצם פריצת הדרך בקריספר. "השיטה שקדמה לקריספר, שעדיין נמצאת בשימוש, נקראת Zinc Fingers (ונגזרתה המתקדמת מעט יותר TALENs). הרעיון הבסיסי גם בזינק וגם בקריספר הוא לשבור DNA במקום מסוים באמצעות אנזים חיתוך. השבר מאפשר לערוך DNA ולהחליף או לשנות גן פגום.
"בשיטה של הזינק פינגרס, חלבון משמש לאתר את הנקודה שבה צריך לחתוך ולהנחות אליה את אנזים החיתוך. עבור כל נקודה, היה צריך לתכנן חלבון חדש שמזהה אך ורק אותה. חלבונים מתנהגים כמו מפתח ומנעול - הם יחתכו רק במקום שבו הצורה שלהם מתאימה בול לצורה בנקודת החיתוך הרצויה. הכישלונות בזינק פינגרס נבעו מכך שהחלבונים שנבנו כדי לבצע את החיתוך לא תמיד התאימו בדיוק לנקודה שרצינו לחתוך.
"הקריספר פועל אחרת. הוא שילוב בין חלבון שמבצע חיתוך לבין RNA שמזהה את הנקודה. החלבון הזה הוא לא משהו שאדם תכנן. הוא התפתח אצל חיידקים, שמשתמשים בו כדי להתגונן מפני וירוסים שתוקפים אותם, על ידי כך שהם חותכים לאותו וירוס את ה-DNA. יש המון סוגים של וירוסים, והקריספר הוא תמיד אותו חלבון, אבל בכל פעם החיידק מצמיד לקריספר RNA אחר, שיודע לחתוך בדיוק את הווירוס שהחיידק זיהה כמסוכן".
אם כך, הטבע צייד אותנו במספריים גנריות, שחותכות כל DNA בנקודה מסוימת, תלוי בקוד ה-RNA שמוצמד להן. הרבה יותר קל לבנות RNA שמזהה רצף DNA מסוים מאשר לבנות חלבון שמתאים בצורתו בדיוק לנקודה הזאת.
הבעיה שהולכת ומתגלה כעת היא שכיוון שה-DNA מכיל רצפים שחוזרים על עצמם ומופיעים בגנים "רעים" שאנחנו רוצים לחתוך וגם בגנים "טובים" שאסור לחתוך, יש צורך להבחין ביניהם.
ומה השיטה של טארגטג'ן עושה אחרת? נסו לדמיין שלא DNA אנחנו רוצים לחתוך, אלא, למשל, כתבה בעיתון "גלובס". אם הקריספר יודע לחתוך בכל מקום שבו כתובה המילה "הון", החלבון של טארגטג'ן יודע לחתוך רק בכל מקום שבו כתוב "הון-סיכון", ובדיוק במקף ביניהן. אם נחתוך רק אחרי שזיהינו שתי מילים ולא אחת, נחתוך בפחות מקומות, ורק בכאלה שבאמת כיוונו אליהם.
טארגטג'ן תכננה חלבון ייעודי, שלא הגיע אמנם מהטבע אבל כמו הקריספר הוא כולל חלבון שיודע לחתוך ואפשר להצמיד אותו ל-RNA. כדי לפעול, החלבון הזה צריך לזהות שני רצפים שונים, ורק אם זיהה את שניהם, הוא חותך. את החיתוך הוא מבצע בנקודה אחת - בדיוק באמצע, בין שניהם.
אם נחלק את עולם הטיפולים הגנטיים באופן גס לטיפולים ב"גן שלא עובד", "גן שעובד אבל לא כמו שאתה רוצה" ו'גן שלא אמור לעבוד עובד יותר מדי", הגיוני למצוא אתכם תחילה בסוג השלישי? הרי קל יותר לשבור מאשר גם לשבור וגם לתקן.
שבולת: "יש מחלות שבהן אם מצליחים למנוע פעילות של גן, עוד לפני שמכניסים חדש, אמורים לפתור את המחלה. לדוגמה, במחלת העיניים רטינייטיס תורשתית, שפוגעת ברשתית העין ויכולה לגרום עיוורון, וכן במחלה בשם אכונדרופלסיה, שגורמת לגמדות.
"אנחנו בחרנו תחילה באפליקציה אחרת, של טיפול גנטי מחוץ לגוף, לטיפול בסרטן. היום התרופות המלהיבות ביותר בתחום הסרטן הן הצ'קפוינט אינהיביטורז (למשל התרופה המפורסמת קייטרודה של מרק). אלה תרופות שחוסמות קולטן הנמצא על גבי תאי מערכת החיסון, שהסרטן משתמש בו כדי "לשים ברקס" למערכת החיסון, כך שלא תתקוף אותו.
"אלא שאפשר עקרונית לקחת תאים ממערכת החיסון, להוציא אותם מגוף החולה, לערוך אותם כך שלא יהיה להם בכלל ברקס כזה, ואז להחזיר אותם לגוף. אם מטפלים ב"ברקס" תרופתית, צריך לתת עוד ועוד חוסמי-ברקס כל החיים. אם מוציאים לתאים החיסוניים הללו לגמרי את ה"ברקס" שבו משתמש הסרטן כדי לעצור אותם, זה יכול להיות טיפול מרפא, חד-פעמי". אמנם סרטן היא מחלה מורכבת ותאים סרטניים נוטים לרמות את הגוף ביותר מדרך אחת, אולם גישה כזאת בהחלט יכולה להיות חלק מהפתרון.
"היום כבר מנסים בשוק לעשות את זה עם קריספר, ולנו זה מצוין. מבחינתנו, שהם יפתחו את הדרך ואנחנו נעשה את זה יותר טוב".
"המטרה - להביא את המוצר לשוק"
ההשקעה הראשונה בטארגטג'ן הייתה דווקא על ידי מכתשים אגן, בהיקף של כ-2.1 מיליון דולר, עד שמכתשים נטשה את הצד הביולוגי של עולם ההדברה במטרה להתרכז בצד הכימי. לאחר מכן השקיעה חברת הזרעים מונסנטו (היום בייר) בחברה, סכום שלא פורסם, ופיתחה את המוצרים לתחום החקלאי. כאשר טארגטג'ן החליטה להתמקד בתחום הרפואי, הוצאה הטכנולוגיה כספין אוף למונסנטו.
לאחרונה חתמה החברה הסכם חדש עם חברת התרופות שחנכה לפני כחודש מרכז מו"פ בחיפה. "חברת התרופות לאו דווקא מתכוונת להשתמש בטכנולוגיה הזאת לייצור תרופות במפעליה שלה, אלא היא תשמש כמפיצה של הטכנולוגיה שלנו, לחברות שהן לקוחות שלה ורוצות להשתמש בה למחקר ולייצור תרופות. מלבד הסכום שקיבלנו מהם, אנחנו נקבל גם תמלוגים מפעילות זו", אומר שבולת. הסכם זה אינו מונע מהחברה לפתח מוצרים עצמאיים או להתקשר בחוזים עם חברות נוספות. עבור אלה מחפשת החברה כעת מימון נוסף.
"מטרת העל שלי היא לא להתעשר, אם כי כמובן לא אתנגד לכך", אומר שבולת, "אלא להביא את המוצר לשוק. אם המערכת שלנו פחות טובה מקריספר - אדרבא, שקריספר ינצח. אם אנחנו טובים יותר - שקריספר ילך לקבר".