השמנה זה תורשתי?/ צילום: Shutterstock/ א.ס.א.פ קריאייטיב
האם תופעות כמו השמנה, סוכרת, יתר לחץ דם ומחלות לב הן מחלות תורשתיות, כלומר גנטיות, או שמקורן בסביבה? בעשורים האחרונים הולך ומתפתח מדע חדש יחסית, מדע האפיגנטיקה. תחום זה חוקר את האופן שבו הסביבה גורמת לשינויים אשר במהלך חיינו נאגרים על הגנים - עניין שבעבר נתפס כבלתי אפשרי. השינויים הללו חקוקים ב-DNA שלנו, אם כי איננו מורישים אותם הלאה. מרגע שהשינויים התרחשו, גופנו עובר שינוי, שקשה מאוד להשיבו לאחור.
פרופ’ נפתלי שטרן חוקר את האפיגנטיקה של המחלות המטבוליות (השמנה, סוכרת, יתר לחץ דם) במרכז לאנדוקרינולוגיה, סוכרת, מטבוליזם ויתר לחץ דם ובמכון לאבחון הפרעות תפקוד בכלי דם בבית החולים איכילוב. פרופ’ גל ידיד חוקר את האפיגנטיקה של ההתמכרות באוניברסיטת בר אילן. שניהם לא מסתפקים היום במחקר מעבדתי אלא כבר יצרו גישות לטיפול באנשים שסובלים מן התופעות הללו. ההתערבויות הללו מתנהלות כניסויים, ואם יירשמו הצלחות, הם עשויים להפוך לטיפולי העתיד בהשמנה והתמכרות. אולם מעניין עוד יותר הוא כי חקר השינויים האפיגנטיים שנוצרים בעקבות התערבויות חיצוניות מוצלחות, בין אם התנהגותיות או כימיות, יכול לשפוך אור על הדרך לפתח תרופות על בסיס הבנת המנגנון האפיגנטי, למחלות אלה ונוספות.
"אנחנו עוסקים במחלות של מטבוליזם, כיום מדובר בעיקר בעודף משקל, סוכרת, מחלות כלי דם ויתר לחץ דם", אומר שטרן. "מאפיין של המחלות הללו הוא שהנזק הוא במתאם עם חומרת המחלה, אבל לא באופן ליניארי. אם אדם הוא קצת שמן, או קצת סוכרתי או עם עלייה קלה בלחץ דם, הנזקים מינוריים. בהשמנה משמעתית, סוכרת חמורה או לחץ דם גבוה - פתאום נראה נזקים חמורים. קיים גם מושג שנקרא 'השמנה נורמו-מטבולית', כלומר שמן שבריאותו נורמלית לגילו. אולם, ברמות הגבוהות של ההשמנה, ובגיל מבוגר, כמעט לא רואים אנשים בריאים לגמרי.
"ואכן, הפרעות מטבוליות תלויות בגיל. הכוונה היא שאדם שמן בגיל צעיר יהיה בריא, אך עם הגיל הוא יתחיל לצבור בעיות. אלה כמעט אותן בעיות שאדם רזה יצבור גם הוא עם הגיל, אך בקצב איטי יותר. יש כנראה איזשהו דמיון בין השפעתה של השמנה ובין השפעתה של התבגרות.
"גיל מבוגר הוא כמובן לא פקטור שאנחנו כחברה יכולים או רוצים לשלוט בו. בפועל הוא הולך ועולה, ולא רק בגלל תמותת תינוקות. בתקופת קום המדינה גבר ישראלי חי בממוצע 64 שנים. זה קצת מגחיך את חוקי הפנסיה שקיימים היום - בממוצע אנשים קודם היו מתים ואז פורשים. היום מדובר בגיל 80 לגברים ו-84 לנשים".
ההשערה של שטרן וצוותו היא כי ההשמנה, כמו הגיל, יוצרים בהדרגה השפעות אפיגנטיות, כלומר יוצרים שינויים באופן ביטוי הגנים.
גן של השמנה? מסביר הבדל של 2 ק"ג
בעבר, מחלות רבות יוחסו לגנטיקה תורשתית, והמחשבה הייתה שאם נזהה ב"תוכנית המתאר" של כל אחד מאיתנו את הגנים הפגומים שגרמו לנו למחלות שלנו, נוכל מיד לטפל בהן על ידי עריכה גנטית. למרבה הצער התברר כי קשה לזהות גנים ספציפיים שמובילים לרוב המחלות. לדברי שטרן, "יש מספר קטן של מחלות מאוד ספציפיות המאופיינות בין היתר בהשמנה, שמקושרות לגנים מסוימים. אני מניח שגנים נוספים התורמים להשמנה יתגלו בעתיד, ובעיקר שילובים של גנים רבים שפועלים בהקשר הזה יחד. אולם, כרגע גנים מסבירים רק חלק קטן מתוך ההשמנה. נניח, יש גן בשם FTO, שבעליו שמנים יותר מאחרים, אבל בכמה שמנים יותר? בממוצע רק ב-2 ק"ג בערך. גם לגבי סוכרת סוג 2, שקשורה מאוד בהשמנה, לא זוהו גנים שחד-משמעית מסבירים את התופעה".
לעומת זאת זוהו ההבדלים האפיגנטיים בין אנשים במשקלים שונים. לפני שנפרט את המשמעות של ממצאים אלה, נסביר מעט יותר לעומק מהי אפיגנטיקה. "2% מה-DNA שלנו הם גנים, כלומר הם רצפים שמשתמשים כ’מתכון’ להכנה של חלבון, והחלבונים הם גם אבני הבניין וגם אמצעי התקשורת העיקריים של הגוף", הוא מסביר. "98% מן ה-DNA אינם מקודדים חלבון. אז מה הם עושים? בעבר קראו להם ‘ג’אנק DNA’. היום ידוע כי מדובר ברצפים שהתפקיד שלהם הוא בקרה. הם משפיעים על אופן הביטוי של הגנים המקודדים חלבון. אם גן כזה הוא ‘דלוק’, הוא ייתן אות לגנים מסוימים לקודד הרבה חלבון. אם הוא ‘כבוי’ הם יקודדו מעט חלבון או בכלל לא. לפעמים אנחנו רואים אדם שנושא גן שקושר בעבר עם מחלה מסוימת, ויש לו תסמיני המחלה, ולאחר עם אותו גן, בקושי יש תסמינים. בחלק מן המקרים זה בגלל ההשפעה של הסביבה על הגנים המבקרים".
בתחום הסרטן ידוע כי לסוגי סרטן יש לא רק גנטיקה שונה, אלא גם אפיגנטיקה שונה. "הידע הזה כבר משמש היום לאבחון של סרטן, וגם לטיפול באמצעות תרופות שמשפיעות על מידת הביטוי של הגנים", אומר שטרן. "ניתן גם לנבא באמצעות פרופיל ה’כיבוי’ וה’הדלקה’ של גנים שונים, האם הסרטן יגיב לתרופה מסוימת".
בתחום המטבוליזם הרפואה עדיין לא יודעת הרבה על ההשפעה האפיגנטית. שטרן נלהב מחקר הקשר הזה, לא רק משום שהוא יוכל לעזור לאנשים שמנים, אלא כי משום הדמיון בין תופעות הקשורות בהשמנה ובהזדקנות, ייתכן כי באמצעות מחקר ניתן יהיה לשפוך אור על שניהם. "אחד הגורמים המשותפים לשתי התופעות, הוא למשל מצב של דלקת, על 'אש קטנה'", אומר שטרן. "למשל התנגדות הולכת ועולה לאינסולין, היא כנראה מצב דלקתי, שיכול להיגרם אצל אנשים לא שמנים בגיל מבוגר או אצל אנשים יותר שמנים בגיל פחות מבוגר".
ידוע היום כי לשמנים יש מאפיינים אפיגנטיים ייחודיים, שמופיעים משמעותית פחות אצל רזים בני גילם. אך מהי הביצה ומהו העוף המטוגן? "הנחת היסוד הייתה שהאפיגנטיקה השונה היא תוצאה של ההשמנה, ולא הסיבה לה", אומר שטרן. "אולם עם הזמן עלתה גם ההשערה כי ייתכן שנוצר מין מעגל שכזה. אני פוגש אנשים שמנים שאומרים לי - שמע, אני כבר לא אוכל כל כך הרבה. איך אני נשאר שמן? זו יכולה להיות אחת הסיבות.
השינויים האפיגנטיים הללו מתרחשים בכל התאים, כולל תאי השומן, הדם ורקמות אחרות. "אנחנו עוקבים אחרי שינויים שקורים אצל אנשים שמנים כאשר הם מפחיתים במשקל, משנים תזונה או מתחילים לעסוק בפעילות גופנית. כל אחד מאלה הוא עולם בפני עצמו. בקרב עכברים, ראינו שניתן להשרות שינויים אפיגנטיים באמצעות תזונה עתירת שומן, ושינויים אחרים באמצעות פעילות גופנית". בשלב זה עדיין לא ברור אם אלה שינויים חיוביים או שליליים ומה משמעותם לגוף, אלא ידוע רק כי ישנם הבדלים.
"לצום יותר קל מלבצע פעילות גופנית"
כעת המטרה של שטרן וקבוצת המחקר שלו היא לבחון את הקשר בין השינויים הללו לבין תוצאה בגוף, ולא בעכברים אלא בבני אדם. שטרן בחר בשיטה מעניינת לעשות זאת. "הפרויקט הראשון שלנו בבני אדם, הוא פרויקט צום לסירוגין", הוא אומר. "אנחנו בוחרים באנשים עם השמנה קשה שלא מצליחים לטפל בה בתזונה ופעילות גופנית. אדם כזה בן 35, מה יציעו לו? ניתוח בריאטרי. מעבר לגיל 65 לא ייקחו אותו לניתוח כזה. מה שאנחנו מציעים הוא צום לסירוגין. צום של 36 שעות, פעמיים בשבוע, למשך שלושה חודשים".
זה לא יוצא כמעט חצי שבוע?
"המטופלים שלנו צמים 42% מן השבוע. זה כמובן לא קל, אבל זה גם לא נורא. נניח אוכלים במוצ"ש, לא אוכלים בראשון, ובשני בבוקר שוב אוכלים. בלילה ממילא לא אוכלים אז יש בעצם רק פרק זמן של יום ראשון שבו אנחנו רעבים, ואז שוב ביום שלישי או רביעי. מותר לשתות כל נוזל ללא קלוריות".
וזה לא נורא, אמרת?
"כיוון שבקבוצה הראשונה שניסתה זאת הנבדקים היו סקפטיים לגבי הסיכוי שיצליחו, החלטתי לעזור להם למוטיבציה ועשיתי זאת איתם. שלושה החודשים הראשונים עברו ואני ממשיך לעשות את זה. אני חייב לומר שזה לא כל כך קשה לי. למעשה, אני מרגיש טוב יותר כשאני צם מאשר כשאני לא צם. אמנם יום לפני כן אני לא לגמרי מאושר שיום הצום הגיע, אבל בזמן הצום עצמו אני מרוכז, נינוח, אני עובד באותו יום גם 19 שעות רצוף. זה קל לי יותר מאשר לאכול ארוחת בוקר ולהגביל בה כמויות, או להתאפק מארוחת בוקר עד ארוחת הצהריים. זה גם יותר קל מפעילות גופנית".
ומה קרה למטופלים?
"המטופלים מדווחים על קושי, רגעי שבירה אבל גם על הרגשת סיפוק. חשוב לי להתחיל ולומר שאלה חולים שיודעים עליהם הכי מעט, השמנים הזקנים. בעבר לא היו כל כך הרבה. היום 57% מן האוכלוסייה סובלים בגיל מבוגר מהשמנה בטנית, שזו ההשמנה הכי גרועה מבחינה מטבולית.
"התוצאות היו די דרמטיות גם מבחינת משקל וגם מבחינת בריאות. היה לנו, למשל, חולה במשקל של 108 קילו שלא הצליח ללכת לבד לשירותים. במשך שנה של צום לסירוגין הוא ירד 24 קילו, אבל יותר מכך, הבריאות שלו השתפרה דרמטית. הוא חזר להתנייד ואפילו לעבוד. קנינו לו לפחות עוד שנה של חיים איכותיים".
והאפיגנטיקה?
"זה עדיין בבדיקה".
איך בחרתם בהתערבות הזו?
"צום משנה את הדינמיקה של המערכות המטבוליות במגוון אופנים ידועים. בצום אנחנו עוברים ממטבוליזם של סוכרים למטבוליזם של שומנים, והגוף נכנס לתהליך של ניקוי, ממש כמו שאומרת המסורת. התאים, כיוון שהם לא מוצפים כל הזמן במסרים של סוכר ואנרגיה, מתחילים תהליך של ניקוי תוך תאי, שבו מסולקות שאריות של חלבונים שבורים, שעם ההזדקנות הולכים ומצטברים ומפריעים לפעולה תקינה. כשממשיכים להטריד אותם עם התפקיד האנרגטי, הם לא מנקים באופן יעיל. אנחנו חושבים שהפרוטוקול הזה יכול לחזק את היכולת של תאים לעמוד בפני עקות שונות, למשל לשמור על המוח מפגיעה במקרה של אירוע מוחי".
אך המטרה של המרכז היא לחקור כיצד השינוי הדרמטי הזה משפיע על האפיגנטיקה שלהם. "אנחנו רוצים להגיע למצב שבו אנחנו לא מחכים לזה שהתזונה או הפעילות יכבו או ידליקו את המתגים, אלא נדליק ונכבה אותם בעצמנו (באמצעות תרופות)".
איך מאמנים נגמלים לא לחזור לסם
פרופ’ גל ידיד, נוירו-פסיכולוג פרמקולוג ממרכז גונדה לחקר המוח ומהפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן, חוקר, כאמור, את האפיגנטיקה אצל מכורים לסמים פסיכואקטיביים. לידיד היסטוריה ארוכה בטיפול ובמחקר בנגמלים.
"כשאני מגיע למרכזי הגמילה, המסר שאני לעיתים קרובות שומע מן הצוות הוא: אני מצליח לגמול 90% מן המכורים שמגיעים אליי! נפלא, אבל הבעיה היא שמתוך אלה, 95% שבים ומתמכרים. הם שוב מתמכרים אף על פי שהם יודעים מה זה יעשה להם".
ידיד מציין, למשל, כי כאשר הרשות למלחמה בסמים פרסמה קמפיין ובו הראתה מזרק מגואל בדם במטרה להפחיד את המכורים, היה זה השבוע השחור של תחום ההתמכרות בארץ. "הם ראו את המזרק, וכמובן הם הבינו את המסר שההתמכרות היא מסוכנת, אבל ברמה הרבה יותר בסיסית המזרק היה טריגר עבורם לשוב לחפש את הסם". הטריגר הזה הוא במוח שעבר התניה לסם.
תחום ההתמכרות ברמות החריפות שלו נחקר רק מעט, ולא פותחו לו תרופות טובות, "גם משום שהמכורים נם לא קהל שיכול להרשות לעצמו לשלם", אומר ידיד.
אנשים שונים נוטים להתמכר ברמות שונות, אומר ידיד, וחשוב לדעת זאת כאשר, למשל, מציעים היום כמעט לכל הציבור להתנסות בקנאביס רפואי כטיפול למחלות שונות, מבלי לבחון את הנטייה של המטופל להתמכרות.
בחולדות, נערך ניסוי שבו נתנו סם ממכר לחולדות דומיננטיות בחברה, נורמטיביות או ביישניות. בתנאים רגילים, החולדה הדומיננטית צרכה, נניח, 120 יחידות סם, החולדה הנורמטיבית צרכה 100 והחולדה הביישנית - 20. אבל מה קרה בתנאים של סטרס? הנורמטיבית עלתה ל-120, הדומיננטית נשארה ב-120, והביישנית? צרכה 150". כלומר, לקיחת בסביבה מלחיצה (כמו בארצנו) מגבירה את צריכת הסמים במיוחד באלה שיותר ביישנים.
היום מאמין ידיד כי במהלך ההתמכרות עוברים המכורים תהליך של שינוי אפיגנטי. כאשר הם נגמלים, חלקם עוברים שינוי אפיגנטי הפוך, אשר מקל עליהם להישאר גמולים. חלקם נותרים זהים מבחינה אפיגנטית למכורים, והם רק נלחמים כל הזמן בהתמכרות. דינם בדרך כלל להיכשל. "אנחנו צריכים לדעת האם חל שינוי אמיתי, או רק אדפטציה", הוא אומר. "זה כמו ההבדל בין אדם פצוע שהשריר ברגל השתקם, לעומת כזה שרק למד לצלוע".
כמו ששטרן שואל את עצמו מהי ההחתמה האפיגנטית של אדם שמן, כך ידיד שואל את עצמו מהי ההחתמה של אדם מכור. "כאשר האפיגנטיקה התגלתה, עלתה ההשערה שכל השינויים קורים בהיריון", הוא אומר. "היום ברור שלא הכול מתרחש בהיריון אלא גם בילדות ואפילו בבגרות. אנחנו כל הזמן משתנים וכל הזמן משנים אחרים. תחשבו על האחריות שיש לכם".
ידיד נמצא היום בחיפוש אחר ההחתמה הייחודית, הן זו שתפריד בין המכור לבין הלא-מכור, והיא זו שתבדיל בין מכור שמצליח להיגמל לבין כזה שההחתמה האפיגנטית שלו עמידה ונשמרת גם כשהוא נגמל. "אם אני יודע שאצלך האפיגנטיקה לא משתנה בקלות לכיוון ה’נקי’, אלווה אותך באופן צמוד יותר בתהליך הגמילה", הוא אומר.
אחד החששות של ידיד הוא מפני מכורים לשעבר שאמנם נגמלו - אך החליפו את ההתמכרות בדיכאון, לעיתים עד כדי התאבדות. אירוע כזה הוא לא מאוד נדיר, וידיד חולם לזהות את המטופלים שבסיכון לכך, כדי להגן עליהם. "אחרי הגמילה אני שומע ממטופלים 'אני אמנם כבר לא מכור אבל אני רוצה למות', ואני יודע שיש סיכוי טוב שיעשו את זה בסוף, אבל גם סיכוי לא רע שאם אעצור אותם ולא יצליחו בכך, הרצון להתאבד יעבור עם הזמן כחלק מתהליך גמילה בונה".
ידיד הצליח כבר למצוא קורלציה בין החתמה אפיגנטית מסוימת ובין נטיות אובדניות אצל מכורים ואצל מכורים לשעבר. השלב הבא הוא לתת להם תרופה, למעשה תוסף מזון בשם DHEA. זהו חומר שנמצא בגוף באופן טבעי, בכמויות קטנות, ואחראי לייצור של הורמוני מין שונים. רמתו של החומר יורדת עם הגיל, וכיום אנשים נוטים להשתמש בו להאט את השפעת הגיל על הגוף, עם הוכחות מדעיות משמעותיות מהארץ ומסין, לשימוש זה.
אחת ההשערות לגבי פעילות ה-DHEA היא שהוא גורם להחלשה של חלק מן הקשרים האפיגנטיים וכך הופך את המוח שכבר ‘הוחתם’ לגמיש מעט יותר לשינוי. בפועל, מטופלים של ידיד שהחלו את תהליך הגמילה (הכולל גם התערבות התנהגותית והרבה תמיכה קוגניטיבית) כשבדמם רמות גבוהות יותר של DHEA, הצליחו בתהליך יותר, בממוצע.