רפאל משולם/ צילום: רפי קוץ
הרבה לפני שענף הקנאביס גלגל מיליונים והפך למסלול קריירה לגיטימי לכל גנרל ומפכ"ל בדימוס, גילה פרופ' רפאל משולם את הקנבינואידים, אותם חומרים פעילים בצמח הפופולרי. זה היה ב-1964, ומשולם היה החוקר הראשון בעולם שבודד את החומרים האלה. הגילוי שלו הוביל למחקרים נוספים שניסו להבין כיצד המולקולות שבודדו פועלות על גוף האדם. כבר אז היה ברור שלקנאביס עשויות להיות סגולות רפואיות. יותר מכך, משולם העריך שאם יש "כפתור" בגוף המופעל על ידי חומר חיצוני, אז כנראה יש לכפתור הזה תפקיד גם בגוף עצמו, והסם הוא רק טרמפיסט. והוא צדק.
משולם גילה מערכת שלמה בגוף שמפעילה חומרים בשם קנבינואידים, הרלוונטית במגוון מחלות ומצבים רפואיים. "המערכת הזאת סובלת מתת-מחקר ומתת-ניצול של שימושיה הקליניים האפשריים", אומר משולם בשיחה עם "גלובס". "במשך שנים הייתה סטיגמה על המחקר הזה ואחר כך הוא נפגע מכך שלא ניתן היה לכתוב פטנט על חלק מהחומרים המוכרים מתוך הצמח, ולכן לא היה תמריץ כלכלי לחקור אותם".
משולם לא אומר זאת, אבל הלובי של המשתמשים שקידם את צמח הקנאביס לאורך השנים לא כל כך דחף למחקר ברכיבי הצמח לצרכים רפואיים. החשש היה שיתקבל מוצר רפואי סינתטי במחיר מופקע ומפוקח, במקום שהשימוש הרפואי בצמח יקדם לגליזציה, כפי שאכן קרה בסוף.
נראה שבשנים האחרונות, סוף סוף הסטיגמה מתפוגגת. שיטות חדשות לרישום פטנטים הולכות ומתפתחות, והעניין בקנבינואידים התרחב מעבר ללובי המשתמשים. השינויים האלה מקדמים מחקר אמיתי וחדש בחומרים הפעילים בקנאביס ובחומרים אחרים שמפעילים אותה מערכת בגוף.
5 קילו חשיש באוטובוס
בשנות ה-60, החומרים הראשונים ששימשו את משולם למחקר הגיעו ממשטרת ישראל, שהציעה לו לבוא לקחת קצת חשיש שנתפס בגבול לבנון. בסרט הדוקומנטרי "המדען" (2015), בבימוי צחי קליין, משולם מספר שקיבל מהמשטרה 5 ק"ג של חשיש, הכניס אותם לתיק הגב שלו ועלה לאוטובוס חזרה למכון ויצמן, שבו עבד באותה תקופה. בדרך, נוסעי האוטובוס תהו על הריח המוזר. רובם לא ידעו מהו. בדיעבד, התברר ששני הצדדים עברו על החוק במסירת החשיש הזאת, אולם משרד הבריאות אישר למשולם רטרואקטיבית להמשיך לקחת חשיש מהמשטרה. "לא הייתה לנו אז כספת", הוא נזכר. "החומר פשוט נח שם, ואף אחד לא ממש רצה לגנוב אותו. התעניינו הרבה יותר במחקר", הוא אומר.
לאחר שבודד וסנתז את ה-THC, אחד החומרים המרכזיים הפעילים בקנאביס, הוא ניתן לקופים כדי לוודא שזהו אכן החומר הפעיל, אך היה קשה לדעת מה הם מרגישים. לכן, ברוח התקופה, שבה חוקי הניסויים הקליניים היו גמישים יותר ו-THC עדיין היה חומר חוקי, ערך משולם מסיבה בביתו: הוא הגיש, בידיעת המשתתפים, עוגה שאפתה אשתו דליה עם THC. ההשפעות היו דומות לאלה שאנחנו מכירים מהסם - חלק מהאנשים צחקו, אחרים דיברו לא מעט, אישה אחת נכנסה להתקף חרדה חזק. החומר הממסטל נמצא.
"אפשר לומר ש-THC הוא החומר שהופך את הקנאביס לסם שאנחנו מכירים", אומר משולם. "אחרי שזיהינו, בודדנו וגם למדנו לסנתז אותו, גילינו להיכן הוא נקשר במוח. ערכנו מיפוי כזה לחומרים נוספים בצמח. החלק השלישי של המחקר היה לגלות מהו החומר שהגוף עצמו מייצר ונקשר לאותו קולטן במוח שאליו נקשר ה-THC. כלומר, למה נועד אותו קולטן מלכתחילה?"
משולם זיהה שני חומרים בגוף שנקשרים לאותה מערכת. אחד מהם נקרא אננדמיד (בהשראת המילה ההינדית אננדה, שפירושה "שמחה"). החומר הזה, שהתגלה יחד עם החוקר לומיר האנוש, נקשר לקולטנים של קנאביס הן במוח והן בגוף. לו עצמו אין השפעות כמו אלה של THC, אך הוא קשור למוטיבציה ולתענוג. אננדמיד שהוזרק למוחם של עכברים שיפר את תגובות העונג שלהם ממזון וכנראה גם מהתעמלות, כלומר, יש לו חלק ב"אופוריית האצנים". כמו כן, בניסויים בבעלי חיים נמצא שלחומר הזה יש תפקיד חשוב בשלב ההיריון וקליטת העובר ברחם. במחזור החודשי של האישה הוא מגיע לשיאו בזמן הביוץ. נראה שהוא יכול להיות קשור להפחתת דיכאון, לטיפול בחרדה ואולי אפילו להתערבות בהתפתחות תאים סרטניים.
החומר הנוסף שגילה משולם נקרא 2AG, שנמצא בכמויות גדולות יחסית במוח ובחלב אם. ההשפעות של החומרים הללו לא נבדקו עד הסוף. "קשה לומר מדוע לא היה עניין בהם לאורך השנים, לא הושקע בהם מספיק כסף ולא נרשם עליהם פטנט, וזה חבל. אני חושש שחברות תרופות לא ישקיעו היום בחומר שלא נכתב עליו פטנט. גם אם כן, הרפואה היום זזה כל כך לאט. כאשר גילו את האינסולין הוא נהיה תרופה בתוך חצי שנה. היום נדרשים עד שני עשורים". החומרים כנראה גם לא נוחים לעבודה - הם מתפרקים מהר וכדי שיעבדו במוח יש להזריק אותם ישירות לשם.
"יותר פוטנטי, יותר פטנטי"
כך גם לגבי CBD, החומר הפעיל בקנאביס שהתגלה אחרי ה-THC. זהו חומר שאינו מיוצר בגוף, אך הוא נקלט על ידי קולטני הקנאביס ונחשב בעל אפקט אנטי-דלקתי, משכך כאבים ומרגיע שמזוהה עם קנאביס. משולם טוען שבדיקות במעבדה ובבעלי חיים הראו שהחומר הזה עשוי להועיל בטיפול בסכיזופרניה ובסוכרת נעורים. "בעולם הגדול לא מקדמים את התחומים הללו", הוא אומר. "בישראל דווקא עושים הרבה, אבל זו ארץ קטנה ואי-אפשר לעשות כאן הכול".
במעבדה של משולם מפתחים היום נגזרות של CBD, שאמורות לפעול בעוצמה רבה יותר מה-CBD עצמו. "המוצר הזה הוא יותר פוטנטי, ולכן יותר פטנטי", אומר משולם. כלומר, ניתן לרשום עליו פטנט, והוא אכן מפותח היום על ידי חברת תרופות.
היום עיקר עבודתו של משולם וממשיכי דרכו הישירים היא בסינתזה של חומרים, לא מצמח הקנאביס ולא ממה שמפיק הגוף עצמו, אלא חומרים חדשים לגמרי שיכולים להפעיל את קולטני הקנאביס בגוף באופן חזק יותר או באופן קצת שונה. "בין החומרים הללו ישנם כאלה שמגינים על הגוף ובעיקר על מערכת העצבים, וישנו חומר שעוזר להימנע מתופעות של גיל הבלות, בעיקר אוסטיאופורוזיס", הוא אומר.
כיוון מחקר נוסף הוא גילוי של חומרים נוספים בגוף הדומים בצורתם לחומרים הקנבינואידים, אבל לא ברור אם הם מפעילים אותם קולטנים. האם יש אפשרות שנגלה קולטנים חדשים ודפוסי פעולה נוספים של הגוף, כפי שגילה לנו הקנאביס? "מצאנו בגוף חומר נוסף שבנוי מחומצה שומנית שקשורה לחומצה אמינית, כמו הקנבינואידים", אומר משולם. "ראינו שהחומר הזה יכול לפעול נגד התמכרויות. למשל, הוא פועל נגד התמכרות לניקוטין. אני לא חושב שהוא פועל במסלול של הניקוטין עצמו, אלא על מנגנוני ההתמכרות האנושיים. בכל סוג התמכרות ניתן לראות אנשים שמתמכרים ואחרים שנותרים אדישים, ואולי החומרים האלה עוזרים להם להישאר אדישים".
"אפקט הפמליה לא נחקר מספיק"
דיברת על חומרים שונים בצמח ועל חומרים שאתם מסנתזים בעצמכם, אולם כולם רכיבים בודדים. מה זה אומר על "אפקט הפמליה" שאומרים שאתה זה שגילה, שלפיו החומרים פועלים אחרת כשהם נמצאים יחד.
"אפקט הפמליה קיים ללא ספק, אך הוא רלוונטי לא לגבי כל ההשפעות של החומרים הפעילים. חלק מההשפעות ניתן להשיג על ידי חומר מסונתז או טבעי אחד. בסך הכול, גם אצלנו בוצע בנושא הזה מעט מאוד מחקר. אנחנו לא יודעים אילו חומרים נוספים בצמח הם משמעותיים ואילו לא, צריך לעשות מחקר רב בתחום הזה. אני כמעט לא שומע על מחקר משמעותי שמגיע מהחברות שפועלות בתחום הקנאביס. במצב אידיאלי, היינו כבר צריכים לחקור מזמן את אפקט הפמליה מול האפקט של כל רכיב לבדו ומול שילובים של חלק מהרכיבים בניסויים קליניים גדולים".
מה חשוב יותר לקביעת השפעת הצמח - הזן שלו או כמות ה-THC ביחס ל-CDB?
"ההרכבים חשובים. בעיקרון צמח עשיר ב-CBD מומלץ היום לאפילפסיה, THC לפוסט טראומה, ולכאב ממליצים על תרכובת שחציה כזו וחציה כזו. כל זה אכן מבוסס על ניסיון, אבל לא על מחקר. חוכמת ההמונים היא לא הדרך לפתח תרפות. היום חברות הקנאביס שמות דגש רב על היכולת שלהן לייצר צמחים שמכילים אותם ריכוזים לאורך זמן, אבל השאלה הגדולה היא לא איך לייצר את זה, אלא איך לבדוק את זה, איך להבין את ההשפעה בצורה הרבה יותר מדויקת".
"להיות שמן - זה ממסטל"
במרכז הבין-תחומי לחקר הקנבינואידים באוניברסיטה העברית, שבו פועל פרופ' רפאל משולם, פועלים היום 36 חוקרים מתחומי החקלאות, כימיה, רוקחות, הולכת תרופות, רפואה, חקר המוח, הנדסה רפואית ועוד. כיום מתקיימים במכון 65 פרויקטים מחקריים, שהחלו ממחקר בסיסי שבוצע במעבדות השונות וצמחו לפרויקטים שברובם הם יישומיים ואף מניבים פטנטים. עד היום פרסם המכון 40 מאמרים מחקריים. "אנחנו אחד מחמישה מוסדות מחקר שזה הייעוד שלהם. בגלל עצם הגודל היחסי שלנו, ובזכות שמו של רפי בעולם, אנחנו נחשבים למובילים עולמיים", אומר פרופ' יוסי תם, ראש המרכז uמרצה בכיר בבית הספר לרוקחות, הפקולטה לרפואה.
תם עצמו חוקר את הקשר בין מחלות מטבוליות - השמנה, מחלות לב וסוכרת - לבין מערכות קנבינואידיות, אותן מערכות בגוף המופעלות על ידי קנאביס, אך התפתחו בלי קשר אליו ומופעלות על ידי חומרים שהגוף עצמו מייצר.
"אחד ממרכיבי הקנאביס, ה-THC, גורם למאנצ'יז ומכאן עלתה ההשערה שאולי יש קשר בין הפעילות על הקולטן אליו נקשר ה-THC לבין השמנה", אומר תם. "כאשר הגוף רואה THC כל הזמן, נוצרת התרגלות, כלומר, מספר הקולטנים ל-THC במוח יורד. לכן אנשים שמעשנים קנאביס הם לאו דווקא בעלי משקל עודף לעומת כלל האוכלוסייה, אבל יש להם פחות קולטני THC, ועדיין לא ברור מה ההשפעה של זה בדיוק".
לעומת זאת, מה קורה במערכת האנדו-קנבינואידית של אנשים כשהם משמינים? "כאשר כמויות האנדו-קנבינואידים עולות, אין התרגלות ולא נעלמים קולטנים, כפי שהם נעלמים כשכמויות ה-THC בדם עולות", אומר תם. "במקביל, ראינו שרמות האנדו-קנבינואידים אצל אנשים שמנים יותר הן גבוהות יותר. אנחנו אומרים, 'יש עלייה בעומס האנדו-קנבינואידי', אם כי לא יודעים מה קדם למה".
זה אומר שהשמנה גם גורמת לסאטלה?
"במידה מסוימת אפשר לומר שכאשר אנשים משמינים הם קצת ממסטלים את עצמם וייתכן שזו אחת התופעות שגורמת התמכרות להשמנה".
תרופה נגד השמנה בשם Rimonabant, שפותחה בתחילת שנות ה-2000, פעלה על קולטן CB1 (אותו קולטן שמופעל על ידי THC), ואכן הועילה להפחתת השמנה אולם אופיינה בתופעות לוואי כמו דיכאון, חרדה ומחשבות אובדניות. התרופה אושרה באירופה אך הוסרה מהמדפים בעקבות תופעות הלוואי. הכישלון הזה חסם לזמן מה את הפיתוח בתחום, ובאופן כללי את פיתוח התרופות הפועלות על קולטן CB1. אבל תם מאמין שכפי שעולם פיתוח התרופות הראה לא פעם בעבר, גם כאשר תרופה הפועלת על מנגנון מסוים נכשלת, ניתן לפתח מאוחר יותר בהצלחה תרופות אחרות, טובות יותר, לאותו מנגנון, או שיטות ובדיקות שיכולות להתאים את התרופה לקהלי יעד שאינם מועדים לפגיעה. אחת האפשרויות, למשל, היא פיתוח מוצר שחוסם CB1 אך אינו מגיע למוח. לדברי תם, חסימה כזו יכולה למנוע חלק מהתופעות המטבוליות השליליות של ההשמנה בלי ליצור את הבעיות הפסיכיאטריות.
תם חוקר גם אם החומר CBD, הדומה ל-THC במבנה שלו אבל לא בהשפעותיו, יכול לעזור בפתרון הבעיה. "CBD בקנאביס לא נקשר ישירות לאותו קולטן, אבל כאשר שניהם ניתנים ביחד, ה-CBD משנה את הקולטן, כך שפחות THC יכול להיקשר אליו. כך, קנאביס שיש בו כמות מסוימת של THC ישנה את הפוטנטיות שלו לפי מידת ה-CBD שיש בו. ה-CBD עצמו אינו ממסטל, ויש לו גם השפעות נוספות בגוף מעבר לפעולה הזאת של קליטת ה-THC. לא את כל ההשפעות הללו אנחנו מבינים עדיין. עם זאת, אנחנו חושדים שיש ל-CBD אפקט נגד השמנה".
מה יודעים על החומרים הנוספים בקנאביס שאינם לא THC ולא CBD ? האם יש שם עולם שלם של תרופות פוטנציאליות שעוד לא גילינו?
"ה-THC וה-CBD הם החומרים שנמצאים בצמח בכמות הכי גדולה, הרבה יותר מכל השאר. עם זאת, אנחנו רואים שמכלול החומרים משפיע אחרת מאשר אם נותנים רק את שני החומרים הללו, אפילו יחד, כלומר יש לחומרים הללו פעילות. כבר הגענו למצב שבו הצלחנו לבודד את החומרים, ועכשיו צריך לבדוק את השפעתם. חוסר הידע הוא גדול".
מהם המחקרים המובילים במכון שלכם היום?
"מלבד שורה של מחקרים שנועדו לבחון את הפעילות של רכיבי הצמח השונים, פרופ' עודד שוסייוב מפתח טכנולוגיה שאמורה לאפשר לבדוק הרכב מדויק של הצמח בלי להרוס אותו. יש לכך השלכות מסחריות וגם השלכות על המחקר. פרופ' אבי דומב מפתח שיטות חדשות להולכה של החומרים הללו, כי הם נוטים להתפרק בגוף.
"אחד הדגשים שלנו הוא סוגיית הכאב. פרופ' אבי פריאל ממפה כיצד החומרים מן הצמח והאנדו-קנבינואידים פועלים לשיכוך כאב, ואולי על הבסיס הזה ניתן יהיה לפתח משפחה חדשה של תרופות כאב אפקטיביות. חשוב מאוד שגם בשימוש בקנאביס רפואי יתבצעו מחקרים מעמיקים. היום רק רואים פועל אם הוא פועל או לא פועל, ולא יודעים למה".