שולמית לבנברג /צילום: רמי שלוש
בשבוע שעבר התרגש העולם מההדגמה של לב מודפס במעבדה של פרופ' טל דביר מאוניברסיטת תל אביב, אבל זו לא המעבדה היחידה בארץ שנעשות בה קפיצות דרך בתחום הנדסת הרקמות. למעשה, ישראל נחשבת אחת המדינות המתקדמות בעולם בתחום הזה. אחת הסיבות לכך שישראל תפסה את ההובלה היא החוק המקומי, שהתיר לבצע ניסויים בתאי גזע עובריים כבר בשנות ה-90 וה-2000, שנים שבהן מדינות רבות אסרו על כך עדיין.
פרופ' שולמית לבנברג, דיקנית הפקולטה להנדסה ביו-רפואית בטכניון וראש המרכז להנדסה והדפסה של איברים שנחנך לאחרונה במקום, היא מהמדעניות המובילות בתחום בעולם. היא זכתה בפרסים רבים ונבחרה לאחת מ-50 המדעניות המובילות של כתב העת Scientific American.
לבנברג הייתה חתומה ב-2005 על המאמר הראשון שתיעד יצירת רקמת שריר מתאי גזע עובריים, שהושתלה בהצלחה בעכברים. ב-2007 הייתה שותפה עם פרופ' ליאור גפשטיין ביצירת רקמת לב פועמת מתאי גזע אנושיים. התאים הרכיבו מבנה שנראה כמעין ספוג, למעט מאפיין ייחודי אחד - הספוג התרחב והתכווץ בקצב קבוע ללא התערבות חיצונית. מעין דומם-חי, טבעי-מלאכותי.
לפני כמה חודשים דיווח הטכניון על הישג חדש במעבדה של לבנברג: איחוי חוט שדרה קטוע של חולדות, שהשיב להן את יכולות התנועה ואת התחושה ברגליים. ההישג הזה עשוי לתת תקווה לפגועי חוט שדרה, שאי פעם יוכלו לשוב ללכת. האיחוי בוצע על ידי השתלת רקמה מהונדסת מתאי גזע אנושיים שנלקחו מהחניכיים.
"יש לי תקווה שאנחנו באמת יכולים להחזיר את ההליכה לבני אדם", אומרת לבנבנרג. "שמעתי את היזם של בראשית, יריב בש, המשותק בעקבות תאונה, שואל: איך זה שבני האדם מצליחים להביא חללית עד הירח ולא מצליחים לתקן שני סנטימטרים בחוט השדרה. ואמרתי לעצמי, אנחנו מתחילים, אנחנו בכיוון. החולדות הולכות. אם כי יש כמובן דרך ארוכה עד בני אדם".
איך הצלחתם לתקן חוט שדרה בחולדות?
"אנחנו עובדים בכמה שיטות. השיטה שבינתיים פורסמה היא יצירת פיגום תלת-ממדי שעליו אנחנו זורעים תאי גזע, ואת זה אנחנו משתילים ממש בתוך אזור הפגיעה. הרקמה המהונדסת הזאת, שמורכבת מפיגום מתכלה ועליו תאי גזע מהחניכיים, נותנת אותות לתאי העצב הקיימים של חוט השדרה לצמוח ולהתקדם לתוך אזור הפצע. בדרך כלל תאי עצב שעברו חיתוך מלא לא צומחים מחדש ולא מתחברים, אולם תאי הגזע הפרישו חומרים שעודדו אותם לעשות זאת. ראינו חיבורים מחדש, ברמה שהחיות התחילו ללכת, באופן שלא נראה עד כה. כ-40% מהחיות חזרו להליכה נורמלית. בחולדות, כמו בבני אדם, אין רגנרציה ספונטנית אחרי פגיעה כזאת".
למה בעצם אי־אפשר לתפור את חוט השדרה שנקרע?
"חוט השדרה הוא מערכת עצבים שמגיעים מהמוח ואמורים להתחבר למוטוריקה של כל השרירים. אנחנו לא יודעים היום את החוקיות המארגנת, הם חייבים להתחבר עצמאית. אפשר לחבר כלי דם, אפשר לתפור שריר, אבל את תאי העצב של חוט השדרה אי אפשר, זה לא יעבוד אם זה לא יקרה לבד".
מתי נוכל לראות את הפיתוח הזה בניסויים בבני אדם?
"זה ייקח זמן אבל אנחנו מפתחים גם שיטות פחות פולשניות, שאולי יהיו יותר מהירות ביישום בבני אדם".
לפני כמה שנים ראיינו מדען איטלקי שרוצה לעשות ניסוי בהשתלת ראש של אדם אחד באדם אחר. את חושבת שהשתלת ראש תהיה אפשרית בעתיד?
"ראש הוא איבר, הוא רקמה. אין מניעה עקרונית לחבר רקמות, אבל המגבלה העיקרית היא המוח - איך ייעשו החיבורים של מערכת העצבים המרכזית לכל הגוף? זה לא ברור".
ומה הסיכוי שנוכל לפתח רקמה מאפס שתחיה בזכות עצמה? אם אפשר לבנות איברים, למה אי אפשר ליצור יצור חי חדש?
"אין צורך בכך, ואנחנו גם רחוקים מאוד מהמקום הזה".
כלי הדם יודעים לאן לצמוח
לבנברג מספרת שבשנות ה-90, כאשר החלה ללמוד, היא רצתה ללמוד הנדסה ביו-רפואית, אך לא היה מסלול כזה לתואר ראשון. אז היא התחילה בלימודי ביולוגיה במכון ויצמן. "הגעתי עד דוקטורט בביולוגיה של התא", היא אומרת. מפגש עם פרופ' ג'ודה פולקמן, שסיפר בהרצאה במכון על פיתוח תרופה נגד סרטן המבוססת על חסימה של פעילות כלי הדם, וכתבה בעיתון על התחום החדש של הנדסת איברים, הציתו בה את הרצון להבין איך רקמה אנושית מתארגנת.
"פולקמן חקר את האופן שבו הרקמה דואגת ליצור לעצמה רשת כלי הדם שמעניקה לה זרימת דם בכמות מדויקת לגודל הרקמה ומפוזרת באופן מיטבי על פני כל הרקמה. המנגנון הזה מאוד הלהיב אותי. אמרתי לעצמי, הייתי רוצה להבין איך זה נעשה, עד כדי כך שאוכל לחקות את זה. לפעמים משפט אחד של אדם אחד משפיע על כיוון החיים של אדם אחר. כך הגעתי לעסוק בהנדסת רקמות בדגש על כלי דם. כך עזבתי את העולם של ביולוגיה לטובת העולם של הנדסה רפואית, שהוא רב-תחומי".
לבנברג התמחתה בתחום והצטרפה למעבדה של פרופ' רוברט לנגר ("בוב הקוסם", שראיון עמו פורסם לאחרונה בעיתון) ב-MIT. יחד פיתחו את השריר המהונדס הראשון שמכיל כלי דם.
תחום הנדסת הרקמות עבר כמה שלבי התפתחות. "תחילה היה צריך לגרום לתאים להתרבות ולהתמיין כך שייצרו רקמה המורכבת מתא מסוג מסוים, אך זו הייתה רק תחילת הדרך, כי אלה היו רק משטחים אחידים של תאים", אומרת לבנברג. "בשלב הבא הייתה התייחסות למבנה התלת-ממדי של הרקמה. היום, אנחנו מנסים לבנות את הרקמות כפי שהן במציאות - מסוגים שונים של תאים, בארכיטקטורה מדויקת, כמו באיבר האמיתי".
במעבדה של לבנברג שמים כעת דגש על שילוב כלי דם ברקמות המורכבות. "מצאנו שכאשר אנחנו בונים את הרקמות כשכלי הדם כבר ממוקמים בתוכן, הן משתלבות טוב יותר בגוף ומתחברות טוב יותר לכלי דם קיימים. במאמר האחרון הראינו שברקמות הללו ישנה זרימת דם טובה יותר ונוצרים פחות קרישי דם".
לכלי הדם המשולבים ברקמות ישנה גם כיווניות. "אם אנחנו מותחים את הרקמות, משהו בכוח המכאני המופעל על כלי הדם גורם לתאים המרכיבים אותם להתיישר לאותו כיוון, ולצינורות כלי הדם עצמם להתיישר עם כיוון המתיחה. מרתק לראות את התאים מגיבים לאיתות שהוא לא כימי ולא חשמלי, אלא מכאני. אם נמתח אותם אחרי כמה ימים לכיוון אחר, כל הצינור הזה פשוט יפנה ויתחיל לצמוח בזווית של 90 מעלות לכיוון הצמיחה הקודם".
באילו איברים בגוף כלי הדם צריכים להיות כיווניים?
"ברקמת השריר כלי הדם מיושרים בכיווניות סיבי השריר, וזה נכון גם לשריר הלב. כך גם בחוט השדרה".
לבנברג מדגישה שגם בתחום הזה יש עוד אתגרים רבים. "ככל שאנחנו מתקדמים לחיות גדולות יותר, למשל במעבר בין חולדות לבני אדם, גם הרקמות נהיות גדולות יותר ונדרשים כלי דם גדולים יותר, מגוון גדול יותר של כלי דם, היררכיה מורכבת יותר בין כלי הדם בגדלים השונים. הדפסת תלת-ממד יכולה לאפשר לייצר רקמה כזו ברגע שמבינים בדיוק את הרכבה".
גם היום, אחרי שנות מחקר ארוכות, לבנברג רואה ביכולת של הרקמות להתארגן באופן עצמאי למבנה המורכב שלהן בגוף אחת מתופעות הטבע המרשימות. "אנחנו לא יודעים מה הוא בדיוק המנגנון שמכתיב את ההתארגנות. אנחנו כן יודעים שיש מחלות שבהן מנגנון ההתארגנות נפגע. רואים את זה, למשל, במחלות עור מסוימות. בגילאים מבוגרים אנחנו רואים פחות חידוש של הרקמה, וגם צמיחה לא נכונה של כלי הדם. אם כלי הדם לא מתפקדים היטב, גם הרקמה לא יכולה לתפקד. אם היינו מבינים בדיוק מה נותן לתאים את אות ההתארגנות, היה ניתן אולי להתערב בחלק מתהליכי ההזדקנות הללו של הרקמות".
תאי לבלב במקום זריקת אינסולין
אחד התחומים החמים בהנדסת רקמות הוא יצירת הלבלב המלאכותי. היום חולי סוכרת הם "לבלב מלאכותי" בעצמם - הם מקבלים על עצמם את התפקיד של התא מפריש האינסולין: לחוש את רמת הסוכר בדם, להחליט כמה אינסולין דרוש לאיזון, ולהזריק אותו. למוח האנושי התהליך הזה מורכב מאוד. עבור תא לבלב, זהו תהליך פשוט. ייצור של לבלב חלופי עשוי להביא להקלה גדולה.
ביצירת לבלב מלאכותי, אין בהכרח צורך להוציא את הלבלב כולו ולהשתיל אחר במקומו. מספיק להשתיל תאי לבלב מסוג מסוים, שיודעים לחוש סוכר ולהפריש אינסולין, מתחת לעור, במקום שיש להם קשר עם מערכת הדם. איך לשמור על התאים הללו בחיים? בשיטות הקיימות היום הם נפגעים ממערכת החיסון או ממחסור בחמצן.
במעבדה של לבנברג, במימון האיחוד האירופי, עובדים החוקרים על הדפסה תלת-ממדית של רקמת לבלב. "התאים שלנו מגיעים מהלבלב עצמו, יחד עם תאים חדשים. אם משתילים את הרקמה בסביבה שיש בה כלי דם רבים, ואם הרקמה שלנו תתחבר היטב לכלי הדם הקיימים, היא יכולה לתפקד היטב", אומרת לבנברג.
עד היום, שתלי תאי לבלב שהושתלו לא התחברו לאספקת הדם של הגוף מהר מספיק, ולכן רבים מהתאים הרצויים מתו לפני שהרקמה החלה לתפקד. "אנחנו מאמינים שאם נשתיל אותם יחד עם הסביבה המזינה, יותר איים ישרדו".
האם מבחינה דתית ישנו חסם מסוים מפני התערבות בגוף האדם? אתם ממש מתערבים בבריאה.
"להפך. בעיניי יש לנו חובה ללמוד את העולם ולהבין אותו, ודווקא כך אנחנו מתקרבים לבורא, על ידי הבנת המורכבות של העולם שהוא יצר. יש לנו חובה לתקן עולם, לפתח אותו ולשמור עליו, וזהו רכיב מאוד חשוב ביהדות, כך שאין כאן שום סתירה אלא דווקא יש חיבור".
ביס מאיבר מהונדס
לצד הנדסת איברים לרפואה ולהשתלה, משמשים הרעיונות של פרופ' שולמית לבנברג גם לפיתוח רקמות בשר מתורבתות למאכל. "מבחינתי זו מעין תופעת לוואי חיובית למחקר שלנו בבניית איברים. הרעיון הגיע מדוקטורנט שלי, שהתחום הזה היה חשוב לו מגיל צעיר, והוא התחיל את העבודה של המעבדה בתחום הזה.
"יצרנו רקמה שמכילה את תאי השריר ותאים אחרים מרקמת השריר שנראית ממש כמו רקמה, כמו סטייק, לעומת ההמבורגר המשובט הקיים היום, המכיל תאים מסוג אחד, ללא יצירת המבנה הרקמתי של השריר. ייתכן שהרקמה תהיה כה דומה לסטייק, שמי שאוכל אותה לא יוכל להבדיל".
היתרון של סטייק מתורבת על פני חי הוא לא רק מוסרי אלא גם בריאותי, באופן פוטנציאלי. "זה מוצר שגדל במעבדה, נקי, בלי מחלות ולכן בלי אנטיביוטיקה. אפשר להכין אותו עם פחות שומן", אומרת לבנברג. הפיתוח הזה מוסחר לחברה בשם Aleph Farm, שהיא חלק מחממת הפודטק The kitchen.
הדפסת איברים: דיוק של 0.001 מ"מ
לפני כחודש הודיע הטכניון על הקמה של מרכז לביו-הדפסה תלת ממדית, בראשותה של פרופ' לבנברג. המרכז בפקולטה להנדסה ביו רפואית, אך פתוח לכל החוקרים במוסד.
במרכז עומדת מדפסת תלת הממד, כמו זו ששימשה את פרופ' טל דביר ותלמידיו להדפיס את הלב החי. מדפסות תלת ממד להדפסות רקמות חיות מוזנות על ידי תמונות מסריקה, שיכולות לאפשר להדפיס איברים לא רק באופן מדויק מאוד, אלא גם, בשאיפה, תוך התאמה מושלמת לגוף של מטופל מסוים.
בגלל רמת הדיוק הדרושה, המדפסת חייבת להיות מצוידת במנועים מאוד מדויקים, הנעים במהירות משתנה ובדיוק של 0.001 מ"מ, וכן במצלמה המשפרת את דיוק מחט ההדפסה. "ראשי הדיו" במדפסת צריכים להיות מסוגלים לירות החוצה מגוון של חומרים, בטמפרטורות שונות וברמות צמיגות שונות, ולכן כוללות המדפסות הללו כמה ראשים, שכל אחד אחראי לסוגים אחרים של חומרים. את ההדפסה אפשר לבצע ישירות לתוך צלחת גידול, או להדפיס את התאים על גבי פיגום תלת ממדי.