הצטברות של חלבוני עמילואיד בטא, שנקשרת במחלת האלצהיימר / צילום: shutterstock, שאטרסטוק
לפני כמה עשורים, היה נראה שפריצת הדרך בטיפול באלצהיימר ממש מעבר לפינה, עם הגילוי של שני חלבונים שמצטברים במוח של מי שלקו במחלה - עמילואיד בטא וטאו. מאז, לאורך שנים רבות, חברות פארמה ניסו לפתח תרופות שיפרקו את צברי החלבונים הייחודיים האלה או שימנעו את היווצרותם, אבל פריצת הדרך בטיפול לא הגיעה. התרופות אכן פעלו נגד החלבונים האלה באופנים שונים, אבל מצבם של מי שלקו באלצהיימר לא השתפר. התרופה הצליחה, אבל החולה נשאר חולה.
אחד ההסברים שניתנו לכך הוא שאבחון המטופלים היה לא מספיק מוקדם. מאחר שאי אפשר היה לראות את שני החלבונים - עמילואיד בטא וטאו - בהדמיה, לא ניתן היה לאבחן אלצהיימר מוקדם מספיק ובוודאות מספקת, וכך הגיעו לניסויים הקליניים ערב רב של נבדקים - חלקם כלל לא חולי אלצהיימר, חלקם במצב מתקדם כל כך של המחלה, עד שאי אפשר לעזור להם. זאת הסיבה שהניסויים נכשלו, אומרים חוקרים רבים בתחום הזה.
היום, כאשר מבינים עד כמה קריטי האבחון המוקדם והמדויק, תרופות ישנות שנכשלו בניסויים עשויות לזרוח מחדש, וכך גם תרופות חדשות הפועלות על אותם מנגנונים. אבל כדי שזה יקרה, יצטרכו לשנות את פרוטוקולי הניסוי באלצהיימר, וגם את הגישה הטיפולית: במקום לטפל במחלה כשהיא מופיעה, לטפל בה עוד לפני שהחלה להתפתח.
"אפשר היום לזהות את חולי האלצהיימר 20 שנה לפני שיש להם תסמינים קליניים", אומרת פרופ' אנדראה פייפר, מנכ"לית AC Immune, חברה שווייצרית הפועלת בתחום האלצהיימר. "ראינו בתחום הסרטן את המשמעות של גילוי מוקדם ושל רפואה שבאמת מותאמת למנגנון המחלה. מדוע שזה לא יעבוד גם כאן?".
"אנשים מגיבים בהקלה"
פייפר מכנה כמה ממוצרי החברה שנמצאים בפיתוח "חיסון לאלצהיימר", משום שהם מונעים את הופעת המחלה מלכתחילה, וגם משום שהם אכן פועלים כמו חיסון - הם מעוררים בגוף נוגדנים נגד החלבונים הלא רצויים, והנוגדנים הללו תוקפים את החיסון ומפרקים אותו.
אם אכן תצליחו לפתח חיסון כזה, הוא יהיה אפקטיבי כמו חיסון למחלה ויראלית?
"כן".
כלומר, לא יהיה יותר אלצהיימר?
"זה תלוי ביכולת לזהות אנשים בסיכון".
איך אנשים מגיבים כשאת אומרת את זה?
"הקלה. תקווה. כולם חוששים מהמחלה הזאת".
AC Immune, הנסחרת היום בנאסד"ק לפי שווי של כ-470 מיליון דולר ונחשבת חברה בסדר גודל בינוני, פיתחה כמה תרופות הפועלות על מנגנוני עמילואיד בטא וטאו, וכן מערכת לאבחון מוקדם משלה. "לא התכוונו לפתח בעצמנו מערכת הדמיה, אבל לא מצאנו כזו על המדף, והיא חיונית להצלחה של תרופות בתחום הזה", אומרת פייפר. "להערכתי, בניסויים שלא כללו אבחון מוקדם ומדויק, ל-30% מהנבדקים בניסוי לא היה באמת אלצהיימר".
לדברי פייפר, בעזרת אותה מערכת הדמיה, ניתן יהיה בהמשך לאבחן מוקדם גם פרקינסון ו-ALS, וכך להגיע לתוצאות טובות יותר בטיפול במחלות הללו. "הבעיה באבחון מוקדם בנוירולוגיה תמיד הייתה שאי אפשר לעשות ביופסיה של המוח. היום אנחנו יכולים לראות את החלבונים מצטברים. אנחנו חושבים שבתחילת הדרך הטיפול יהיה רק בעמילואיד בטא, אחר כך גם טאו ואחר כך גם נוגדי דלקת - קוקטייל של שלוש תרופות. אנחנו חוששים אולי היום מטיפול יתר, אבל זה קיים בכל מחלה וזו גישה לגמרי אפשרית. בדיוק כמו שמטפלים באותו אדם גם בתרופה להורדת כולסטרול וגם בתרופה לסוכרת".
לאחרונה דיווחה החברה שהחיסון שלה, ACI-35, שנמצא בפיתוח משותף עם חברת התרופות יאנסן (מקבוצת ג'ונסון אנד ג'ונסון), אכן מצליח לייצר נוגדנים לחלבון טאו, אולם האתגר הוא לא רק לפרק את החלבון אלא להראות שהדבר משפיע על מהלך המחלה. כרגע, המוצר בשלב ניסויי הבטיחות והיעילות הראשוניים. נמצא שהוא בטוח במינון נמוך, ולפיכך הותר לחברה לעבור למינון גבוה יותר.
לצד המוצר הזה, ל-AC Immune יש עוד שורה של מוצרים בצנרת, רובם מפותחים בשיתוף פעולה עם חברות תרופות נוספות (ראו מסגרת). אחד מהם הוא Cerenezumab, נוגדן שכבר היה בפיתוח על ידי חברת רוש, והגיע לשלב III אך הניסויים בו הופסקו.
מדוע הופסקו הניסויים ב-Crenezumab?
"ועדת הבדיקה של הניסויים הללו החליטה שהסיכוי שהם יצליחו להוכיח יעילות הם נמוכים. לדעתי, הם הופסקו מוקדם מדי, ונבחרה לניסוי, שוב, אוכלוסייה רחבה מדי. הניסויים הראו שהתרופה ללא תופעות לוואי, ואנחנו מקווים לתוצאות טובות מהניסוי בנבדקים עם נטייה לאלצהיימר תורשתי".
"חייבים לצלול לעומק המדע"
משנת 1998 עד 2017 נכשלו בניסויים קליניים 146 תרופות לאלצהיימר. ארבע התרופות שצלחו בשנים האלה את כל שלבי הניסוי ואושרו לבסוף על ידי ה-FDA (רשות המזון והתרופות בארה"ב) נועדו בעיקר להפחית במידת מה את הסימפטומים של המחלה. מאז 2017 נכשלו עוד כמה תרופות בניסויים, והיום התקווה המובילה היא תרופה של חברת ביוג'ן, ממשפחת העמילואיד בטא. התרופה הזאת אמנם נכשלה בניסוי קליני בתחילת 2019, אך לאחר ניתוח מחדש של התוצאות באמצע 2019, החליטה החברה להגיש בכל זאת את התרופה לאישור ה- FDA. הדעות חלוקות בנוגע לסיכוי שהמוצר יאושר.
כך או כך, ביוג'ן אמנם מובילה, אך היא אינה היחידה שיש לה מוצר מעורר תקוות. חברת רוש רכשה השבוע את UCB, חברה שפיתחה תרופה הפועלת נגד מנגנון חלבוני טאו ואמורה להיכנס בקרוב לניסוי ב-PSP - מחלה גנטית שנחשבת ל"שער" של פיתוח תרופות לאלצהיימר. שלוש חברות קטנות נוספות כבר נמצאות בניסויים קליניים עם תרופות הפועלות נגד מנגנון העמילואיד בטא, ועוד כמה חברות נמצאות בניסויים של מוצרים הפועלים על מנגנונים אחרים, ובהן חברת AZ Therapeutics בהובלתו של הישראלי לשעבר פרופ' דוד אלמלא.
"בחברות התרופות לעתים יש מי שחושב שאפשר לברוח מצלילה לעומק המדע", אומרת פייפר. "חושבים שאפשר לסרוק מגוון מולקולות, לראות איזו מהן פועלת על חלבוני המטרה, ואז להשתמש בהן גם אם אנחנו לא מבינים עד הסוף את מנגנון הפעולה של המחלה או של התרופה. אבל היום, יותר מתמיד, אני מבינה שזה לא נכון. אנחנו חייבים לצלול לעומק, אנחנו חייבים להבין כל דבר לגבי האופן שבו מתפתחת המחלה. רק כך אנחנו נבין מדוע היא מתפתחת באופן שונה אצל אנשים שונים, ונתאים לכל אחד מהם את הטיפול שלו".
פיתחתם תרופות חדשות שיפעלו על החלבונים המוכרים, אבל על פניו, אם הגישה שלך נכונה, אפשר להשתמש בגישת הטיפול החדשה גם בתרופות שכבר עברו ניסויים אך נכשלו, ובתנאי שכעת הן ייבחנו בקבוצות מובחנות יותר, בחולים בשלב מוקדם יותר ובמינון גבוה יותר.
"זה נכון, וזה באמת נעשה, לדוגמה, בתרופה של ביוג'ן (שנכשלה בניסוי ועכשיו הוגשה לאישור ה-FDA שוב - ג"ו), אבל הבעיה היא שלחברות האחרות אין באמת יכולת אבחון מוקדם של המחלה ולכן קבוצת הנבדקים בניסויים הקליניים שלהן היא עדיין מאוד הטרוגנית".
איך בעצם פיתחתם את כל סל המוצרים הזה?
"הקמנו את החברה על בסיס טכנולוגיה שמשלבת בין ליפוזום (מעין בועה המורכבת מחומצות שומן המקיפות חלל שאפשר למלא בנוזל) לחלבונים שונים, כדי לחקות את המבנה הפתולוגי במוח. כאשר מזריקים את המכלול הזה לעכבר, אפשר לראות את תגובת מערכת החיסון. המבנה הזה יכול לעזור לנו ליצור בעכברים את הנוגדן או שהוא עצמו יכול להיות החיסון וליצור את הנוגדן בגוף האדם".
אף מילה רעה על אנתוני פאוצ'י
פייפר הגיעה לחברה מתחום המחקר הרפואי, ואפילו זכתה לעבוד עם המוביל המדעי של התגובה האמריקאית לקורונה, פרופ' אנתוני פאוצ'י. לפייפר אין דבר לומר שינפץ את תדמיתו כאביר הקהילה המדעית הנלחם בעוז נגד האינטרסים הפוליטיים והכלכליים הסובבים אותו. להיפך, היא מעידה שהעבודה איתו הייתה מצוינת.
היא התמחתה בתחום הרפואה המותאמת אישית בסרטן, ונסעה לשווייץ כדי לעסוק באונקולוגיה, אך דווקא שם הקריירה שלה עלתה על כביש צדדי לא צפוי, כשהצטרפה לענקית המזון נסטלה כדי להוביל את קרן ההשקעות האסטרטגיות שלה.
"החזון שלי בנסטלה היה שמזון הוא דבר טוב אם משתמשים בו נכון. אנחנו יודעים לא מעט על השפעות של מזון על כלי הדם והלב, אבל לא על המוח. וכשהייתי בנסטלה גיליתי, למשל, שלקפה יש השפעות טובות על המוח. כמו כן, התחלנו לחקור שם את השפעת הפרוביוטיקה, עוד בלי לדעת מהו המיקרוביום. גילינו שפרוביוטיקה יכולה לעזור נגד הפרעות עיכול וגם נגד אלרגיות, זה היה המזון הפונקציונלי הראשון שהגיע לכלל השוק.
"היום אנחנו יודעים שהמיקרוביום והמוח קשורים גם הם. למשל, לגבי פרינקסון עלתה ההשערה שחלבונים במעי משפיעים על המוח דרך עצבי המעי, ומאיצים את התפתחות המחלה. אני חושבת שלולא הייתי בחברה העוסקת בנוירולוגיה, הייתי רוצה לעסוק במיקרוביום, תחום חדש ומבטיח שרלוונטי למחלות מטבוליות, חיסוניות, עיכוליות ונוירולוגיות, שיש בו אין ספור סטארט-אפים מעניינים".
AC Immune
הוקמה ב-2003 בשווייץ כחברה המפתחת תרופות למחלות נוירולוגיות ● בראש החברה עומדת פרופ' אנדראה פייפר, שהתמחתה ברפואה מותאמת אישית בסרטן והייתה בעבר מנהלת קרן ההשקעות האסטרטגיות של נסטלה ● החברה נסחרת בנאסד"ק לפי שווי של כ-470 מיליון דולר
המוצרים בצנרת האלצהיימר של AC Immune
חיסון ACI-35
שיתוף פעולה: עם חברת התרופות יאנסן
פעילות: ייצור נוגדנים לחלבון טאו שנקשר בהתפתחות אלצהיימר
שלב הפיתוח: ניסויי בטיחות ויעילות ראשוניים
Semorinemab
שיתוף פעולה: עם חברת התרופות רוש
פעילות: נוגדן לחלבוני טאו
שלב הפיתוח: ניסויי שלב II באלצהיימר קל ובינוני
Morphomer-Tau
שיתוף פעולה: עם חברת אלי לילי
פעילות: תרופה המעכבת את ההתגבשות של חלבוני טאו
שלב הפיתוח: שלב I בניסויים
ACI-24
שיתוף פעולה: מוצר עצמאי של החברה
פעילות: חיסון נגד החלבון עמילואי בטאד לחולים שאובחנו עם צברי החלבון הזה באמצעות מערכת ההדמיה של החברה
שלב הפיתוח: שלב II של הניסויים בחולי אלצהיימר ובאנשים עם תסמונת דאון, שגם בה החלבון עמילואיד בטא עשוי להיות חלק ממנגנון הנזק
Cerenezumab
שיתוף פעולה: עם חברת רוש
פעילות: נוגדן לחלבון עמילואיד בטא
שלב הפיתוח: הנוגדן כבר היה בפיתוח של רוש והגיע לשלב האחרון של הניסויים אך הם הופסקו. כעת ממשיך ניסוי שלישי במוצר, רק באנשים עם נטייה גנטית לאלצהיימר, שאינם חולים
מערכת הדמיה
שיתוף פעולה: מוצר עצמאי של החברה
פעילות: אבחון מוקדם של אלצהיימר
שלב הפיתוח: המערכת פועלת, אך עדיין לא קיבלה אישור רגולטורי. מותר להשתמש בה לצורך בחירת אנשים לניסויים, אבל לא לשווק תרופה שמבוססת על בדיקה בה