מעבדות ביונטק / צילום: אתר החברה
חברת ביונטק, שפיתחה את החיסון לקורונה (COVID-19) שעבר השבוע בהצלחה את הניסוי המשותף עם חברת פייזר, בכלל לא התכוונה לפתח חיסון למחלות זיהומיות. השוק הזה נחשב קטן, לא אטרקטיבי, שעיקרו במדינות עולם שלישי. מה שביונטק באמת רצתה היה לפתח חיסון לסרטן. אך כאשר הגיעה הקורונה, היה לה ברור שאפשר להסב את הטכנולוגיה לזירה הזאת במהירות.
כעת, כשנראה שחיסון ה-RNA הראשון עומד להגיע לשוק, כל החלומות שנחלמו על טכנולוגיית ה-RNA לאורך השנים מקבלים משנה תוקף. כבר ראינו את הכוח של הטכנולוגיה הזו לייצר חיסונים פוטנציאליים למחלות חדשות במהירות רבה. החיסונים הללו גם צפויים להיות יעילים ופשוטים יחסית לייצור לעומת חיסונים קיימים. ייתכן שניתן יהיה להשתמש בטכנולוגיה הזאת כדי להאיץ פיתוח של חיסונים עונתיים לשפעת ולהביא לעולם חיסונים למחלות שעד היום לא ניתן היה לחסן נגדן כמו איידס, CMV או צהבת C. וכן, גם חיסון לסרטן, ואולי טיפול באלרגיות ואפילו תרפיה גנטית מסוג חדש לטיפול במחלות גנטיות נדירות. עולם חדש של אפשרויות נפתח.
קורס מזורז: מהי טכנולוגיית RNA ואיך הגענו אליה
כדי להבין על מה ההתרגשות בעולם המדע, צריך להבין קודם כול איך הנגיף פועל, אילו חיסונים יש היום ומהי אותה טכנולוגיית RNA מדוברת. פרופ' ג'וני גרשוני, אימונולוג חוקר נגיפים מאוניברסיטת תל אביב, נותן לנו קורס מזורז.
גרשוני מדמה את הנגיף לדיסק און קי - שבב מידע עטוף במעטפת, שאם מחברים אותו לחור הנכון (שקע ה-USB), הוא יכול להטמיע את המידע שיש בו במחשב, אבל הוא לא המחשב עצמו. כך גם הווירוס הוא לא תא חי בעצמו. רק כאשר הווירוס נצמד לחלבון הנכון על התא, שאותו הוא מתכוון להדביק, הוא מצליח להעביר לו את המידע הגנטי שלו, ואז התא מתחיל לייצר עוד ועוד העתקים של הווירוס.
בכל יצור חי (בעלי חיים, צמחים, פטריות, חיידקים) יש תמיד חומר שנקרא DNA וחומר שנקרא RNA. הראשון הוא המידע הגנטי הבסיסי שמגדיר את מי שאנחנו, ואנחנו שומרים עליו היטב בגרעין התא. "כמו עותק נדיר ויקר ערך של ספר בספרייה, אנחנו לא מוציאים את ה-DNA החוצה", אומר גרשוני. "כדי להשתמש במידע הזה, אנחנו יוצרים ממנו עותקים זולים ומתכלים. אלה הם ה-RNA. אותם אנחנו מפיצים לכל עבר. ה-RNA הוא המתכון שממנו יוצרים חלבונים, מולקולות סופר-ארוכות ומורכבות. חלבונים הם החומר שבונה את רוב חלקי הגוף שלנו.
התהליך הזה, תזרים המידע מ-DNA ל-RNA ליצירת חלבונים משותף לכל תא חי. לעומת זאת, בנגיף יש או DNA בלבד או RNA בלבד. "ולכן אני אומר קטגורית, נגיפים לא חיים. הם חלקיקים. הנגיף הוא הדיסק און קי ולא המחשב", אומר גרשוני.
"מערכת החיסון שלנו פועלת בשתי זרועות - האחת היא יצירה של נוגדנים, שהם חלבונים מיוחדים שיודעים להיקשר לנגיפים ולנטרל אותם, והזרוע השנייה היא תאי T, תאי דם לבנים שמסיירים בגוף ומזהים תאים שהודבקו בנגיף וכמו טיל מונחה מחסלים אותם".
חיסונים הם "ההתערבות הרפואית הכי משמעותית מאז שהרפואה התחילה", אומר גרשוני. "הם עושים טירונות למערכת החיסון שלנו. הם מציגים חלבוני נגיף למערכת החיסון ומאפשרים לה ללמוד איך לנטרל ולחסל נגיפים אלימים שעלולים להדביק אותנו בעתיד. הפטנט הוא שהחיסון מייצג את הנגיף באופן בטוח ולא מסוכן, באופן שלא יחולל מחלה. בתום תקופת האימון והלימוד, מופקדים תאי זיכרון של מערכת החיסון.בעתיד, כשנגיף אלים ידביק את הגוף, ייקראו גייסות תאי הזיכרון לזירה ויגיבו בעוצמה כדי לחסל את הפולש המאיים.
גרשוני מחלק את החיסונים לשני סוגים: חיסוני "חומרה" שמציגים את חלבוני הנגיף באופן פיזי, וחיסוני "תוכנה", שמכילים רק את החומר הגנטי של הנגיף. "כשמזריקים 'חומרה', מערכת החיסון פועלת ישר על חומר החיסון. כשמזריקים 'תוכנה', ה-RNA או ה-DNA המוזרק חודר לתאים שלנו ושם נוצרים חלבוני נגיף שמוצגים למערכת החיסון. מעניין שכל החיסונים שאנחנו מכירים, שעשו את המהפכה ההיסטורית הזו, הם 'חיסוני חומרה'. לעומת זאת, רוב החיסונים לקורונה שהגיעו לשלב III של הניסויים הקליניים עד היום, הם 'חיסוני תוכנה'. כל חיסוני התוכנה הם חדשים לגמרי. כלומר לא רק חיסוני ה-RNA של פייזר ומודרנה, אלא גם החיסונים של ג'ונסון אנד ג'ונסון, אסטרהזנקה וגמלייה הרוסית הם חיסוני תוכנה שמבוססים על טכנולוגיות חדשות".
"חיסוני חומרה" הם החיסונים הקלאסיים שאנחנו מכירים: "וירוס מומת" (אף שכאמור מעולם לא היה חי) שלא יוכל להתרבות בתוך תאים, ו"וירוס מוחלש", שיכול להתרבות אבל לא יוצר מחלה.
גרשוני מציין גישה נוספת ליצירת חיסון - יצירת מעטפת הדיסק און קי בלבד, החלק שמתחבר למחשב. לחיסון כזה קוראים "חיסון תת-יחידה", והוא מציג רק את חלבון המעטפת של הנגיף. בחיסון כזה, אנחנו מזריקים לגוף את חלבון הנגיף שמעורר יצירת נוגדים שיכולים להתקשר בעתיד לנגיף פולש, לבלום אותו ולמנוע הדבקה של תאים. החיסונים לצהבת B או לווירוס הפפילומה הם חיסונים כאלה והם נחשבים בטוחים במיוחד, כי הם לא מומתים ולא מוחלשים, אלא מעולם לא היו וירוס.
"חיסוני החומרה" מורכבים יותר לפיתוח, ולכן הם גם מפגרים אחרי "חיסוני התוכנה" החדשים במרוץ הנוכחי. "כשמייצרים חיסון מומת או מוחלש, צריך להבין מה יחליש או ימית אותו באופן אפקטיבי", מסביר פרופ' יורם רייטר, ראש המעבדה לאימונולוגיה מולקולרית ואימונותרפיה, דיקן הפקולטה לביולוגיה וראש המרכז הבינתחומי למדעי החיים וההנדסה ע"ש לוקיי בטכניון. "זו עבודה בסיכון גבוה במעבדה ביולוגית בטיחותית ולא לכל החברות יש נגישות לכך. אחר כך, כדי לייצר את המוצר הזה לאורך זמן, יהיה צורך להחזיק מנות של הווירוס החי.
"גם שיטת ה'תת יחידה' היא מורכבת. החלבון כל כך ארוך, שאם פשוט נשב ונרכיב אותו מחומצות האמינו שלו, חומצה אחר חומצה, זה יהיה מאוד מסובך וגם לא ייצא זהה לחלבון האמיתי".
והנה אנחנו מגיעים לחיסוני התוכנה. הפתרון הגאוני של תעשיית הביוטק היה להנדס גנטית תאים חיים, כך שבתוכם יגדל החלבון הדרוש, אלא שכדי לעשות זאת, צריך להבין איך מהנדסים תאים חיים כך שיבטאו את החלבון, צריך לגדל המון תאים חיים, לגרום להם להפיק את החלבון, לבודד אותו מהתאים. כל תהליך כזה יש לפתח מחדש עבור כל חלבון שרוצים לייצר.
"ואז", אומר רייטר, "עלה הרעיון האדיר לתת לתאים בתוך גוף האדם לייצר עבורנו את החלבון. אנחנו מזריקים רק כמות קטנה של המידע הגנטי, RNA, וגוף האדם הופך להיות המפעל".
משבר הקריירה של חוקרת הונגרייה
כבר בשנות ה-90, חוקרים מאוניברסיטת ויסקונסין הצליחו להפעיל את המנגנון הזה בעכברים. אבל כשרצו להרחיב את הטכנולוגיה לבני אדם, נתקלו בבעיה: מולקולת RNA היא מאוד עדינה ולא יציבה, והיא מתפרקת עוד לפני שהיא מגיעה לתא. הרעיון היה מסוכן עד כדי כך שהחוקרת ד"ר קטלין קריקו מאוניברסיטת פנסילבניה, שדחפה לניסוי הטכנולוגיה החדשה בבני אדם, לא הצליחה להשיג שום מענק. היא הייתה על המסלול לפרופסורה, אבל בלי מענקים נשלל ממנה המינוי והיא חזרה להיות חוקרת זוטרה במעבדה.
זה היה משבר קריירה שלרוב מביא חוקרים מבריקים להסבה מקצועית, אך קריקו החליטה להמשיך בעבודתה גם ללא מינוי אקדמי. היא האמינה בטכנולוגיה, וגם לא היה לה לאן ללכת. כמהגרת מהונגריה היא הייתה תלויה באוניברסיטה לוויזה וכשורדת סרטן הייתה תלויה בה לביטוח רפואי.
כעבור עשור, פרצה קריקו (יחד עם שותף) את המחסום. היא מצאה דרך לטפל ב-RNA כך שלא יעורר את מערכת החיסון ויצליח להשתחל לתוך התאים ולהיתרגם לחלבונים. נגד החלבונים האלה מתעוררת מערכת החיסון - וזה מה שאנחנו רוצים.
ד"ר דריק רוסי מאוניברסיטת סטנפורד, שחקר תאי גזע, קרא את המאמר שכתבה וחשב שהחדרת RNA לתוך תאים עשויה לעזור לתאי גזע בוגרים להפוך דומים לתאי גזע עובריים. כשהצליח בכך - הישג כביר בפני עצמו - הוא פנה לכמה חוקרים ויזמים בכירים (ביניהם החוקר והיזם הסדרתי בוב לנגר מ-MIT, "בוב הקוסם", שרואיין במדור זה בעבר). מישהו בחדר אמר, "אבל עזבו תאי גזע - אפשר לייצר כך בגוף כל חלבון שהוא!". הוויכוח על מי היה הראשון לומר זאת הוא ויכוח מר, אף שבסופו של דבר כולם התעשרו. כך הוקמה חברת מודרנה.
באותו זמן פחות או יותר הוקמה חברת ביונטק על ידי פרופ' אוגור זאהין וד"ר אוזלם טורצ'י, זוג מהגרים מטורקיה לגרמניה, שסיפורם הובא בכתבתו של אסף אוני ב"גלובס". הם כיוונו לטיפול בסרטן, אך למעשה אף אחת מהחברות לא התכוונה בתחילת הדרך לפתח חיסונים.
כאשר הגיעה הקורונה, והחוקרים הסינים חשפו את הרצף הגנטי של הווירוס לכל העולם, שתי החברות הבינו מיד, עוד בינואר, שיש להן יתרון אדיר: לצורך פיתוח חיסון RNA אין צורך לשים יד על עותק של הווירוס. מספיק לדעת את הרצף הגנטי שלו. הם אפילו לא היו צריכים לחכות שהמגפה תגיע למערב.
"אם את שואלת אותי במה הייתי רוצה להתחסן לו התגלו כל החיסונים היעילים, אני חושב שהייתי מרגיש הכי בנוח עם חיסון 'תת יחידה'", אומר גרשוני. "זה חיסון שמבוסס על שיטה שהיתכנותה כבר הוכחה. שני חיסונים כאלה לקורונה נמצאים בשלבים מתקדמים של מבחנים קליניים (נובבקס וסנופי). אחר כך הייתי בוחר בנגיף מומת, אם השתכנעתי שהוא באמת הומת כמו שצריך. יש חיסון מומת בתהליכי ניסוי, של חברת Sinovac הסינית, אבל יש להביא בחשבון שאם כל התעשייה הסינית תייצר רק את החיסונים האלה, היא תייצר חצי מיליארד מנות בשנה. זה לא מספיק אפילו לחסן את כל הסינים.
"הבא בתור שהייתי לוקח הוא חיסון ה-RNA, והוא במקום השלישי רק כי הוא חדש. אני חושב שחיסון כזה בטוח, אך לא ברור כמה יעיל יהיה כדי לבסס הגנה לאורך זמן. אנשים אולי מוטרדים מהרעיון שיכנס להם RNA זר לתא, אבל בהרבה מחלות נגיפיות, וגם ב-COVID-19 אסימפטומטי, נכנס להם RNA זר לתא בכמויות הרבה יותר גדולות והוא גם משכפל את עצמו בתאים, מה שהחיסון הזה לא יכול לעשות".
רעיון החיסון לסרטן חוזר בגדול
אם תגיע מחלה חדשה בשנה הבאה, האם נוכל לצפות שטכנולוגיית ה-RNA תניב לנו חיסון מהיר גם עבורה? "זה יהיה כנראה נכון עבור חלק מהממחלות, כאלה שבהן הווירוס יציב ולא עובר מוטציות מהירות, וברור מה אתר הקישור שלו לתא", אומר פרופ' עמוס פנט, וירולוג מהפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית בירושלים. "למשל, בקורונה היה ברור מלכתחילה שחלבון ה'ספייק' הוא אתר הקישור של הקורונה לתא. בווירוסי השפעת והאיידס ניסו לייצר חיסונים גם מהסוג הזה. בינתיים לא הצליחו, כי הווירוס משתנה מהר מדי. עבור כל מחלה, סט השיקולים הוא אחר וייתכן שעבור מחלות ויראליות שלא הוגדרו מצב חירום מגפתי, יעדיפו לבדוק שיטה אחרת", אומר פנט.
"אנחנו סקרנים לראות את הטכנולוגיה הזו במחלות שאין עדיין חיסון נגדן, כמו CMV, הרפס, זיקה ואבולה, שרק לאחרונה פותח עבורה חיסון והוא לא בשימוש רחב. החיסרון הוא אולי שהחיסונים הללו גורמים לתופעות לוואי. לא תועדו תופעות קשות או תופעות שאינן חולפות תוך יום יומיים לאחר חיסון ה-RNA נגד הקורונה, אבל היו תופעות לוואי כבר בניסויי השלב הראשון".
ומה לגבי התקווה המקורית של ביונטק, לפתח חיסון לסרטן?
פנט: "כבר היום יש תרופות בשימוש נגד סרטן המבוססות על נוגדנים. זה לא חיסון מניעתי כמו שאנחנו מכירים בווירוסים, אלא חיסון טיפולי, שיינתן אחרי שהגידול כבר קיים ואנחנו יכולים לזהות מאפיין כלשהו על התא הסרטני, שאותו אנחנו מלמדים את מערכת החיסון לתקוף".
רייטר: "חיסונים לסרטן הם תחום שכבר החל להתפתח בעבר, אבל אז לא הבנו עד הסוף עד כמה הסרטן יעיל בדיכוי פעילותה של מערכת החיסון נגדו. היום אנחנו מתחילים להבין איך לשחרר את מערכת החיסון מהדיכוי הזה, אבל גם כשהיא פעילה, היא תהיה יותר יעילה אם היא תדע בדיוק את מה לתקוף. מערכת החיסון צריכה מטרות, אנטיגנים ספציפיים שלא נמצאים בתאים נורמליים. הדרך ללמד את מערכת החיסון להכיר את המטרות הללו היא על ידי חיסון: אני מכניס לגוף חלבון שנמצא על התא הסרטני, ומערכת החיסון יודעת לחפש אותו. היום החיסונים חוזרים בגדול לעולם הטיפול בסרטן".
בתחום הזה אין מקבילה ל"וירוס מומת" או ל"וירוס מוחלש", משום שהתא הסרטני הוא תא שלם הדומה לתא החי שלנו, ואנחנו רוצים ללמד את מערכת החיסון לתקוף רק רכיב אחד על התא, זה שמבדיל אותו מתא רגיל. חיסון "תת יחידה" הוא הגיוני בתחום הזה, אבל חיסון RNA יכול להיות הרבה יותר פשוט לפיתוח ואלגנטי.
התחום שאליו פנתה חברת מודרנה בתחילת הדרך היה ייצור של חלבונים שחסרים במחלות גנטיות ואחרות. מגוון מחלות נובעות בעצם מחסר בחלבון. למשל סוכרת מטופלת באינסולין, שהוא חלבון קצר - פפטיד. הורמון גדילה הוא חלבון. מחלות גנטיות נדירות שמובילות לתמותה ולתחלואה חמורה אצל ילדים, רבות מהן נובעות ממחסור בחלבון נחוץ או מפעילות לקויה שלו.
אם אפשר יהיה ללמד את הגוף לייצר את החלבונים הללו, לא יהיה צורך להזריק כל הזמן את החלבון מבחוץ, וממילא יש כמה חלבונים נחוצים כאלה, שהמדע עוד בכלל לא יודע לייצר. תרפיה גנטית היא פתרון אחד שבודקים היום. אבל מה לגבי RNA?
"הבעיה", אומר רייטר, "היא שה-RNA יוצר את התגובה הרצויה לזמן קצר. כשמדובר בחיסון - זה מספיק. ייצרנו תגובה, בנינו זיכרון חיסוני. אם אנחנו רוצים שהגוף ימשיך לייצר חלבון כל הזמן, אנחנו צריכים להזריק את ה-RNA לתוכו כל הזמן. זו אמנם כמות קטנה יותר של חומר, והרבה יותר נוח לתת אותה, אבל אם מדובר בזריקה חוזרת ונשנית, זה אולי כן יכול ליצור בגוף תגובה חיסונית".
יש גם תרופות RNA מסוג אחר, מתחום ה-SiRNA (ה-RNA המשתיק), שפועלות על מולקולות RNA אחרות. זה תחום מבטיח בפני עצמו, אבל סיפור אחר להזדמנות אחרת.
מה הסיכונים בטכנולוגיית RNA?
רייטר: "ובכן, כנראה נדע בקרוב, כי העולם עושה בטכנולוגיה הזאת את הניסוי הקליני הכי גדול אי פעם. אבל האמת היא שככל שאנחנו יודעים היום, מדובר בטיפול בטוח".