הצטברות חלבונים אופיינית למחלות פריונים ולמחלות ניווניות כמו אלצהיימר / צילום: Shutterstock
לפני כשבועיים, הכריזה ממשלת צרפת שהיא מפסיקה למשך שלושה חודשים כל מחקר שנעשה בחלבוני פריון (prion), חלבונים הנמצאים באופן טבעי בגופנו ועלולים גם להיות אחראים להתפרצות מחלה מידבקת. הצעד החריג הזה, שנעשה אחרי שעובדת מעבדה החלה לפתח מחלת פריונים קשה, הפנה זרקור לאחד מתחומי המחקר המעניינים, שעשויה להיות להם השפעה ייחודית בישראל וגם לתרום לפיצוח מנגנון מחלות ניווניות אחרות כמו אלצהיימר ופרקינסון.
מקרה המוות של עובדת המעבדה הצטרף למקרה מוות אחר של עובדת מעבדה לפני כשנתיים. אותה עובדת מתה עשור לאחר שנדקרה ממזרק עם פריונים של עכבר שהודבק במחלת פריונים של כבשים. נתיחה לאחר המוות אישרה שהסיבה הייתה מחלת פריונים. 17 מקרים נוספים שבהם חוקרי פריונים נדקרו מכלים מזוהמים נרשמו בצרפת בעשור האחרון, אך אף אחד מהם לא פיתח את המחלה, עדיין. ייתכן שהתרחשו אירועים כאלה במעבדות נוספות בעולם, אך בגלל פער הזמנים בין הדקירה לתחלואה אולי לא הייתה מודעות לסיבת המחלה.
כ-1,000 איש חוקרים כיום פריונים בעולם, והם בהחלט מודאגים, אבל לא חושבים שצריך לוותר על המחקר, שיכול לעזור לחולים במחלות פריונים ולשפוך אור על מחלות ניווניות אחרות של המוח. "זו המחלה המעניינת ביותר בעולם, כי המנגנון שלה ייחודי, כי הגנטיקה מורכבת, כי השכיחות שלה בישראל יחסית גבוהה, וגם כי אנחנו מבינים חלק משמעותי מהמנגנון, ולכן יש לנו תקווה שנוכל להגיע לפתרון", אומרת ד"ר נורית עומר, מנהלת מרפאת הנטינגטון ומחלת קרויצפלד-יעקב ביחידה לנוירולוגיה קוגניטיבית ולהפרעות תנועה באיכילוב.
מה קורה כשחלבון מתקלקל
כשחלבון פריון "מתקלקל", כלומר, לא מצליח להתקפל כמו שצריך, קורה דבר מעניין: הוא מתחיל לקלקל גם את החלבונים שסביבו. חלבונים תמיד משפיעים אלה על אלה, אבל פריון הוא דוגמה ייחודית לחלבון שהמפגש עם חלבון אחר משנה אותו באופן בלתי הפיך וגורם לו להפוך גם את החלבונים שסביבו לבלתי כשירים.
החלבון הוא עדיין אותו חלבון, כפי שחלבון ביצה מבושל וחלבון ביצה לא מבושל הם אותו חלבון מבחינת רצף חומצות האמינו שלהם, אבל האופן שבו החלבון מקופל השתנה בעקבות החשיפה לתנאי סביבה שונים.
חלבון "מידבק" לא דומה לחיידק מידבק, כי הוא אינו משכפל את עצמו. הוא גם אינו דומה לווירוס מידבק, כי הוא אינו משתלט על מנגנונים בתא שיגרמו לו לשכפל את עצמו. אבל בגלל אותה השפעה של החלבונים זה על זה, פריונים יכולים להעביר מחלות מתא לתא ומאדם לאדם. אנחנו מכירים את מחלת הפרה המשוגעת, שבה אנשים שאכלו בשר של פרות נגועות במחלות פריונים נדבקו בהן בעצמם. גם תועדו מקרים של אנשים שקיבלו בטעות תרומה של קרנית או של קרום מוח מאדם שהייתה לו מחלת פריונים, וחלו גם הם.
מחלה שהובילה להשמדת מיליוני פרות
ישנם שלושה סוגים עיקריים של מחלות פריונים: מחלת קרויצפלד-יעקב ("פרה משוגעת"), מחלת קרויצפלד-יעקב ספורדית ומחלת פריונים גנטית. הראשונה התפתחה כתוצאה מהאכלת פרות בשאריות של כבשים עם פריונים "תקולים" והיא עברה לבני אדם שאכלו את הפרות הללו. "אחרי המגפה הזאת השמידו מיליוני פרות", אומרת עומר, והפסיקו להאכיל אותן בכבשים. מאז, סוג זה של המחלה נעלם בקרב בני אדם, ככל הידוע. קשה לדעת בוודאות בגלל זמן הדגירה הארוך של המחלה. גם השתלות קרנית וקרומי מוח כבר לא נהוגות, כדי למנוע הדבקות ומשתמשים בשתלים סינטתיים. ומאחר שהיו גם שתי הדבקות שכנראה נעשו דרך עירוי דם, אסור היום בישראל לתרום דם אם חייתם בבריטניה בשנות ה-80.
במחלת קרויצפלד-יעקב ספורדית, החלבון נפגם בשלב מסוים בתהליך הייצור שלו, ובמחלות פריון גנטיות, הפריון מלכתחילה מתקפל לא כמו שצריך ואין קשר להדבקה.
"אנחנו לא יודעים אם גם פריון מהסוג הגנטי או הספורדי יכול להדביק אדם אחר במחלה", אומרת עומר. "אנחנו כן יודעים שפריונים של החולים הללו מדביקים פריונים תקינים בתרבית".
מה זה בעצם פריון במצבו התקין?
"פריון הוא חלבון שיש לכל היונקים בכל התאים. עד היום התפקיד המדויק שלו עדיין לא ברור לחלוטים. יש תפקידים שונים שיוחסו לו, בין היתר הקשר לעטיפה של תאי עצב במיילין - כמו הפלסטיק שעוטף כבלי חשמל ודואג שהם יהיו מבודדים. פגיעה במיילין גורמת להולכה עצבית פגומה. אם נגדל עכבר טרנסגני ללא הגן המקודד לפריון, תהיה לו לרוב פגיעה בעצבים הפריפריים של הגוף. היום אנחנו יודעים גם על בסיס מסדי נתונים גדולים של ריצוף גנטי שקיימים בני אדם עם מוטציות בגן המקודד פריונים וגורמות לכך שהגוף שלהם אינו מייצר פריונים בכלל, והם תקינים. יש סבירות גבוהה שמדובר בחלבון עם תפקיד לא מהותי ופוטנציאל נזק משמעותי".
למה יש יותר חולים בישראל
ישראל היא המדינה עם המקבץ הגדול ביותר של אנשים עם מחלת קרויצפלד-יעקב גנטית, בעיקר בעדה הטריפוליטאית. "יש משפחות שממש משתמשות במונח 'קללה'", אומרת עומר, "הן חוות מוות טרגי ואחרי כמה שנים עוד אחד ועוד אחד". בישראל מופיעים כמה עשרות מקרים חדשים בשנה של הסוג הגנטי וכעשרה מקרים ספורדיים, אומרת עומר, שכיחות הרבה יותר גבוהה משאר העולם. שם בעיקר נפוץ הסוג הספורדי, בשכיחות של כאחד למיליון בשנה.
בעבר, חלק מהמשפחות הללו הסתירו את הסוד הזה, כדי לא לפגוע בסיכויי השידוך של הדורות הצעירים, דבר שהקשה על המחקר. היום ניתן לבצע הפריית מבחנה ולברור עוברים שאינם חולים. במצב כזה, הרווח מהגילוי גדול יותר מהרווח שבהסתרה.
לעומת מחלות גנטיות רבות אחרות שפוגעות כבר בגיל הילדות, מחלת פריונים גנטית מתפרצת סביב גיל 60 בממוצע. "לא לגמרי ברור מה גורם להתפרצות", אומרת עומר. "ייתכן שלחץ נפשי והיחלשות מערכת החיסון תורמים לכך". מכאן עולה ההשערה כי ישנם פריונים תקולים בגוף של החולים או אולי בגוף של כולנו כדבר שבשגרה, אבל רק בנסיבות מסוימות מערכת החיסון אינה מצליחה להרוס אותם, כפי שהיא הורסת חלבונים לא תקינים אחרים בגוף".
כל פגם בחלבון הפריון הופך אותו למידבק?
"לא, רק מוטציות ספציפיות. המוטציה הישראלית מזוהה עם מחלה מאוד מהירה וקשה. יש מוטציות אחרות שמובילות למהלך מחלה שונה קצת. כולן סופניות וקשות ביותר".
למעשה, אדם ללא חלבוני פריון לא יכול ללקות במחלת פריונים, ולדברי עומר זה אכן כיוון שבוחנים אותו לצורך טיפול במחלה. "אנחנו לא יודעים מה התפקיד של פריונים בדיוק - אולי יש להם תפקיד בהתפתחות שלנו, אבל פחות בבגרות, ולכן המחשבה היא שכדי לטפל במחלות גנטיות או מידבקות של פריונים אפשר לגרום לגוף להפסיק לייצר את החלבונים האלה בכלל. במחלה גנטית, ייתכן שמספיק יהיה להפסיק את הייצור של החלבון מהגן הפגום.
"חברת Ionis Pharmaceuticals עובדת כיום על תרופה למחלות פריונים. זאת אותה חברה שייצרה את התרופה לטיפול במחלה הגנטית SMA (מחלת ניוון שרירים), שעובדת במנגנון דומה של חסימת ייצור של חלבון. אנחנו עובדים עם החברה באופן צמוד - במחקר שנערך בקרובי משפחה של חולים, בניסיון לאתר ולהתערב בשלב המוקדם ביותר, לפני שיש סימפטומים, אבל כשיש תוצאות בדיקות המעידות על התחלת תהליך של מחלה".
הדמיון לפרקינסון ולאלצהיימר
ישנה השערה שלפיה תהליך ההתפתחות של מחלת קרויצפלד-יעקב הוא מודל מואץ להתפתחות של מחלות ניווניות נוספות כמו הנטינגטון, פרקינסון ואלצהיימר, אומרת עומר. "אנחנו רואים הצטברות חלבונים לא תקינים במוח של חולה פרקינסון, ואנחנו רואים גם במעבדה שחלבונים לא תקינים מהמוח של החולה יכולים להשפיע על חלבונים אחרים, שיהיו כמוהם".
גם חלבון בשם טאו שמופיע במחלת האלצהיימר יכול לעשות זאת וכך גם חלבון שמאפיין את מחלת ניוון השרירים ALS. אבל המחקר בתחומים הללו ראשוני ואין עדות שהמחלה עלולה לעבור בין בני אדם.
"בשנות ה-80, נעשה ניסיון להשתיל תאים עובריים בריאים במוח של חולי פרקינסון, בתקווה שיחליפו תאים שלא עובדים. זה לא עבד, ועוד יותר מכך, בנתיחה לאחר המוות שנים לאחר ההשתלה ראו גם בתאים הבריאים חלבון לא תקין, כלומר, המוח החולה 'הדביק' את תאי השתל התקינים. ואז החלה המחשבה שגם פרקינסון עלול להיות מידבק, לא בין אדם לאדם אבל בין תא לתא. אז נשאלת השאלה, האם היית רוצה לקבל השתלת קרנית מחולה פרקינסון? כמובן, אין לאף אחד תשובה, אבל המחקרים האלה בהחלט מעלים שאלה לא פשוטה. פרקינסון היא גם מחלה מאוד שכיחה, ויהיה קשה להוכיח שמישהו נדבק מהשתלה".
לדברי פרופ' מיכל שוורץ, החוקרת את הממשק בין מערכת החיסון לבין מחלות ניווניות, "כל המחלות הניווניות הן מחלות שמאופיינות בהצטברות של חלבונים, ולמעשה אלצהיימר היא הדוגמה הקלאסית לכך. חלבון שלא פונה יכול לגרום נזק לתאי העצב, ומחלת קרויצפלד-יעקב היא דוגמה מצוינת. התקלה בחלבון היא בעצם שאנזימים בגוף לא יכולים לסלק אותו. אז גם במחלת האלצהיימר ישנה מחשבה שאולי ההצטברות של החלבונים הללו נובעת משינויים שחלבונים גורמים זה לזה, כמו פריון. אין היום הוכחה לזה עדיין, אבל אנחנו בהחלט חושבים שיש בין המחלות הללו דמיון".
המידע שנצבר על מחלות הפריונים משפיע כבר היום על חקר האלצהיימר. "במחלות פריונים החלבונים הפגומים מצטברים יחד. אנחנו יודעים שבמחלת קרויצפלד-יעקב, דווקא הצבר הגדול הוא לא הרעיל, אלא יחידות קטנות שנקראות פיברילות הנוצרות כשהצבר הגדול מתפרק. הפיברילות פוגעות באזורי מוח שונים. באלצהיימר, ישנה הצטברות של חלבון בשם בטא עמילואיד וגם הצטברות של חלבון בשם טאו. המחקר בקרויצפלד-יעקב הוביל למחשבה שאולי גם באלצהיימר ההצטברות של החלבונים הללו לאגרגטים גדולים היא לא הבעיה אלא דווקא סוג של מנגנון הגנה".
הדילמה הזאת נמצאת במוקד המלחמה על התרופה החדשה לאלצהיימר של חברת ביוג'ן, שאושרה על בסיס יכולתה לפרק את הפלאק המצטבר במוח של החולים. אבל מה אם הפלאק הוא בכלל לא הבעיה? לדברי שוורץ, "יכול להיות שהפלאקים החלבוניים המאפיינים חולי אלצהיימר הם כבר לא מזיקים. אולי זו פסולת שנערמה מספיק טוב והיא כבר לא רעילה".
שוורץ מדגישה כי באלצהיימר, הרעילות של חלבונים היא רק ההתחלה של תהליך דלקתי מורכב, שניתן לנסות להתערב בו בשלבים שונים. "אנחנו חייבים להבין את הפעילות של מערכת החיסון כדי להבין מדוע היא לא מצליחה לסלק היטב את החלבונים הרעילים, ואנחנו חייבים להבין את כל תהליכי הדלקת שנגרמים הרבה אחרי שהחלבון סיים לעשות את הנזק שלו".
המאמר שהעיר את מתנגדי החיסונים
אחת הגישות שעלו בספרות המחקרית לטיפול במחלות פריונים, ואולי בעתיד גם לטיפול באלצהיימר, היא לפתח חיסונים מבוססי mRNA כמו החיסונים של פייזר ומודרנה למחלת הקורונה, אך במקום שהחיסון ייצר בגוף נוגדנים שתוקפים וירוס, הוא ייצר נוגדנים נוגדנים שיתקפו את הפריון התקול. החיבור של שני המונחים, פריונים ו-mRNA במאמר אחד הוביל לתבהלה בקבוצות מתנגדי חיסונים. הם טענו שחיסון mRNA יכול ליצור פריונים מזיקים, אבל אין בסיס לטענה הזאת.
יש סיכון שיום אחד ייצרו במעבדה פריון או חלבון מידבק אחר שלא נוכל לעצור?
שוורץ: "על פי דפוסי ההדבקה שאנחנו מכירים מהפריונים היום, זה לא נראה ככה".
חלבון מידבק? המדענים היו סקפטיים
עד שנות ה-70 של המאה ה-20, מדענים שיערו שמחלת קרויצפלד-יעקב בגרסתה הלא גנטית נגרמת מווירוס שהשפעתו אטית. ב-1982, הציע פרופ' סטנלי פרוזינר מאוניברסיטת קליפורניה שחלבון פגום יכול להיות מידבק והדגים זאת בפריונים של אוגרים.
ב-1997, הוא קיבל פרס נובל על הגילוי של הפריונים ועל ההוכחה שהם גורמים למחלה, אבל בהתחלה הגילוי שלו נתקל בסקפטיות רבה. חומרים מידבקים הם חומרים שמתרבים כשהדנ"א שלהם משתכפל. מה פתאום חלבון מידבק? ונכון, החלבון מידבק באופן אחר, אין כאן תהליך של התרבות. הדבר המידבק הוא בעצם התכונה התקולה של החלבון.
פרוזינר היה רגיל לתגובות סקפטיות. כילד בעיר דה מוין באיווה, הוא היה תלמיד בינוני שניסה להשקיע כמה שפחות בלימודים. כשבכל זאת ביקש ללמוד כימיה בתיכון, יעצו לו להימנע מכך, הרי הוא לא יבין כלום. בכל זאת, כשנרשם לאוניברסיטה בחר שוב בכימיה, ומשם כבר הגיע עד דוקטורט ברפואה.
בשנות ה-70 הוא פגש לראשונה חולה במחלת קרויצפלד-יעקב ממקור לא גנטי. פרוזינר החליט שזה יהיה נושא המחקר שלו והוא יגלה את ה"וירוס האטי" שגורם למחלה, ואולי גם למחלות דומות באוכלוסיית קניבלים בפפואה גינאה החדשה. אבל הוא לא הצליח למצוא את החומר הגנטי הוויראלי במוח של החולים.
מחלות דומות כבר היו נפוצות אז בכבשים, ובתחילת שנות ה-80 הן נמצאו גם אצל פרות שאכלו כבשים. היה חשש שהן עלולות להדביק בני אדם, אך עדיין לא נרשמו מקרים כאלה בפועל וממשלת בריטניה, שדאגה לתעשיית הבקר שלה, טענה שהמחלה לא פוגעת בבני אדם. פרוזינר הראה שהוא מצליח להשהות את המחלה בכבשים, אוגרים ועכברים, אבל לא מצליח לסלק אותה בשום דרך שבה נהוג להרוס DNA או RNA, אפילו לא בהקרנות. אז החליט שזה כנראה הפתרון - מדובר כאן לא בווירוס אלא בחלבון.
גל של מבקרים שטף אותו. הם טענו שההצעה מופרכת ושהוא מתעניין בתהילה יותר מאשר במדע. "זה כמעט גרם לי לחדול לעסוק בנושא", אמר בעבר ל"גרדיאן", "אבל לא הייתה שום בעיה אחרת שכל כך עניינה אותי". ככל שהצטבר יותר מידע מדעי, כך גישתו החלה להתקבל. ב-1996 כבר לא ניתן היה להכחיש שהמחלה קיימת גם בבני אדם, ותוך זמן קצר הגיע פרס נובל. הסקפטים המשיכו לשאול שאלות עצבניות אפילו במעמד קבלת הפרס, ואף כי היום מנגנון המחלה מקובל בקהילה המדעית, קולותיהם עדיין נשמעים פה ושם. בינתיים, הבנת המנגנון של המחלה תרמה להתמודדות איתה ובעתיד היא אולי אף תביא להכחדתה.