בשנים האחרונות, כמה מגמות חוברות יחד לכדי שינוי רדיקלי בעולם של פיתוח תרופות, אומר ד"ר דני בר זוהר, הישראלי הבכיר ביותר בחברת מרק הגרמנית, שמילא בעבר תפקידים בכירים גם בנוברטיס ובטבע. בראיון לגלובס, הוא מדבר בכנות על אובדן האוטונומיה של הרופאים בקבלת ההחלטה איזו תרופה לתת ועל ההתפכחות המסוימת מהבטחת התרפיה התאית לטפל בסוגי סרטן רבים, לפחות בינתיים, אבל גם על הפוטנציאל הגדול של הביולוגיה החישובית.
היעלמות התועמלנים: "הרופאים כבר לא מקבלים החלטות לבד"
"הקורונה לימדה גם את חברות התרופות לעבוד בצורה אחרת", אומר בר זוהר. "בתקופת הסגרים החברות שלחו פחות נציגים רפואיים לבתי החולים כדי לדבר עם הרופא ולהשאיר לו עט במתנה, ובכל זאת, מכירות התרופות החדשניות, הרווחיות ביותר, לא ירדו בעקבות זאת. החיסכון בעלויות השיווק הוביל בסופו של דבר דווקא לעלייה ברווח בתקופה הזאת. בשנים האחרונות, עם השינויים ברגולציה על המפגש בין תועמלן לרופא, המפגש הזה ממילא הפך להיות מאוד ממוקד במדע, פחות אישי, ודומה יותר למה שאפשר להציג דרך הרשת. חברות יתבססו פחות על ציי תועמלנים".
המגמה הזאת, אומר בר זוהר, פוגשת מגמה אחרת, שאינה קשורה לקורונה, והיא "הירידה ביכולתו של אותו רופא לקבל את ההחלטה על דעתו בלבד". היום, הוא מסביר, חברת התרופות צריכה להוכיח מדעית לא רק את יעילות התרופה אלא גם את כדאיות השימוש בה לעומת האלטרנטיבות. בהחלטת הרכישה מעורבים גם קנייני בתי החולים וגם חברות הביטוח, ולא פחות מכך - החולים עצמם.
"עם הזמן, יותר החלטות יתקבלו ספציפית לחולה באמצעות מסדי נתונים ענקיים, ופחות על ידי רופא שתועמלן הצליח לשכנע אותו בזכות יכולות התקשורת הבין-אישית שלו. אם הבת שלי היום שואלת אותי אם ללמוד רפואה, אני אומר ‘זה מקצוע נפלא, אבל תהיה לך בעתיד כנראה פחות אוטונומיה מזו שיש לרופאים היום’. מצד שני, היום רופאים רבים עוסקים בניסוי וטעייה, וזה לא אמור להיות כך".
ההחלטות האלה ייעשו בהתאם לאינטרסים של המטופל?
"חד-משמעית. נכון, יש ציניות. פעם הראיתי לנציג חברת ביטוח כיצד התרופה שקידמתי לטיפול בטרשת נפוצה מונעת נכות. הוא אמר לי, ‘כיסא גלגלים זה זול’. ראינו תגובות דומות גם בשיווק התרופה למיגרנה. אבל כוח הנגד הוא שהצרכן בשלב מסוים יחזיק במידע על עצמו, ובעקבות זאת הוא יחזיר את קבלת ההחלטות לידיים שלו".
הבטחת התרפיה התאית: "לרוב, תרופה אחת לא תהפוך את החיים"
מגמה נוספת שמשפיעה על אופן פיתוח התרופות היא ההתפתחויות בעולמות התרפיה התאית והעריכה הגנטית. "המדע בתחום הזה מתפוצץ. הוא נמצא רובו ככולו בחברות הקטנות יותר, בביוטקים, ועד לאחרונה נכנס לשם הרבה מאוד כסף, בוולואציות מטורפות, הודות לחלום לשנות מן היסוד את בתחומי תחלואה מסוימים".
אבל השנה משהו קרה בתחום הזה. "הוולואציות היו מנופחות. כשהייתי ראש תחום מדעי המוח בנוברטיס, רכשנו את חברת אבקסיס, שפיתחה תרופה למחלה הגנטית SMA, שתומחרה ב-2 מיליון דולר לטיפול. היום אני יורק דם כדי להסביר ליזמים שהחיים זה לא אבקסיס. אין הרבה מחלות, גם גנטיות, שאפשר להפוך בהן את החיים של המטופל באמצעות תרופה אחת.
"עכשיו התחום הזה חטף כמה סטירות מצלצלות. גם בבטיחות. מתברר שיש למוצרים לטיפול גנטי השפעה על הכבד ועל הלב, וראינו שה- FDA (רשות המזון והתרופות בארה"ב) מעכבת פרויקטים אחד אחרי השני. תחום ההנדסה הגנטית של תאים במטרה להפוך אותם לתרופות לסרטן (כמו מוצרי ה- CAR-T ) היא פריצת דרך, אבל גם כאן הייתה תקווה לטיפול גם בגידולים מוצקים ולא בסרטן הדם, וזה עדיין לא לגמרי מתרחש.
"אני חושב, למעשה בטוח, שהתרפיה הגנטית והתאית לא תחליף את התרופות הכימיות והביולוגיות הקיימות. המידע החישובי שיש לנו היום יאפשר לגלות את המולקולות הקטנות מחדש, להתאים אותן טוב יותר למטופל, לתכנן אותן בצורה מדויקת באמצעות מחשב. אז העתיד הוא לא רק בתאי גזע ובתרפיה גנטית.
"תחום לוהט נוסף, אגב, הוא מולקולות שמפרקות חלבונים, במקום התרופות הקלאסיות שמתיישבות בתוך רצפטור חלבוני וחוסמות אותו, ואז אם הוא עובר מוטציה התרופה יכולה להפסיק לעבוד. מרק נמצאת בתחום הזה בשלב פרה-קליני".
מהפכת המידע: "אווטארים יחליפו אותנו בניסויים הקליניים"
הכוח השלישי שמשפיע על תעשיית התרופות הוא הביג דאטה והבינה המלאכותית. הכלים האלה יכולים לא רק להחיות מחדש תרופות ותיקות שננטשו ולעזור לגלות מולקולות קטנות חדשות ויעילות, אלא גם לסייע בהתאמת הטיפול לחולה מסוים. "אנחנו רואים שילוב של גנטיקה עם תמונות הדמיה ורשומות רפואיות", אומר בר זוהר. "שילוב בין שלושת ערוצי המידע האלה יאפשר לדעת מי יגיב לאיזו תרופה יותר או פחות טוב. העתיד הוא אווטאר של החולה שאנחנו יודעים עליו הכול. ניסויים קליניים ייעשו קודם כול על האווטאר ורק אחר כך על חולים אמיתיים. לשם זה הולך. והניסויים הקליניים יהיו הרבה יותר קטנים ומדויקים, רק על תרופות שעברו בהצלחה את השלב הממוחשב".
למהפכת המידע הזאת יש גם משמעות מסחרית, שמשתלבת עם המגמות האחרות שהזכרנו. "חברות הביטוח לוחצות לדעת מתי הן באמת חייבות לספק את התרופה היקרה ומתי תרופה זולה יותר תספיק. ישראל, לשמחתי, מובילה בתחומים הללו, עם חברות כמו Cytoreason או NucleAI . אנחנו נשמח מאוד לשתף איתן פעולה.
"מדוע כל כך חשוב שהמו"פ יהיה זול ומהיר יותר? מדוע כל כך חשוב לסמן את המקרים הספציפיים שבהם אי-אפשר להשיג אותה תוצאה עם התרופה הזולה? כי חברות הביטוח והממשלות בשווקים הגדולים לוחצות את מחירי התרופות מטה. לדוגמה, חברות הביטוח בגרמניה חייבו את חברות התרופות שפיתחו תרופות חדשות למיגרנה להראות עדיפות בניסוי ראש בראש מול התרופות הקיימות והזולות. כל החברות רעדו מפחד. ידוע שהתרופות הזולות גורמות לתופעות לוואי שמובילות לכך שמפסיקים ליטול אותן, וזה היה הערך שרצינו להדגים, אבל בניסוי כולם לוקחים את התרופות כמו שצריך. בסופו של דבר הניסוי כן הראה את הערך".
המחסור במנהלי פיתוח: "הגל של יוצאי חברת טבע התמסמס"
התפקיד המשמעותי הראשון של בר זוהר בתחום המחקר היה בטבע. הוא התברג למו"פ האינובטיבי בחברה שהייתה אז ענקית התרופות הגנריות. אבל אחרי הרכישה של חברת ספלון, טבע ויתרה בהדרגה על הפרויקטים האינובטיביים בישראל ובר זוהר עבר לענקית תרופות אחרת, נוברטיס. שם ניהל תחילה את התרופה המתחרה בקופקסון, ג’ילניה, "שהיו לה כל מיני בעיות, ודווקא אהבתי את זה כי זה היה כמו חדר ניתוח מבחינת האדרנלין".
בתפקיד הזה ובאלה שבאו אחריו בנוברטיס, בר זוהר למד שהפיתוח הוא רק תחילת הדרך. "לומדים איך להזיע כדי למכור תרופה", הוא אומר, אבל בסופו של דבר רצה לחזור לשלבי הפיתוח המוקדמים. הוא עזב כדי להצטרף לקרן הון הסיכון סינקונה. "הרגשתי מדהים, הייתי באורות כמו שאומרים. ואז קיבלתי את הטלפון ממרק". היום הוא מנהל את הפיתוח של החברה.
בר זוהר גאה מאוד בשינוי שמרק עברה בצנרת התרופות שלה בשנה האחרונה. "רק לפני כמה שנים, היינו חברה עם מעט חדשנות ותרופות מובילות ותיקות. היום יש לנו יותר מעשר תרופות חדשות בצנרת, שיכולות להיות הראשונות או הכי טובות בקטגוריה שלהן. אנחנו מאוד פתוחים לחדשנות משותפת עם ישראל. אנחנו מחברות התרופות הספורות שיש לה ממש מרכז מו"פ בארץ - מרכז אינטרלאב ביבנה בראשות רג’ין שבח. עכשיו אנחנו מחפשים שיתופי פעולה עם חברות המידע שעוזרות להפחית את סיכוני הפיתוח.
"לחברות הישראליות יש רעיונות טובים שלפעמים אני שואל, ‘מה עושים איתם?’ הגל של יוצאי טבע התמסמס, ואלה היו היחידים שידעו לפתח תרופות. במקום להקים סטארט-אפים, הם נקלטו בחברות אחרות, וחסרים לנו המנהלים שממש פיתחו תרופה, שהלכו ל-FDA וחטפו סטירה וחזרו שוב.
"קרנות הון הסיכון מרוחקות מדי או שהן מעורבות מדי ובונות סביב החברות מעטפת של מנכ"ל וסמנכ"ל, לפעמים לפני שזה נחוץ ודווקא מפריע כי בשלב הזה של החברות קשה לגייס את האנשים הטובים. בימי ראשון אני עוזר לסטארט-אפים. מבחינתי זה בחינם אבל אלה תובנות ששוות להם כסף".
יתרון הקוטן: "חייבים להישאר זריזים כדי להתחרות בחברות הביוטק"
בר זוהר מספר שכילד הוא רצה להיות רופא, אבל אחרי ההתמחות הוא הבין שהוא מתעניין יותר במחקר ורוצה שיהיה לו יותר אימפקט. "הייתי ילד סקרן אבל מופנם. אם היו אומרים לי שאנהל מאות אנשים, הייתי מופתע. את ההתמחות בכירוגיה עשיתי אצל פרופ’ יוסי קלאוזנר באיכילוב, שאני רואה בו מודל עד היום. כשהוא מונה למנהל הכירורגיה בגיל 30, הוא החליט לבנות אימפריה. וכשמקבלים החלטה כזו, יש שתי אפשרויות, או לבסס אותה על עצמך, או לבסס אותה על הצוות שלצדך תוך ניהול האגו. הוא באמת הקיף את עצמו בקבוצה של אלופים והפך אותם לצוות מדהים. למדתי ממנו המון על מנהיגות ועל רפואה".
לקראת המשך הדרך, אומר בר זוהר: "אם ישאלו אותי מה זו הצלחה, אני לא אגיד להגדיל את מספר העובדים שלי. להיפך, אני אוהב שאנחנו חברה לא הכי גדולה. יש יתרונות לקוטן, שמאפשרים לנו להתחרות מול חברות הביוטק, שהן מאוד מהירות. תראי את חברת מודרנה. כל דבר שאני מביא פנימה לתוך החברה, הפסדתי. אני חייב להישאר זריז".
ד"ר דני בר זוהר
אישי: בן 51, נשוי לנירית ואב לשלושה
מקצועי: למד רפואה באונ' ת"א והתמחה בקרדיולוגיה באיכילוב. מילא תפקידים בכירים בטבע ובנוברטיס, והיה שותף בקרן הון הסיכון סינקונה. היום הוא מנהל המו"פ במרק הגרמנית
עוד משהו: אופה לחם מחמצת, מאמין ש"אין עוד מלבדו", ובימי ראשון עוזר חינם לסטארט־אפים
