סריקות PET CT שמציגות את ההבדל בין מוח של חולה אלצהיימר לבין מוח של אדם בריא. עד היום הגורמים למחלה לא מופו בצורה מובהקת / צילום: Associated Press, Matt York
הכתבה הוקלטה בספרייה המרכזית לעוורים ולבעלי לקויות קריאה
ביולי 2021 הגיעה המניה של חברת ביוג'ן האמריקאית לשיא שגילם לה שווי של 111 מיליארד דולר, לאחר שקיבלה אישור מפתיע מה־FDA לתרופה שלה למחלת האלצהיימר. זה היה אישור ראשון לתרופה למחלה הזאת זה עשורים, והוא הביא איתו תקווה גדולה לשוק ובעיקר למטופלים.
אלא שה־FDA הוא כנראה הגורם המקצועי היחיד שהשתכנע ביעילות של התרופה הזאת: חברות הביטוח הממשלתיות האמריקאיות לא הסכימו לשלם עליה, רופאים לא רצו לרשום אותה למטופלים, גם חולים היססו ליטול אותה. ואם זה לא מספיק, ביוג'ן נתנה לה תג מחיר מפוצץ של 56 אלף דולר לשנה - סכום שארה"ב לא הייתה מצליחה לממן עבור חולי האלצהיימר.
בסופו של דבר התרופה נכשלה מסחרית למרות אישורה - וזה לא דבר שקורה למוצרים פורצי דרך ברמה הזאת - ולאחרונה הודיעה ביוג'ן כי שיווקה יופסק לעת עתה. גם המניה של ביוג'ן איבדה בשנה האחרונה כמחצית מערכה, שהם כמעט 30 מיליארד דולר. מייקל וונטסוס, המנכ"ל שהוביל את המהלך, התפטר, כשהוא מתויג כמי שהשמיד למשקיעים מיליארדי דולרים.
ואין זה פלא. לתרופה של ביוג'ן שהגיעה עם האישור המיוחל כמעט לא היה סיכוי. שנתיים לפני אישורה הכריזה החברה בעצמה כי הניסוי בה כשל, ואז פתאום, כמה חודשים לאחר מכן, יצאה בהצהרה מרגשת: בחנו שוב את הנתונים, עשינו סטטיסטיקה קצת אחרת - ונרשמה הצלחה, לפחות בקבוצות חולים מסוימות. ואם בימים כתיקונים ב־FDA מבקש במקרה כזה ניסוי נוסף, הפעם - במסמך של 343 עמודים - הסבירו מומחים מטעמו למה בחרו לאשר אותה בכל זאת, זאת אפילו בניגוד להמלצתה של ועדת מומחים שהם עצמם כינסו.
כך, השוק שכל כך שיווע לפתרון למחלה חשוכת המרפא והשקיע מיליארדי דולרים - ייאלץ להמשיך לחכות לו עוד קצת (פתרון שאולי אגב יגיע מביוג'ן, שממשיכה להקדיש כספים להמשך ניסוי התרופה).
ביוג'ן היא לא היחידה שרשמה ניסיון כושל עם תרופה לאלצהיימר. מאז סוף המאה ה־20 חברות רבות פיתחו תרופות למחלה, ויותר מ־1,500 מהם הגיעו לניסויים קליניים, עשרות מהן לניסויים מתקדמים. אך כל אלה נכשלו, ואף אחד מן המוצרים לא הצליח להראות יעילות משמעותית. מחקר האלצהיימר גם הפך למושא בקרב לא מעט חוקרים ישראלים, ובעיקר חוקרות, אלא שרק אחת מהן הצליחה להכניס את המוצר שלה לשוק, וגם הוא מביא לשיפור זמני בלבד.
אז איך זה שאחרי השקעה של עשרות - אם לא מאות - מיליארדי דולרים בעשורים האחרונים לא נעשתה שום פריצת דרך בתחום? כדי לענות על זה נבין רגע מה זה אלצהיימר ומהם הגורמים לו, לפחות על פי הסברות שהעלה המחקר עד היום, שנתונות למחלוקת לוהטת בין הצדדים.
אלצהיימר הוא מחלה שמתבטאת בניוון תאי העצב במוח וגורמת לאובדן זיכרון, יכולת אוריינטציה, כישורי שפה ומיומנויות חשיבה. בשלב מתקדם יש לה גם השלכות מוטוריות.
הסיבה שכל כך קשה למצוא לה תרופה היא שהגורמים למחלה לא מופו עד היום בצורה מובהקת, כלומר אי אפשר להגיד נחרצות מה קורה לנו בגוף שלמעשה מביא לניוון של אותם תאי עצב.
אחת הסברות - שעליה גם הסתמכה ביוג'ן - היא השערת העמילואיד, כלומר הצטברות של חלבון במוח (שלא מתפרק כראוי). "הכול התחיל כשד"ר אלואיס אלצהיימר זיהה בתחילת המאה ה־20 אישה שסבלה מדמנציה בגיל מוקדם, סביב 50", מספרת פרופ' אילנה גוזס מאוניברסיטת תל אביב, שבעצמה פיתחה תרופה לאצהיימר ואף הביאה אותה לניסויים מתקדמים. "נתיחה לאחר המוות הראתה מבנים של פלאק (הצטברות - ג"ו) במוח שלה - מה שהתגלה בהמשך אצל חולים נוספים שנפטרו מאלצהיימר שהתחיל בגיל מוקדם. כשהתברר שאנשים ממשפחות שהאלצהיימר נפוץ בהן סובלים מפגם גנטי בגן שמעורב בייצור העמילואיד - נראה היה שהסיפור סגור לגמרי". כלומר, אם זה מה שקורה באלצהיימר התורשתי, זה שמופיע בגילאים מוקדמים ומתבטא במוטציות אצל כמה בני משפחה, הרי שהגיוני שזה קורה גם באלצהיימר המאוחר, שאינו תורשתי.
אלא שזו הייתה מסקנה נרחצת מדי: כשטכנולוגיות ההדמיה השתפרו, התברר שאפשר למצוא צברי עמילואיד במוח של הרבה אנשים, גם כאלה שאינם חולים באלצהיימר, והתופעה נפוצה הרבה יותר מכפי ששוער.
"רק רצו לפתוח את הדלת"
בכלל, יש הטוענים שהשערת העמילואיד היא קופסה שחוקרי האלצהיימר נעלו את עצמם בתוכה ואינם מצליחים לראות שום כיוון אחר למרות אינספור הכישלונות במסלול זה.
"לאורך השנים עלו הרבה שאלות לגבי העמילואיד פלאק", מספרת פרופ' גוזס, "משום שכמה חברות הצליחו לפתח נוגדנים שיודעים לפרק את הפלאק, אבל בניסויים קליניים שנערכו במוצרים האלה נראה היה שגם אחרי שהפלאק מתפרק האלצהיימר נשאר". בין החברות האלה היו ענקיות כמו מרק, אלי לילי, בריסטול מיירס, אסטרהזנקה וג'ונסון אנד ג'ונסון, שיצאו כל אחת בניסוי משלה, כשכל אחת מאמינה שהיא פותרת את הבעיות בניסוי של קודמתה. אבל אף אחת מהן לא הראתה יעילות.
לתופעה הזאת הוצעו כמה הסברים. אם אנחנו מניחים שהפלאק גורם לתמותה של תאי עצב, אז אולי לאחר שהוא מצטבר הפירוק שלו כבר לא יעזור. "רופא האלצהיימר פרופ' עמוס קורצ'ין נוהג להגיד: אם נפרק את המצבות לא נחזיר את המתים לחיים", אומרת גוזס. הכוונה היא שהפלאק שנצבר הוא אולי רק סימן או תופעת לוואי לתהליך השלילי שקרה במוח וגרם לאלצהיימר, ולא הגורם עצמו. ובמקרה כזה, פירוק הפלאק לא יועיל בדבר.
לפיכך, עלתה הסברה, אם נמנע את הצטברות הפלאק מלכתחילה אולי נוכל לעזור? אולי זה התהליך השלילי? אלא שאם רוצים למנוע את התהליך לפני שהוא קורה, לכל הפחות צריך לדעת מי עומד לחלות, והיום אין סממנים קליניים טובים שמנבאים אלצהיימר לא תורשתי. "אבל גם כאשר מצאו את האנשים עם האלצהיימר המשפחתי, אלה שיש להם מוטציה בגן שיוצר את העמילואיד ולכן אולי הוא מצטבר אצלם יותר, ונתנו להם תרופה שאמורה למנוע מהפלאק להצטבר", אומרת גוזס, "גם זה לא עזר".
בינתיים אצל חולי אלצהיימר התגלה גם חלבון אופייני אחר בשם טאו. זה היה החלבון שחקרה גוזס. "ראינו שתאי המוח צוברים עם השנים מוטציות שמשפיעות על האופן שבו נבנה חלבון הטאו", אומרת גוזס, "ושהם מדביקים זה את זה, כלומר המוטציה מתפשטת, ואז המשקעים האלה מפוצצים את התאים. אם דבר כזה באמת קורה, אז שום סילוק של פלאק לא יעזור לך". אלא שבינתיים גם ניסויים שהתמקדו בפירוק חלבון הטאו נכשלו.
מה חשבת על ההחלטה של ה־FDA לאשר לביוג'ן את המוצר על בסיס ניסוי שהצלחתו הייתה חלקית? מה יכול להניע את הרגולטור לנהוג כך?
"אני חושבת שהם פשוט רצו שיהיה משהו, לפתוח את הדלת. ברגע שלא מאשרים תרופה לתחום מסוים במשך שנים על גבי שנים, אז אף אחד לא רוצה להשקיע בזה. וכן, היו שם סימנים חיוביים כלשהם, והרופאים בטח חשבו - אולי זה יעבוד על חולה מסוים? אולי פלצבו? מה זה מזיק? התרופה באמת יחסית בטוחה, אם כי יש לה תופעות לוואי, היא גורמת למין שבצים קטנים, אבל בביוג'ן אמרו שזה חולף".
"יכולתי להיות מיליונרית"
גם פרופ' בקה סולומון מאוניברסיטת תל אביב פיתחה תרופה לפירוק העמילואיד, שהייתה הבטחה גדולה כמעט כמו של ביוג'ן, רק עשור לפניו. אוניברסיטת תל אביב נתנה את הרישיון לפיתוח התרופה (תמורת תמלוגים) לחברות פייזר וג'ונסון אנד ג'ונסון, אך לאחר שעיני כל העולם היו נשואות אליה - היא נכשלה בניסויים מתקדמים. אלא שעד היום סולומון בטוחה שהשערת העמילואיד היא הדרך הנכונה קדימה.
מדוע בכל זאת הניסוי נכשל?
"לפני 20 שנה הראינו לראשונה שנוגדנים יכולים להמס את צברי הפלאק. כל החברות התקשרו אלינו. אוניברסיטת תל אביב בחרה למסחר את המוצר לחברת Elan האירית, שבהמשך יצרה את שיתוף הפעולה עם פייזר וג'ונסון אנד ג'ונסון.
"אבל ב־Elan החליטו לשנות קצת את הנוגדן שנתנו להם, למרות שאנחנו אמרנו להם שזה לא מדויק. אמרנו להם: יש על החלבון ארבע חומצות אמינו - 3 עד 6 - שאם נועלים אותן מונעים את המחלה. הם החליטו כנראה שהפטנט שלהם יהיה חזק יותר אם הם ייקחו את 1 עד 5. אבל זה היה כישלון חרוץ - והם הפסידו מיליארדים.
"כל החברות שנכשלו בתחום הזה, אף אחת מהן לא עשתה 3 עד 6, אף אחת לא ניסתה את הרצף שבאמת נועל את החלבון, וזה היה סוף הסיפור, ועכשיו גם נגמר לזה הפטנט".
אז אף אחד לא יפתח 3 עד 6 לעולם ולא נדע אם זה באמת עובד?
"כנראה שלא".
אבל לפי מה שאת אומרת זו התרופה לאלצהיימר.
"בהחלט ייתכן. אני אומרת שזה פספוס, הייתי יכולה להיות מיליונרית. אבל לפחות צדקתי".
בכל מקרה, לפי פרופ' סולומון, הרצף של הנוגדן של ביוג'ן הוא 3 עד 7, וזה מספיק. "המוצר של ביוג'ן הצליח. יש טיפול".
אבל השיווק של המוצר הופסק, המנכ"ל התפטר.
"באמריקה ובישראל מטפלים במוצר הזה עכשיו באופן ניסיוני. יש כרגע מטופל בישראל שמשתמש בו. בביוג'ן הרי קיבלו אישור, אז נכון שהם צריכים לעשות עוד ניסוי כדי להוכיח את עצמם לשוק, אבל מוצר יש, ואני מקווה ומאמינה שנראה בעתיד שהוא באמת עובד, אם משתמשים בו מספיק מוקדם. אולי יום אחד יימצא גם נוגדן נוסף שיודע לנעול את החלבון, אפשר יהיה לרשום פטנט גם על נוגדן 3 עד 6. חבל שאני כבר בסוף הדרך, הייתי שמחה לנסות את זה".
פרופ' סולומון אולי מעידה שזה סוף הדרך בשבילה, אבל בימים אלה היא עובדת על תרופה נוספת לאלצהיימר. "פיתחנו נוגדן, שנראה מניסויי מעבדה שגם מפחית פלאקים של עמילואיד בטא וגם מוריד את רמות הטאו והדלקת. ניסינו להביא את המוצר הזה לחברת GSK, והם אמרו 'לא רוצים אלצהיימר, זה כל הזמן נכשל', אבל זה היה לפני חמש שנים. אולי עכשיו האישור של ביוג'ן יפתח למישהו את התיאבון".
אלצהיימר הוא בכלל תסמין
גישות כמו זו גורמות לפרופ' עמוס קורצ'ין מאוניברסיטת תל אביב, רופא אלצהיימר בכיר ויו"ר הועדה המדעית של עמדה, עמותת חולי האלצהיימר, לרצות לדפוק את הראש בקיר. לדעתו, והוא לא היחיד, זה בדיוק מה שתוקע את המחקר בתחום.
פרופ' קורצ'ין סבור שאותו דפוס של התנוונות תאים באזורים מסוימים במוח, המלווה בהופעה של משקעי עמילואיד בטא וחלבון טאו, הוא ביטוי למחלות שונות. כלומר, לפי גישתו, אלצהיימר מאוחר הוא בכלל תסמין ולא מחלה, ומוות של תאים בדפוס המאפיין אצלהיימר יכול להיגרם מסיבות שונות, גם אם התוצאה של כולם נראית דומה. "ישנם גורמי סיכון שונים לאלצהיימר. יש גנים שמגבירים במקצת את הסיכון ללחץ דם גבוה, השכלה נמוכה, התקדמות הגיל, התדרדרות לא מתוקנת בראייה והשמיעה - כל אלה יכולים להוביל לאלצהיימר".
אז איפה נכנס העמילואיד לסיפור הזה?
"יכול להיות שהוא אחד מגורמי הסיכון, אבל יכול להיות שהוא רק סמן שהמחלה מתרחשת, ויכול להיות שאין לו משמעות. ניסיונות לפרק את הפלאק לא שיפרו את התפקוד של החולים. כן, היו ניסויים עם תוצאות שניסו להסביר כך או כך, אבל אלה לא סימנים חזקים שמעידים שפירוק העמילואיד הוא בעל השפעה משמעותית. אפילו בבעלי חיים לא באמת הוכיחו את זה. אני לא יודע איזה שם לתת לאנשים שממשיכים לנבוח על העץ הלא נכון הזה למרות כל הכישלונות".
אז מה בכל זאת יכול לעזור?
"אני חושב שאי אפשר למנוע או לרפא אלצהיימר. אפשר רק לטפל בגורמי הסיכון, וצריך להתחיל בזה בגיל צעיר: להפסיק לעשן, להפחית יתר לחץ דם, לתקן שמיעה וראייה, לאכול בריא. צריך גם לזכור שאנשים שאובחן אצלם אלצהיימר חיים 20-5 שנים נוספות, והשאלה היא גם איך אנחנו דואגים שתהיה להם איכות חיים טובה ככל האפשר בתקופה הזאת".
נראה שמערכת הבריאות כפי שהיא בנויה היום תתקשה לספק טיפול הוליסטי כמו שאתה מציע.
"כן. כל אדם לעצמו וכל רופא למטופלים שלו".
"ביוג'ן צריכה להודות בכישלון"
גם פרופ' מרטה וינשטוק־רוזין מהאוניברסיטה העברית, שפיתחה תרופה לאלצהיימר בשנות השמונים, שמשווקת לחברת סנדוז (היום חלק מנוברטיס), סבורה שאלצהיימר מוקדם לא בהכרח מלמד אותנו על האלצהיימר המאוחר.
אקסלון, התרופה שפיתחה, לא מבוססת על מנגנון העמילואיד. היא לא מנסה לטפל בסיבת השורש של האלצהיימר, אלא להגן על התאים, כדי שמה שמנסה להרוג אותם פשוט יתקשה בכך.
"מתוך החולים בדמנציה אולי ל־5% יש אלצהיימר אמיתי (תורשתי - ג"ו)", היא אומרת. "זה האלצהיימר שאת המקורות הגנטיים שלו אנחנו מבינים, ועל בסיס ההנחה לגביו הלכו והשקיעו מיליארדים. כמעט כל החברות הגדולות ניסו, ואם נוגדן אחד לא הצליח ניסו אחר. אבל אף אחד לא חשב מחוץ לקופסה ואמר: מה שאנחנו צריכים לטפל בו זה מות התאים. יכול להיות שהם מתים מכל מיני סיבות, ואולי זה לא ממש משנה לשאלה איך להגן עליהם".
האקסלון היא תרופה שמשחררת בחלקים הקדמיים של המוח חומר בשם אצטילכולין, שחסר אצל חולי אלצהיימר. כך היא עוזרת לתפקוד הקוגניטיבי שלהם. השיפור הוא מסוים וזמני, אבל נחשב למאפשר למטופלים לשמור על עצמאות וקשרים חברתיים לאורך זמן רב יותר. לא לגמרי ברור אם החומר הזה הוא חלק מהגורם למחלה או שאולי הוא מנגנון עוקף לשיפור קל של הקוגניציה. עם השנים נרשמה התרופה גם לטיפול בדמנציה שמקורה בפרקינסון. לשתי המחלות כנראה מנגנונים שונים, אך שתיהן מאופיינות בהתנוונות של תאים.
בשנים האחרונות וינשטוק־רוזין עובדת על תרופה נוספת, גם היא לא במנגנון העמילואיד. "הסתכלתי על זה בצורה שונה וחשבתי - מה קורה במוח המזדקן? למוח יש תצרוכת חמצן גבוהה מכל איבר בגוף. בצריכת החמצן נוצרים רדיקלים חופשיים, ובמוח הצעיר יש כל מיני אמצעים לטפל בהם ולנטרל אותם. במוח הזקן השיטות האלה נעשות פחות יעילות. התוצאה היא נזק לנוירונים. מערכת החיסון מנסה לתקן, אבל עלולה לפעמים ליצור עוד נזק. את התהליך הזה רציתי לעצור, ולא אכפת לי איזה תפקיד ראשוני אולי משחק בו העמילואיד". עם זאת, למרבה הצער נכשלה התרופה בניסוי הקליני בתרופה".
מה את חושבת על השערת העמילואיד?
"כל העבודה בתחום הזה התבססה על ההחלטה שהבסיס לאלצהיימר הוא הצטברות העמילואיד במוח, ואז גרמו לעכברים שייווצר להם פלאק ואז פירקו אותו ואז אמרו - זו הצלחה בניסוי בבעלי חיים באלצהיימר. אבל אף אחד לא הראה שזה המנגנון גם בחולי אלצהיימר. את הניסוי שלנו לא עשינו על עכברים מהונדסים, אלא על חולדות זקנות שפיתחו בעיות קוגניטיביות באופן טבעי.
"יכול להיות שהעמילואיד עושה נזק לפני שהוא מצטבר לפלאק, והגוף הופך אותו לפלאק דווקא כדי לנטרל אותו. אבל מה זה משנה? ניסינו משהו 20 שנה והיה כישלון חרוץ, עכשיו בואו בו ננסה דרך אחרת. אבל אנשי העמילואיד היו דומיננטיים והיה קשה מאוד להביא משהו אחר בחשבון. ביוג'ן צריכה להודות בכישלון שלה".
האם יש פתרון אחר?
למרות הכול, נראה כי חברות התרופות והקהילה המדעית לא התייאשו מהתחום. על פי עמותת חולי האלצהיימר האמריקאית, ישנם היום 143 טיפולים לאלצהיימר בניסויים קליניים, בהם משתתפים כ־50 אלף מתנדבים. 31 מהתרופות הללו נמצאות בשלב השלישי של הניסויים הקליניים. הצלחה ברורה בניסוי כזה אמורה לשגר את המוצר לשוק בתוך שנים ספורות.
אלא שהמחקר בתחום כנראה למד משהו. מתוך הניסויים הללו חמישה בלבד הם במוצרים שפועלים על מסלול העמילואיד, והיתר מבוססים על מסלולים אחרים.
בתחום התרופתי ישנם ניסיונות להתערב בגנטיקה של התא כדי לחזק אותו מפני מתקפה גם אם לא יודעים מה מקור המתקפה הזאת, וישנן גם פיתוחים של תרופות מפחיתות דלקת וכאלה שנועדו להפחית עקה חמצונית, תרופות שנועדו לשפר את זרימת הדם לתאים, כאלה שנועדו לשפר את התפקוד של תאים גוססים וגם כמה שפועלות על מנגנון הטאו. הניסויים כוללים גם טיפולים שאינם תרופתיים, כמו אימון קוגניטיבי.
כמה מהחברות שעובדות על מוצרים שאינם קשורים למנגנון העמילואיד הן ישראליות. כך למשל, חברת בריינסוויי הישראלית פועלת בדרך שונה לגמרי, של גירוי מוחי באמצעות מגנט, שאמור לגרום לתאים שנמצאים במצוקה לפעול ואולי כך למנוע מהם למות וגם ליצור קשרים חדשים ביניהם. זה לא ירפא את המחלה כנראה, אבל עשוי למנוע את ההידרדרות שלה.
גם פרופ' סולומון עובדת במקביל למוצרים הקיימים שלה על פתרון שאינו עובר דרך מסלול העמילואיד. "אנחנו משתמשים בחומר שכבר אושר לשימוש בטיפול בסרטן, שמטרתו להפריש תאי גזע ממח העצם. ראינו שתאי הגזע נודדים למוח ומתחילים לתקן שם את הדלקת. בעצם הגוף מטפל בעצמו. לכך אנחנו מוסיפים אבץ, כי ידוע שלחולי אצלהיימר יש מחסור בזה".