בדיקת דם / צילום: Shutterstock
"לכי להיבדק", זועקים מותגים שוחרי טוב בחודש המודעות לסרטן השד, בתוספת דימויים ורודים ועגולים. אבל לבדיקה קשה להשיג תור, היא מסורבלת ולא נוחה, וגם מבלבלת ולא תמיד מרגיעה, כי אין תמימות דעים בין הרופאים לגבי פרוטוקול הבדיקות הדרוש. וזה נכון לא רק לסרטן השד, אלא גם לסוגי סרטן אחרים שיש להם בדיקות סקר. לאחרים אין בכלל בדיקות כאלה, וכשמגלים אותם, זה הרבה פעמים מאוחר מדי.
● הביו־האקר הישראלי שרוצה לפתח חושים חדשים לאנושות
● משקיעות בביומד: הפרויקטים החדשים של TEAM8 ו-aMOON
מה היה קורה אילו יכולנו להיכנס לבית מרקחת, לבצע בדיקת דם פשוטה ולזהות באמצעותה 50 סוגי סרטן? זה לא תרחיש מדע בדיוני. חברה בשם גרייל, שנרכשה על ידי ענקית הריצוף הגנומי Illumina (אילומינה) ב־2021, כבר הוציאה מוצר כזה לשוק בארה"ב.
אז מדוע לא קיבלנו מיד טלפון מקופת החולים שלנו שמזמין אותנו לבצע כבר מחר את הבדיקה? ובכן, לדברי מומחים בתחום יש עדיין כמה בעיות איתה וצריך להתייחס אליה בזהירות רבה, ממש לא כבדיקת סקר לשימוש נרחב בכלל האוכלוסייה. עם זאת, לא יהיה מאוד מפתיע אם בעוד כמה שנים היא כבר תהיה מוצר מיינסטרים.
רעיון שהתחיל מבדיקת סקר בהיריון
המוצר של גרייל הוא למעשה "ביופסיה נוזלית", כלומר, בדיקת דם שמאתרים בה חומר גנטי שהושל לתוך זרם הדם. לדברי ד"ר אפרת שמע, מהמחלקה לאימונולוגיה ולביולוגיה רג'נרטיבית במכון ויצמן, התחום הזה של ביופסיות נוזליות החל לפני כ־15 שנה, מבדיקות לאבחון עוברים טרום לידה.
התברר שעוברים משחררים דנ"א למחזור הדם של האם, וקל יחסית לזהות אותו: הוא שונה מאוד מזה של האם מאחר שמחציתו מגיעה מהאב. ברגע שזוהה הדנ"א, אפשר היה לאתר בו כרומוזומים חוזרים ושינויים משמעותיים אחרים שגורמים פגמים מולדים, כמו תסמונת דאון. "זו הייתה מהפכה בבדיקות היריון", אומרת שמע.
מה שהוליד את הרעיון לבדיקת סרטן בדם היה מקרים שבהם בדיקת הסקר לעובר חזרה לא תקינה והתברר שהעובר בסדר גמור אבל לאם יש סרטן מתקדם. דנ"א של תאים סרטניים שונה מזה של תאים רגילים, משום שסרטן זו מחלה שמאופיינת במוטציות גנטיות. וגם הוא, התברר, מושל לתוך מחזור הדם. "מרגע שעלה הרעיון, חשבנו שתהיה לנו בדיקה כזאת בשוק בתוך שנים ספורות", מודה שמע, "אבל היו כמה סיבות שבגללן זה לא עבד.
"התברר שהמון תאים בגוף שלנו עוברים מוטציות גנטיות, ורובם לא הופכים לסרטן, כלומר עצם המוטציה לא חוזה סרטן בשום צורה. מעבר לכך, צריך לזכור שהמטרה היא גילוי מוקדם. כאשר הגידול קטן, כמות הדנ"א שהוא משחרר לדם היא מעטה יחסית, ואם מחכים שיצטבר דנ"א רב, הגילוי כבר לא יהיה מוקדם".
לדברי שמע, בחברת גרייל "השקיעו מיליונים רבים בכיוון הזה, אבל בסופו של דבר לא הגיעו לאחוזי דיוק של בדיקה אבחונית".
לזהות את האיבר שממנו הגיע הדנ"א
כאשר הבעיות הללו החלו להתברר, הרעיון לא ננטש אלא עבר שינוי. "עברנו לחפש לא את הגנטיקה אלא את האפיגנטיקה", אומרת שמע. "אפיגנטיקה היא האופן שבו הגוף מסמן חלקים שונים בדנ"א כדי לגרום להם לבוא לביטוי יותר או פחות בנסיבות מסוימות. לדוגמה, בתא עור נראה אזורים בדנ"א שהם 'פתוחים' יותר וקשורים לתפקודים שלו כתא עור, ולעומת זאת האזורים בדנ"א שקשורים לתפקוד של תא מעי יהיו 'סגורים'. אם כך, כאשר נראה דנ"א חופשי בדם, תוכל להיות לנו הערכה סבירה מאיזה איבר הוא מגיע".
בדרך כלל, הדנ"א בדם שייך לתאי הדם. אם יש בדם דנ"א רב שמזוהה אפיגנטית כשייך לאיבר אחר, כנראה התאים באיבר הזה מתים בקצב חשוד. "כל התחום, כולל גרייל, הלכו למקום הזה", אומרת שמע. "ועדיין אחת הבעיות היא רגישות. לא תמיד אפשר יהיה לזהות את השינוי שמחפשים בצורה מדויקת מספיק".
גרייל וחברות נוספות בתחום בודקות שינוי מסוים באפיגנטיקה של הדנ"א, שנקרא "מתילציה של דנ"א". שמע וצוות החוקרים שעמם היא עובדת פיתחו שיטה המאפשרת לבדוק סוגים נוספים של שינויים אפיגנטיים ולבצע אינטגרציה של המידע באופן שעשוי לשפר את הדיוק של הבדיקה. "אבל בניגוד לגרייל שבדקו עשרות אלפי משתתפים, אנחנו עשינו עד כה רק ניסוי הוכחת היתכנות. חובת ההוכחה עלינו".
רגישות לא מספקת של הבדיקות
אז מה אפשר כבר היום לעשות עם הבדיקות שבשוק? לדברי ד"ר רינת ברנשטיין, מנהלת היחידה לאונקוגנטיקה בבית החולים שיבא, כבר היום משתמשים בבדיקות ביופסיה נוזלית (לא של גרייל), אבל לא כבדיקות סקר. "אנחנו משתמשים בהן אצל מי שכבר ידוע שיש לו סרטן, והגידול שלו משיל דנ"א רב למחזור הדם, כדי לאפיין גנטית את הגידול, להתאים את הטיפול לגנטיקה של הגידול וכדי לזהות מקרים שבהם הסרטן חוזר".
הבעיה עם ביופסיה נוזלית כבדיקת סקר, אומרת ברנשטיין, היא שכמות החומר ששופך סרטן בשלב מוקדם למחזור הדם היא קטנה. לכן רגישות הבדיקה לא גבוהה. במחלה גרורתית, הרגישות גבוהה. כמו כן, אם כבר נמצא סימן לדנ"א חשוד, לא ברור אם אלה תהליכים מסוכנים או כאלה שהגוף היה יכול לטפל בהם בעצמו. אם מתבלבלים בין שני המצבים הללו, אנשים עלולים לעבור טיפולים מיותרים.
"ואם יש לנו חיוביים אמיתיים אבל לא ניתן לאשש זאת עדיין בבדיקה נוספת, הכנסנו את כל המערכת לסחרור בלי שהצלחנו לשנות משמעותית את הטיפול בפועל ולהציל חיים. יש המון סימני שאלה סביב הבדיקה. אולי בודדים ירוויחו ממנה", אומרת ברנשטיין.
מערכות הבריאות רוצות עוד מידע
עלות הבדיקה של גרייל לאדם פרטי בארה"ב היא היום כ־1,000 דולר. הבדיקה יצאה לשוק האמריקאי במסלול מיוחד לבדיקות מעבדה, שאינו עובר דרך ה־FDA (רשות המזון והתרופות האמריקאית) ואינו מחייב את החברה להוכיח באופן חד משמעי את התועלת של הבדיקה בהצלת חיים או שיפור המצב של החולים. נציין שבעבר בדיקות שאושרו במסלול הזה הרבה פעמים נשארו על המדף כי עולם הרפואה לא האמין בהן מספיק.
עם זאת, החברה בהחלט ערכה ניסויים קליניים רחבי היקף, שהראו שהיא יכולה במקרים מסוימים לזהות סרטן בשלבים מוקדמים. אבל לא לגמרי ברור מה המשמעות של התוצאות הללו לרפואה בעולם האמיתי.
במדינת ניו יורק בארה"ב, אומרת ברנשטיין, הוחלט לאשר לבצע את הבדיקה של גרייל במימון המדינה רק בהפניית רופא, כלומר היא אינה נחשבת עדיין בדיקת סקר לכלל האוכלוסייה. "רופא יכול להפנות אליה מטופלים עם סיפור משפחתי או בדיקות חשודות, אבל העיקר הוא שהרופא שמפנה את המטופל לבדיקה גם יתווך לו את התשובות ויסביר לו את משמעותן".
מה תאמרי למטופל שרוצה לעבור את הבדיקה?
"אני אסביר לו שאם הבדיקה תקינה היא אינה מייתרת בדיקות סקר אחרות, ואם היא אינה תקינה, בטח יריצו אותו להרבה בדיקות נוספות, וזה לא בהכרח יהיה נחוץ".
כרגע, מערכות הבריאות בעיקר רוצות מידע נוסף. נשיא ארה"ב, ג'ו ביידן, הצהיר שממשלת ארה"ב תממן ניסוי שיבחן שיטות חדשות שונות לאבחון מוקדם של סרטן, כולל השיטה של גרייל. שירותי הבריאות הלאומיים של בריטניה (NHS), חתמו על שיתוף פעולה עם גרייל לבדיקת היעילות והמשמעות הקלינית והכלכלית של הבדיקה במשך שלוש שנים, ב־140,000 מתנדבים.
המילה האחרונה עדיין לא נאמרה
ד"ר ליאור שושן מחברת אונקוטסט, המשווקת בישראל בדיקות ביופסיה נוזלית לסקר עוברי ובדיקות ייחודיות בתחום הסרטן, אופטימית מאוד לגבי הבדיקה, אם לא בגלגול הזה שלה, אז אולי באחד הגלגולים הקרובים.
"אני עוקבת מקרוב מאוד אחרי הבדיקות הללו מתחילת הפיתוח שלהן", היא אומרת. לדבריה, היכולת של הבדיקה של גרייל להימנע מתוצאות חיוביות כוזבות דווקא נחשבת טובה, אבל בשימוש רחב, גם בשיעור נמוך של חיוביים כוזבים, היא תביא המוני אנשים לבדיקות מיותרות, ולא ברור אם מערכת הבריאות תוכל לעמוד בכך.
"זו בדיקה טובה, אבל היא לא המילה האחרונה", אומרת שושן. "החוכמה היא לא לגלות סרטן, אלא לגלות אותו בשלב מאוד מוקדם. גרייל מאבחנת גם סוגי סרטן שאין להם בדיקות סקר שגרתיות. אולי שם אפשר יהיה להציל חיים. המבטח ירצה לראות הורדת תמותה והורדת עלויות טיפול".
אילו חברות נוספות מפתחות בדיקות כאלה, ומה ההבדלים ביניהן?
"חברת Gaurdant Health התחילה מביופסיה נוזלית להתאמת טיפול עבור מי שכבר ידועים כחולי סרטן, ולבדיקה שלהם יש אישור FDA. היום הם מפתחים בדיקה לזיהוי שאריות מחלה אצל מחלימים, והם כבר התחילו לפתח בדיקות סקר לתחומים שבהם כבר יש בדיקות סקר כמו קולונוסקופיה, שם הם יכולים להתחרות ראש בראש ולהראות שהם חוסכים כסף למערכת הבריאות.
"חברה נוספת, בשם Blue Star Genomics, פיתחה טכנולוגיה מאוד טובה שנותנת מידע גנטי רב ולכן עשויה להיות מאוד מדויקת, והם פונים דווקא לסוגי הסרטן שעבורם אין היום בדיקות סקר, כמו סרטן לבלב ושחלות, ובתוך הקבוצות הללו, בעיקר לאנשים עם גורמי סיכון ברורים".
מעבר לחברות שציינה שושן, ישנה גם שחקנית ישראלית בתחום, חברת Senseera, שהוקמה ב־2020 על בסיס מחקרים מהאוניברסיטה העברית.
"אנחנו חושבים שיש מקום לכולם, גם לגרייל", אומרת שושן. "אנחנו מקווים להביא לארץ את כולם, ומערכת הבריאות היא זו שתצטרך לקבוע למי מתאימה איזו בדיקה באילו נסיבות".
מתי הבדיקה תגיע לארץ?
שושן: "אני מעריכה שב־2023, אבל זה לא יהיה לכולם. בדיקה כזו תהיה חייבת ליווי של מישהו ממערכת הבריאות שיודע להסביר את התוצאות לכל נבדק ונבדק".
ביופסיה נוזלית: לא רק לסרטן
אם הבדיקות הללו יודעות למצוא תאים מתים מאיברים שונים, הרי שעל פניו הן יכולות לאבחן לא רק סרטן. שמע מאשרת. "חלק מהמורכבות של בדיקות האבחון הוא שהן מזהות נזק לתאים אבל לא בהכרח מזהות סרטן. זו אולי גם ההזדמנות בהן. אם את עושה בדיקה כזאת ואומרים לך 'יש לך תמותת תאים במעי', ניתן לכוון בכך בדיקות נוספות, שנועדו לגלות מהי הבעיה". עבור קבוצה מסוימת של חולים, האבחון החשוב הוא בין מחלה עם גורם פיזיולוגי במעי לבין מחלה עם רקע נפשי, לדוגמה, או כאב שמקורו בעצבים ולא במעי עצמו.
ולא רק מעי. "במקרה של התקף לב, אולי נראה דנ"א של תאי לב מופרש למחזור הדם", אומרת שמע. "עוד תחום מאוד מעניין הוא מחלות נוירולוגיות, לדוגמה ALS שמאופיינת בתמותת תאי עצב, ולפעמים לוקח שנים רבות לאבחן. מאז שפרסמנו את המאמר שלנו, קיבלנו כמה פניות לשיתופי פעולה בתחום המחלות הנוירולוגיות. אנחנו מעבדת סרטן, אז כנראה שאנחנו ספציפית לא נלך בכיוון הזה, אבל הוא מאוד מעניין".
האיחוד האירופי נגד מיזוג גרייל ואילומינה: "יפחית את התחרות בתחום האבחון של סרטן"
גרייל הוקמה ב־2016 כספין־אוף של אילומינה, חברת הריצוף הגנטי המובילה בעולם והשליטה הבלתי מעורערת בתחום, לפחות בעולם המערבי. הקשר בין חברת ביופסיה נוזלית לחברת ריצוף הוא ברור: ריצוף הוא חלק בלתי נפרד מהבדיקה.
ב־2021, עם ההשקה של הבדיקה בשוק האמריקאי, אילומינה החליטה לרכוש את גרייל מחדש ולהחזיר אותה הביתה, לפי שווי של 8 מיליארד דולר במזומן ובמניות (או תמורת סכום של 7.1 מיליארד בניכוי המניות שכבר בבעלות אילומינה). אילומינה עצמה שווה היום כ־34.6 מיליארד דולר, אחרי ירידה של כ־50% במניה בשנה האחרונה, יחד עם כל סקטור הביומד.
העסקה בוצעה בתזמון משמעותי לחברה. כדי להמשיך לצמוח בשוק הגנטי כפי שצמחה עד כה, היא צריכה ליצור הזדמנויות חדשות לשימוש בריצוף. אם היא תחזיק רק בשירותי הריצוף עצמם, עבור יישומים שישווקו חברות אחרות, חלקה ברווח יישחק לבסוף, ככל הנראה.
אלא שהצעד של אילומינה נתקל במכשול מצד האיחוד האירופי, שטען כי המיזוג הזה עלול להפחית את המבחר בשוק הבדיקות לגילוי מוקדם של סרטן ולהגביל את החדשנות בתחום.
באיחוד האירופי נטען בהודעה לעיתונות כי "גרייל מפתחת בדיקות דם לגילוי מוקדם של סרטן בתחרות עם חברות אחרות. אם הבדיקות הללו יצליחו במשימתן, תהיה זו מהפכה בתחום המאבק בסרטן. אלא ש־אילומינה היא היום הספקית היחידה של טכנולוגיה שדרושה לשם פיתוח הבדיקות הללו. אם המיזוג יושלם, ל- Illumina יהיה תמריץ למנוע ממתחריה של גרייל גישה לטכנולוגיות הללו".
אילומינה טענה שאין לה כל כוונה כזו ודווקא המיזוג יאיץ את ההתפתחות של הטכנולוגיה הזו באופן שיפרה תחרות, אך מבחינת האיחוד היא לא הצליחה להוכיח זאת.
שבוע קודם לכן, בית משפט להגבלים עסקיים בארה"ב אישור את המיזוג, נגד דעתה של נציבות הסחר הפדרלית (ה־FTC) האחראית על שמירת התחרות. ה־FTC צפויה לערער על ההחלטה.
אילומינה מסרה בתחילת אוקטובר כי היא "מחפשת פתרונות אסטרטגיים" עבור גרייל. בשוק כבר מדברים על האפשרות ש- Illumina תצטרך להנפיק את גרייל ולהישאר כבעלת מניות מיעוט בה, או למכור את הפעילות שלה באירופה. בנוסף, ייתכן שהחברה תיקנס במאות מיליוני דולרים, אם יתברר שבעצם החתימה על הסכם הרכישה היא עברה על החוק האירופי.
ההתפתחויות, אגב, לא השפיעו משמעותית על מחיר המניה של אילומינה. נראה שהמשקיעים מעריכים את ליבת הפעילות של החברה כחשובה יותר.