אורנג-אוטנים. טעויות יכולות להיגרר במשך שנים למחקרים אחרים / צילום: Reuters, Adriano R. Lameira
בזמן שהזעזוע מאירוע החלפת העוברים בבית החולים אסותא עדיין מהדהד, עולם המחקר הגנטי מגלה טעות אנוש מהעבר, שעשויות להיות לה השלכות מרחיקות לכת.
חוקרים שריצפו לראשונה את הגנום של אורנג־אוטנים, ככל הנראה התבלבלו לא בין שני פריטים, אלא טעו ברישום של שמונה אורנג־אוטנים שרוצפו. שמונה מתוך עשרה שהופיעו במאמר המקורי, שפורסם ב־2011 והפך מאז לבסיס המחקר בתחום הזה.
באוגוסט האחרון, כתב־העת המדעי "Nature" פרסם הודעת ביטול של המחקר והתנצלות של החוקרים. ההשלכות אומנם אינן טרגיות כמו במקרה של העוברים, אבל הן עשויות להיות משמעותיות ביותר בתחום המחקר הזה. הטעות הזאת גם חושפת עד כמה מחקרים בתחום הגנטיקה מועדים לטעויות.
● 800 אלף תאי מוח במעבדה למדו לשחק במשחק מחשב, ויכולות להיות לזה השלכות מרחיקות לכת
● החוקרים שמצאו מה הקשר בין אושר לכסף וכמעט קיבלו פרס נובל לכלכלה
● זעקת הדשא וקריאת היסמין: מה צמחים רוצים כשהם מפיצים ריח
● חוקר המוח שרוצה לשחרר אותנו מהתמכרויות
טעות אחת שמתגלגלת למחקרים אחרים
בכל מין, גנומים ראשונים שממופים הופכים להיות הבסיס להשוואה של כל ריצוף עתידי, כך שטעויות ראשוניות עלולות להיגרר הלאה למחקרים אחרים. הטעות במחקר האורנג־אוטנים התגלתה על ידי הביולוג האבולוציוני פרופ' גרהם ביינס, שחוקר את "האופן שבו מפריעים בני האדם לאבולוציה". כדאי להתעכב לרגע על מחקריו, משום שהם מסבירים מדוע הטעות הייתה משמעותית כל כך.
ביינס חוקר את האופן שבו זיווג אורנג־אוטנים קרובים מדי (כשאמא ואבא אורננגוטן בני דודים) בגני חיות מפחית את היכולת שלהם לשרוד בטבע, וגם את ההשפעה של זיווג אורנג־אוטנים רחוקים מדי. באתר הבית של קבוצת המחקר שלו, הוא מסביר שישנם שלושה סוגים של אורנג־אוטנים, שלהם היה קרוב משפחה משותף לפני 3.2 מיליון שנה. אחד הזנים הללו התפצל לשלושה תת־זנים לפני עשרות אלפי שנים. כיום, טוען ביינס, בני האדם, במאמציהם החיוביים למנוע הכחדה של האורנג־אוטנים בטבע, משלבים פריטים בתוך אוכלוסיות שאינן שלהם, והם פוגעים בכך בסיכויי ההישרדות של הקבוצה.
דמיינו שבני אדם היו מזדווגים היום עם ניאנדרטלים. סיכויי ההישרדות של צאצאיהם היו נמוכים כנראה יותר מאלה של צאצאי בני אדם בלבד. ואם בטבע זה קורה מדי פעם, הרי שבגני חיות מסוימים כנראה אין כמעט שום הפרדה. כולם מתרבים עם כולם, ומחקריו של ביינס מראים שהפרקטיקה הזאת פוגעת בבריאות הצאצאים.
עכשיו תארו לעצמכם את ההשפעה של טעות בגנומים המשמשים רפרנס למחקר כמו של של ביינס. הוא מתבסס עליהם כדי ליצור בדיקות גנטיות המסווגות פריטים חדשים שהוא פוגש לזנים. טעות כזאת אולי גרמה לו לשייך פריטים לזן הלא נכון במשך שנים, באופן ש"לכלך" את היכולת שלו להבין מה קורה כאשר שני פריטים שונים או דומים מזדווגים.
לא רק זאת, הוא בנה מאגר גנטי של 3,200 אורנג-אוטנים, ועל בסיס המידע הגנטי הזה הנחה גני חיות את מי נכון לזווג עם מי כדי לשמור על נפרדות הזנים. לפעמים ישנם רק פריטים ספורים מזן או תת־זן מסוים בעולם, וכל זיווג ולידה נכונים בתוך הזן הם קריטיים לשימור שלו. אם משקיעים את המאמץ בפרט הלא נכון, הפרט הנכון עלול להיכחד.
למרבה המזל, ביינס בנה את רוב המאגר הגנטי שלו בלי להשתמש דווקא במידע שהיו בו טעויות. אבל ב־2017 הוא ניסה להשתמש בו, ושם לב לאי־התאמה מוזרה בין השמות של הפריטים במאמר לבין המין שיוחס להם. לדוגמה, נאמר שאורנג־אוטן בשם "דולי" הוא זכר. ביינס בדק בגן החיות שבו שהתה אורנג־אוטנית בשם דולי, וגילה שהיא דווקא נקבה. בדיקה מעמיקה יותר העלתה שחלק מהגנומים שסומנו כזכר היו ללא כרומוזום Y.
התברר שכל הגנומים, מלבד שניים, יוחסו לאורנג־אוטן הלא נכון. הדגימות כנראה הוחלפו במעבדה, ולצד זאת התרחשו שגיאות הקלדה. כתוצאה מהטעות נולדו שמונה אורנג־אוטנים "היברידיים" שהמדענים חשבו שהם "טהורים" מזן סומטרי והתכוונו להמשיך לנסות להרבות אותם. כעת יהיה צורך לבחון כיצד להמשיך במאמצי השימור של האורנג־אוטנים הסומטרים.
בראיון לאתר "Nature", ביינס דווקא לא הזדעק על טעויות נגררות אפשריות שנגרמו למחקר שלו, אלא העלה דאגה אחרת: "איזה מזל שזה היה רק אורנג־אוטנים", אמר. "מה היה קורה לו היה זה מחקר רפואי, ואנשים היו מפתחים על בסיסו תרופות?".
הגן שתוכנת אקסל שינתה את שמו
משיחות עם גנטיקאים, מתברר שטעויות כאלה אכן קורות גם במחקרים על בני אדם. "התחום הגנטי מועד לפורענות כשמדובר בטעויות", אומר ד"ר אורי בן דוד, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה בפקולטה לרפואה של אוניברסיטת תל אביב. "אלה קבצים מאוד גדולים שעוברים הרבה שלבים של עיבוד, ולא נדיר שכל שלב בעיבוד מבוצע על ידי קבוצה אחרת של מדענים. במצב כזה, הרבה יותר קשה לשים לב שמשהו לא מסתדר מול השלבים הקודמים".
פרופ' שי כרמי, מבית הספר לבריאות הציבור בפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית, מספר על כמה דוגמאות מפורסמות לטעויות משמעותיות במחקר הגנטי, שהתרחשו בעיקר בראשית דרכו. "למשל, מחקר שלכאורה איתר מספר רב של גנים הקשורים באריכות ימים. התברר שההבדל נבע משימוש בצ'יפים גנטיים קצת שונים בין הקבוצה שהאריכה ימים לבין זו שלא האריכה ימים. המאמר פורסם בכתב־העת "Science" והתברר שהכול טעות. תועדו מקרים אחרים שבהם פיצ'ר התיקון האוטומטי של תוכנת אקסל הוא שגרם לטעויות. למשל, בשם March1, האקסל משנה בטעות ל־3.1".
כל עוד גיליון האקסל מכיל מעט מידע, החוקר ישים לב, ישתעשע ויתקן את הטעות. אם המידע רב, ייתכן שעין אנושית לעולם לא תשזוף את התא בטבלה שבו כתוב 3.1. וכאשר יחפשו את הגן March1 במידע, לא ימצאו אותו ויניחו כי אינו קיים. "ישנם כנראה כמה עשרות גנים ש'התיקון האוטומטי' שלהם על ידי אקסל הכניס טעויות למאות או אלפי מאמרים", אומר כרמי.
זה אומר שאולי אותו "גנום אנושי" ראשון שכל הגנים מאז השוו אליו, גם הוא כולל טעויות?
כרמי: "רוצפו כבר כל כך הרבה גנים אנושיים מאז. אנחנו יודעים מה ההרכב הבסיסי של הגנום האנושי (שרק במקומות מסוימים יש בו מוטציות שמבדילות בין אנשים - ג"ו). אני לא דואג בהקשר הזה".
האנונימיות מקשה על זיהוי טעויות
מטה־מחקר שפורסם בשנת 2021 על ידי חוקרים מאוניברסיטת סידני שבאוסטרליה בחן 12,000 מאמרים שקשורים לגנטיקה אנושית. החוקרים מצאו טעויות ב־700 מהם. לדוגמה, בכמה מחקרים דיווחו החוקרים כי השתמשו ברצף DNA מסויים כדי לשתק גנים בתאים סרטניים, אך התברר שהרצף כלל לא עושה את זה ולא יכול לעשות את זה, ולכן על פניו כל תובנה של המחקרים הללו לגבי מה שמתרחש כאשר משתקים את הגנים הללו היא טעות.
פרופ' ג'ניפר ברין, מהחוקרים שהובילו את המחקר, העריכה שבחלק מהמקרים כנראה מדובר ברמאות מכוונת, עבודה של "מפעל מאמרים", חברה בתשלום שעוזרת לסטודנטים מיואשים במסלול מחקרי לסיים את התארים שלהם. ברין וצוותה זיהו פונטים, גרפים וניסוחים דומים בין חמישה מאמרים, לכאורה של חוקרים שונים, שבהם היו טעויות. ארבעה מתוך חמישה המאמרים הוכרזו על ידי כתבי־העת שפרסמו אותם כמבוטלים (Retracted).
נציין כי המחקר של ברין וצוותה חיפש את הטעויות מתחת לפנס, כלומר מאמרים שפורסמו בכתבי־עת או השתמשו בשיטות מחקר שנמצאו כחשודים בעבר. בהחלט יכול להיות שבדיקה של כלל המאמרים בגנטיקה הייתה מעלה תוצאה פחות מפחידה.
"הסיפור של מאמר האורנג־אוטנים ב־"Nature" הוא סיפור של עבודה מדעית מאוד מרושלת, שיצרה טעויות שהיו אמורות להתגלות שנים קודם", אומר בן דוד. "אבל אם הטעויות הללו היו מופיעות אצל בני אדם, ייתכן שבכלל לא היינו מזהים אותן כי המידע על בני אדם מותמם, כלומר הוסרו ממנו הפרטים המזהים.
"אם במחקר הזה מה שעורר את חשדם של מי שזיהו את הטעות היה חוסר הלימה בין שם הפרט לבין היותו זכר או נקבה, וכדי לאמת את הטעות אותר הפרט ונמצא כי אין זה ה־DNA שלו, הרי שאם תתני לי קובץ למחקר שמבוסס על מאגר גנטי של בני אדם, אין לי בו שום פרט שיכול לזהות את האדם, כמובן אין שם וגם ממש מורכב, לעתים עד כדי בלתי אפשרי, לחזור לפרט כדי לבדוק אם זה אכן החומר הגנטי שלו, אם עולה חשש".
אחד החששות הוא, למשל, שדגימה שהגיעה מסרטן השד תוחלף בדגימה שהגיעה מסרטן הריאות, ואז כאשר תרופה מסוימת תצליח בטיפול בסרטן בדגימה זו, יפתחו אותה בטעות לסוג הלא נכון של המחלה. "היו מקרים שבהם המדע חשב שזיהה נקודת תורפה של סרטן, וזה לא היה נכון", אומר בן דוד אבל מרגיע: "אנחנו ממש לא חוששים שהתרופה הלא נכונה תגיע לבני אדם. יש עוד כל כך הרבה שלבים בדרך, ניסויים בבעלי חיים ובבני אדם, שבהם באמת צריך להראות שהתרופה עובדת מול הגידול הרלוונטי, בעולם האמיתי".
בן דוד מספר שכאשר היה פוסט־דוקטורנט במכון ברוד בארה"ב הוא היה מעורב במחקר שהראה כי תאי הסרטן במעבדה עוברים בעצמם שינויים גנטיים משמעותיים לאורך השנים שבהן הם גדלים בצלוחיות. כך, עם הזמן, התאים הללו כלל לא מייצגים את התאים המקוריים שנלקחו מהחולה, ולכן תרופה שתצליח בניסוי כזה לאו דווקא מתאימה לטיפול בסרטן בבני אדם בפועל. החוקרים פיתחו מודל להשוות בין התאים במעבדה לבין התאים המקוריים שניטלו מהחולים כדי לבדוק אם הם בכלל רלוונטיים.
המחיר של כל אלה כן עלול להיות אובדן משמעותי של משאבים וזמן בדרך לפיתוח תרופות. חשש נוסף הוא שמחקרים כאלה יובילו בטעות לסימון של גנים מסוימים כמסוכנים וכגורמי מחלות, ואז הורים יסיימו הריונות של עוברים עם הגן הזה. גם התרחיש ההפוך הוא אפשרי.
הווידוי של זוכה פרס נובל והדרך לתיקון
בעיה אחרת, ספציפית למחקרי DNA, היא זיהום. קשה מאוד לא לזהם את הדגימות ב־DNA של החוקרים או של חיידקים או מיקרואורגניזם במעבדות, למרות סטנדרט הניקיון הגבוה.
אפילו חתן פרס נובל סבנטה פאבו הודה בראיון ב־2008 שייתכן שחלק מהתוצאות המוקדמות שלו היו בעצם זיהום מ־DNA מודרני שהסתובב במעבדה. "אנחנו לא ידענו אז עד כמה קשה למנוע זיהומים כאלה. עד היום אין לנו הוכחות שהריצוף של המומיות הראשונות שמיפ ינו גנטית הוא אכן הריצוף שלהם", אמר. "אף אחד לא הביא מידע שמפריך את זה, אבל אנחנו מאוד מודאגים ואפילו פרסמנו מאמר שמתריע לא לקחת את התוצאות הללו כמובנות מאליהן. אם זה היה הדבר האחרון שהיה נכתב על DNA עתיק, המצב היה בהחלט מאוד מצער. לשמחתנו הבנו את הבעיות, ויצרנו שיטות מחקר טובות ונקיות בהרבה".
בפיתוח תרופות, נהוג לבחון תחילה אם התאים בתרבית מזוהמים, וכאשר ישנם תאים הנוטים במיוחד לזיהום, מפסיקים לעבוד איתם. במחקר בסיסי שבו בוחנים את הגנום עצמו, קשה יותר לעשות זאת, והפתרונות שניתנו לבעיות הללו הם אחד הדברים שעבורם קיבל פאבו את הפרס הגדול.
הראיון עם פאבו הוא מאלף, משום שהוא מציג חוקר שמודה בטעויות שלו ובהשפעה האפשרית שלהן על המחקרים המפורסמים ביותר שלו, בפה מלא, וזאת שנים רבות לפני שנחשב מועמד לפרס נובל, כלומר מעמדו האקדמי לאו דווקא היה מוגן.
ביינס אמר בראיון שלו לאתר "Nature" כי לא צריך "לתלות" את החוקרים שטעו. זה ימנע, הוא אומר, מחוקרים שמגלים טעויות במחקרים שלהם עצמם, להודות בהן ולפרסם אותן, ודווקא יוביל אותם לנסות להסתיר ולהכחיש אותם.
בן דוד טוען כי היום לכתבי־העת המובילים ישנם מנגנונים שנועדו למנוע טעויות. "החוקרים חייבים לתעד את העבודה שלהם עם הדגימות ועם המידע בצורה מאוד מדוקדקת ולמלא שאלונים מיוחדים שמנפיק להם כל כתב־עת, כדי לאשר שהם עמדו בכל סעיף וסעיף".
זו לא הגנה מפני זיופים מכוונים, אך התהליך הזה יכול להגן מפני טעויות.
"אני בטוח שאם מדובר היה במחקר שעוסק בסרטן, היינו מזהים אותו הרבה יותר זמן מראש. מספר המעבדות שעובדות עם כל סוג של סרטן הוא גדול הרבה יותר, ואחרי זמן מה החוקרים היו רואים שמה שהם צפויים לראות לפי הגנטיקה, זה לא מה שמתרחש בצלוחית. ברפואה ישנם שחזורים רבים של כל מחקר, וכשלא מצליחים לשחזר אותו, הטעויות מתגלות.
"אנחנו נכנסים לעולם של המון מידע, שהוא כל הזמן יותר מורכב ויותר חישובי, ויש בו יותר מקום לטעויות מתגלגלות. צריך לתת על זה את הדעת. אבל אין שום דבר שמרמז שאנחנו במצב של משבר".
3 גורמים לטעויות במחקרי הגנטיקה האנושית
1. האקסל שינה את השמות: שמות של גנים כמו March1 "תוקנו" באופן אוטומטי באקסל ל-3.1. החוקרים נאלצו לשנות את שמות הגנים
2. תאי הסרטן השתנו: מאמר בהשתתפות ד"ר אורי בן דוד הראה שתאי סרטן במעבדה יכולים להשתנות גנטית, וכך הופכים לא רלוונטיים למחקר לגבי המחלה
4. גנים נגועים: חתן פרס נובל סוונטה פאבו הודה כי ייתכן שמחקריו הראשונים על גנטיקה של מומיות זוהמו בדנ"א שלו. את הפרס הוא למעשה קיבל על שיטות שפיתח כדי למנוע את זה