צוות החוקרים, מימין לשמאל: ד''ר מרב שמואלי, ד''ר פאולה אנטונלו, ד''ר ארסניי לובוב, עינב לזר, קארין גולדברג ופרופ' יפעת מרבל / צילום: באדיבות מכון ויצמן
אם היינו מצלמים את סלון הבית שלכם בכל יום בשעה שבע בערב, כנראה היינו לומדים עליכם כמה דברים מעניינים. ומה אם היינו מצלמים את תכולת פח האשפה שלכם? אילו דברים נוספים היינו לומדים שלא יכולנו ללמוד מתמונת הסלון? פרופ' יפעת מרבל ממכון ויצמן חוקרת את פחי האשפה של התאים האנושיים, ובשנים האחרונות היא מוצאת שם אוצרות.
● הפיתוח, המרוויחים ועסקה של 360 מיליון דולר במזומן: מאחורי אקזיט הביומד הגדול
● לאחר התאוששות מסוימת ב-2024, תעשיית מדעי החיים בישראל מביעה אופטימיות לגבי 2025
במאמר שמתפרסם היום בכתב העת Nature, היא ושותפיה למחקר מתארים מנגנון חיסוני שלם שלא היה ידוע בעבר ונמצא שם. לצד מערכת החיסון המולדת ומערכת החיסון הנרכשת כפי שאנחנו מכירים אותה, פועלת זרוע נוספת.
לצד חוקרי המעבדה של מרבל השתתפו במחקר קבוצות המחקר של פרופ' צבי חיוקה מהפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה באוניברסיטה העברית בירושלים; פרופ' ניסן יששכר מהפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר־אילן; ופרופ' גי לאו מאוניברסיטת אילינוי בארה"ב.
חומרים בפח האשפה
מה שמרבל קוראת לו "פח האשפה של התא" הוא הפרוטאוזום, קומפלקס חלבוני הנמצא בשפע בתאים של רוב האורגניזמים. זה כמה שנים שמרבל והחוקרים במעבדה לומדים אותו ואת תוצריו, בשיטות שהם פיתחו ולכן מניבות המון גילויים חדשים.
"במקור בכלל לא חקרתי לא מיקרוביולוגיה ולא חיידקים", אומרת מרבל לגלובס. "חקרנו איך תוצרי הפירוק בפרוטאוזום משתנים במצב של מחלה סרטנית או מחלה אוטואימונית". ההפתעה הראשונה התגלתה לפני כמה שנים. "גילינו לא רק שתוצרי הפירוק בתוך הפרוטאוזום אחרים מאשר ברקמה בריאה, אלא שהפרוטאוזום, הפח עצמו, הוא שהשתנה".
איך זה עובד?
"הנה פח, פרוטאוזום", היא מראה דוגמה מוגדלת של מולקולה. "אהרון צ'חנובר ואברהם הרשקו, חוקרי הטכניון שזכו בפרס נובל, גילו שיש לו מעין 'כובע', תת־יחידה רגולטורית, שמפרקת חלבונים שסיימו את תפקידם.
"לפירוק החלבונים בגוף יש שני תפקידים: האחד - להפוך את החלבונים חזרה לאבני בניין שאפשר להשתמש בהן, והשני - להציג את הרכיבים למערכת החיסון. כאשר השינוי הזה קורה, החלק השני של התפקיד לא מתממש.
"אנחנו גילינו שבזמן מחלה, נוצר לפרוטאוזומים 'כובע' אחר, שגורם להם לא להציג את תוצרי הפירוק של החלבון למערכת החיסון. זהו בעצם מנגנון בריחה של הסרטן ממערכת החיסון". זה כשלעצמו היה גלוי מסעיר שזיכה את הקבוצה במאמרים יוקרתיים ופרסים.
איך הגעתם מכאן לפעילות אנטי־חיידקית?
"המשכנו לחקור את תוצרי הפירוק של הפרוטאוזום וזיהינו תוצרי חיתוך שמופיעים שוב ושוב. הקלדנו את הרצף שלהם במנועי חיפוש מדעיים, ופתאום גילינו שאלה רצפים שזוהו על ידי חוקרים אחרים כבעלי פעילות אנטי־מיקרוביאלית. בהתחלה מצאנו אחד כזה, שניים, שלושה, 273!". אלה היו חומרים שזוהו בעבר, לא כולם בבני אדם. חלקם נמצאו כקוטלי חיידקים בדגימת מעבדה, או ככאלה שמשמשים להתמודדות עם חיידקים אצל זבובים, למשל.
"חלק מהחומרים הללו סומנו כבר בעבר על ידי מדענים כאופציות לפיתוח אנטיביוטיקות חדשות, אך אף אחד לא ידע שהם חלק ממערכת מסודרת בתוך הפרוטאוזום שכל הזמן פועלת כדי לייצר אותם לשם כך".
הם היו בפח. איש לא חיפש שם.
"גילינו שהם קבורים עמוק בתוך החלבון ויכולים להשתחרר רק אם החלבון הולך לפירוק. אז חיפשנו בתוך תוצרי הפירוק של החלבונים עוד חומרים שמתאימים במבנה שלהם להיות אנטי־בקטריאליים, אבל עדיין אינם ידועים למדע. וגם כאלה מצאנו המון! מאות אלפים".
מנגנון חדש למדע
במחקר הנוכחי התגלה כובע חדש, שלישי, לפרוטאוזומים. "כשהכובע הזה מופיע על הפרוטאוזום, הוא חותך החוצה מהחלבונים יותר חתיכות שנראות אנטי־חיידקיות", אומרת מרבל.
הכובע הזה מופיע בהדבקה?
"זה מה שמצאנו. כשהדבקנו תאים בחיידק, ראינו שינוי מטורף בחיתוך, כך שמופיעים הרבה יותר רצפים שנראים בעלי יכולות אנטי־חיידקיות. אחר כך פגענו ב'כובע' של הפעילות האנטי־חיידקית, ואז הדבקנו את התא בחיידקים. ראינו שכאשר אין אפשרות להביא את הכובע הזה, יש פחות יכולת לבצע את החיתוכים שמניבים את הרצפים האנטי־בקטריאליים, והחיידקים משגשגים. את החלק הזה בפרויקט הובילה קארין גולדברג, תלמידת מחקר במעבדה.
"אחר כך שמנו את החיידקים בצלחת פטרי עם החלבונים החתוכים שלנו, וראינו שהרצפים פוגעים בחיידק ברמה שהיא שוות ערך לאנטיביוטיקות מוכרות. אבל אם שמנו את החלבון השלם יחד עם החיידק, לא קרה כלום. זה מנגנון שקורה רק בתיווך הפרוטאוזום".
בשלב הזה די ברור שזה לא מקרי. נראה שמדובר במנגנון חיסוני חדש למדע, אבל ישן מאוד לטבע.
כשמרבל וצוותה הפיקו את הרצפים מתוך החלבונים ונתנו אותם לעכברים עם מחלה חיידקית, הם מצאו שהם יכולים לפגוע בשגשוג של כמה וכמה סוגים של חיידקים, כולל חיידקי בית חולים שנחשבים בעייתיים מאוד.
"בינתיים לא הצלחנו לחזות מראש בדיוק איזה רצף יהרוג איזה חיידק", אומרת מרבל. זאת שאלה למחקר הבא.
קצה הקרחון של המחקר
מרבל נרגשת מהרעיון שהחומרים הללו יהפכו לאנטיביוטיקות. "קומבינציות בין כמה חומרים כאלה יכולות להיות מאוד חזקות. ואלה חומרים שהגוף מכיר. יש סיכוי שהם יזיקו פחות לגוף הבריא".
האם חומרים כאלה מזיקים גם לחיידקים רצויים בגוף, כמו שעושה אנטיביוטיקה?
"אנחנו עוד לא יודעים זאת בוודאות, אבל כנראה יש חיידקים שההתפתחות שלהם עם בני האדם לאורך השנים גרמה להם להרים איזשהו דגל, שמונע מחתיכות החלבון הללו לפרק אותם. ייתכן שכאשר בכל זאת נוצר אצל בני אדם זיהום חיידקי, זה קורה כי חיידקים רעים מחקים את מנגנון הבריחה הזה".
ובאמת, לפעמים אנחנו חולים בזיהום חיידקי, למרות שיש לנו בגוף את המנגנון הגאוני הזה.
"ייתכן שכשבכל זאת נוצר זיהום, זה קורה כי מינון החיידקים עובר רף מסוים שאנחנו לא יכולים להתמודד איתו, ואז אם נתסף בחומרים הללו מבחוץ או באופן נקודתי במקום הזיהום, נוכל לעזור. ייתכן גם שאדם הסובל מכשל חיסוני יוכל ליהנות מתוספת של החומר מבחוץ.
"מסקרן אותנו שלא כל הרצפים פוגעים באותן בקטריות. השלב הבא הוא מיפוי החומרים ויעילותם מול זיהומים. נשמח לשמוע מתלמידי מחקר שרוצים לעשות זאת". יש עוד שאלות, אומרת מרבל. "אולי יש מנגנון כזה גם להתמודדות עם וירוסים ופטריות? אנחנו בקצה הקרחון של הבנת תפקיד הפרוטאוזומים במחלות".
עוד לפני פרסום המאמר, הגילויים של מרבל מסעירים את תעשיית הביומד, ויש אפילו מי שמהמרים עליה לפרס נובל.