איור: Shutterstock
אם יספרו לנו מה גילו של אדם מסוים, נניח בן 30, בן 60 או בן 90, נוכל להניח לא מעט על מצב בריאותו. למעשה, הגיל הוא אחד המשתנים הכי חשובים שרופאים מביאים בחשבון בבואם לטפל בחולה. עדיין, לפעמים יש הפתעות ומתגלים פערים משמעותיים מאוד בין אנשים בני אותו גיל, תופעה מאוד מודגשת בעיקר בגיל המבוגר. אנחנו רואים בני 90 שעדיין עושים פעילות גופנית ולא לוקחים תרופות, לעומת צעירים מהם, שהם שבריריים מאוד או בעלי תחלואה משמעותית.
● חזית המדע | הטבעות שנעלמות והתוכנית הישראלית: כוכב שבתאי לא מפסיק להפתיע את החוקרים
● חזית המדע | החוקרת שמגלה: כך תעשו שינוי עם עצמכם. וכל מי שאומר לכם אחרת - קצת משקר
● חזית המדע | לא רק נגד כאב ראש: לכדור שנמצא בכל בית יש השפעות שלא יכולתם לדמיין
לרופאים בקליניקה אין היום אפשרות להבין מדוע זה קורה או לכמת את ההבדל, ולמעשה כל הטיפול נערך באמצעות שערוך קליני וסובקייטיבי של הרופא המטפל. בשנים האחרונות מנסים חוקרי הזדקנות לבנות מודלים של "גיל ביולוגי", כלומר, מערכת של סמנים המאפשרים לכמת בצורה אובייקטיבית את מצב הבריאות של אדם מסוים טוב יותר מאשר רק גילו.
"הגיל הכרונולוגי הוא עדיין המשתנה המתואם ביותר עם הבריאות הכללית, אבל אם מוסיפים לו את השעונים הביולוגיים, משיגים ניבוי טוב עוד יותר", אומרת ד"ר איילת אלפרט, רופאה שחוקרת היבט אחד של גיל ביולוגי - הגיל של מערכת החיסון.
שינויים דרמטיים לאורך החיים
הגיל הביולוגי של מערכת החיסון חשוב במיוחד דווקא משום שהמערכת הזאת מקושרת מאוד עם תהליכים תלויי גיל. לאורך החיים היא עוברת שינויים שהופכים אותה מצד אחד לאפקטיבית פחות במלחמה בזיהומים, ומצד אחר לבעלת נטייה מוגברת לייצור דלקות שעוצמתן אמנם נמוכה (כלומר, לא הדלקות הסוערות שאנחנו חווים במחלות זיהומיות), אך הן כרוניות.
דלקות כאלה עומדת בבסיס של תהליכים רבים הקשורים להזדקנות: דלקות בכלי הדם מובילות להתקפי לב; דלקות במוח הן חלק מהמנגנון של התפתחות מחלות ניווניות; דלקות הן חלק ממנגנון הסבילות לאינסולין שעומד בבסיס סוכרת והשמנה, וגם תהליכים סרטניים כנראה קשורים לכך.
מערכת החיסון עוברת שינויים דרמטיים לאורך החיים בעקבות החשיפה לגורמים שונים בסביבה, והאינטראקציה ביניהם לבין הגנטיקה שלנו. ידוע שיש הבדלים גדולים בין אנשים שהמערכת החיסונית שלהם מבטאת את סימני הגיל מוקדם יחסית בחייהם לבין אלה שסימני הגיל באים לידי ביטוי מאוחר יחסית, אך לפני המחקר של אלפרט לא ניתן היה למדוד ולכמת את התופעה.
מספר התאים ככלי לניבוי
אלפרט החלה לבנות את השעון הביולוגי של מערכת החיסון במסגרת הדוקטורט שלה בטכניון. המחקר שלה נעשה בהנחיית פרופ' שי שן אור, המוכר גם כאחד ממייסדי חברת סייטוריזן לפיתוח תרופות באמצעות AI, ובשיתוף ד"ר ישי פיקמן, שהיה חוקר במעבדה.
כדי לבנות את השעון, הצוות התבסס על נתונים שקיבלו מאוניברסיטת סטנפורד, שם נערכו מדידות מקיפות מסוגים שונים לכ־100 מטופלים שהגיעו לקליניקה במשך תשע שנים, שנה אחרי שנה, ונתנו דגימת דם. "מצאנו הבדלים במערכת החיסון שמסבירים חלק מהשונות שרואים בין אנשים שונים בגיל המבוגר".
מה מדדתם בעצם?
"המטריקה שלנו מתבססת על כמויות תאים בדם. מערכת החיסון מורכבת מסוגים רבים של תאי חיסון וקיימים מכשירים שיכולים למנות אותם. אנחנו השתמשנו ב־CyTOF, שהוא בעצם מכשיר שסופר תאים. באמצעות סט רחב של מרקרים הוא יודע לזהות המון סוגים שונים של תאים, ויכולנו לספור באמצעותו מספר רב של אוכלוסיות שונות של תאי מערכת החיסון.
"מצאנו שדפוס המבוסס על כמות של כ־20 אוכלוסיות תאים יכול לספר לנו משהו על הגיל של מערכת החיסון.
"זאת גישה חדשה, שכן לא נהוג לספור תאים כדי לפתח שעונים ביולוגיים, ובוודאי שלא דפוסים שניתן לראות רק כשמביטים על השינויים בכל 20 אוכלוסיות התאים בבת אחת.
"כיום, המדידה של גיל ביולוגי מבוססת על שיטות שונות כמו בדיקת מצב ה־DNA של התא, כולל מצב המתילציה, כלומר האופן שבו התא מתכנת את עצמו כך שגנים מסוימים יבואו לידי ביטוי ולא אחרים. שיטה אחרת בוחנת את הדפוסים של החלבונים השונים המסיסים בדם. אבל מאחר שתפקוד מערכת החיסון מבוסס בעיקר על תאים, הכלי שבו השתמשנו היה מאוד רלוונטי בהקשר הזה".
הממצאים תוקפו על נתוני מחקר פרמינגהם, שעוקב לאורך עשרות שנים אחרי יותר מ־2,000 אנשים מבוגרים. "על אוכלוסיית המחקר הזאת כימתנו את הגיל החיסוני ובדקנו מה הקשר בינו לבין הסיכון לתמותה בעתיד. אכן באותה אוכלוסייה גילינו שהמדד שפיתחנו יכול לחזות סיכון לתמותה מעבר לגורמי הסיכון המוכרים".
אז אם אני רוצה לדעת מה גיל מערכת החיסון שלי, אני צריכה שיספרו לי 20 סוגי תאים?
"כדי להנגיש את הממצא הזה לקליניקה, אריק פלדמן, סטודנט לדוקטורט במעבדה של פרופ' שן אור,מודל שמודד אותה תוצאה, גיל מערכת החיסון, תוך הסתמכות על פחות פרמטרים ועדיין שמירה על רוב הדיוק. ניתן לבצע את המדידה הזאת באמצעות Flow Cytometer (מד תאים בזרימה) שהוא כלי שנמצא בשימוש הרבה יותר סטנדרטי".
הזיהום שמזקין את המערכת
התקווה היא שכלי המדידה החדש יפתח את הדלת להבנת מנגנון ההזדקנות של מערכת החיסון, וכך אולי ניתן יהיה להתחיל בהתערבויות נגד הזדקנותה המוקדמת אצל אנשים מסוימים.
"אנחנו יודעים שלילדים של אנשים שחיו עד גיל 100 יש סיכוי גבוה יותר להגיע לגילאים מבוגרים בעצמם. אז עכשיו אנחנו בוחנים את מערכת החיסון של המבוגרים הללו, כדי להבין איך היא עומדת בפני הלחצים הסביבתיים".
מה אתם חושבים שקורה למערכת החיסון שגורם להזדקנותה המואצת?
"התאים של מערכת החיסון נחלקים למערכת החיסון הנרכשת והמולדת. התאים של המערכת הנרכשת לומדים את הסביבה שלהם ומשתנים בהתאם לאנטיגן שהם רואים. ניתן לחלק את כלל אוכלוסיית תאי ה־T לאוכלוסייה של תאים נאיביים שמעולם לא ראו אנטיגן, והם יכולים להיות מופעלים בעתיד, לעומת תאי זיכרון שהם תאים שכבר מותאמים לאנטיגן מאוד ספציפי וזהו תפקידם בעולם. עם השנים, הבריכה של התאים הנאיביים הולכת וקטנה.
"במקביל, יש לנו בלוטה בבית החזה, התימוס, שתפקידה לחנך את התאים הנאיביים. היא הולכת ומידרדרת מגיל צעיר, מתחילת הילדות ועד הזקנה. בגיל המבוגר, תאים שכבר כן ראו אנטיגן נהיים הרבה יותר חשובים, אבל הם גם יוצרים את הדלקתיות הבעייתית. שיווי המשקל בין שני חלקי המערכת מתערער".
מחקרים שנערכו בעבר הראו שאחת ההשפעות המיטיבות של פעילות גופנית עצימה היא האטת ההידרדרות של התימוס.
"הבסיס הגנטי כנראה מאוד משפיע, אבל ככל שהגיל עולה, ההשפעה של הסביבה מתחילה להיות משמעותית יותר. לדוגמה, אם נבחן תאומים זהים, בתחילת חייהם מערכת החיסון שלהם מאוד דומה, ועם הזמן היא משתנה לפני הגורמים שהם פגשו בחייהם, הזיהומים שהם עברו, החיסונים שהם קיבלו.
"ראינו שמערכת החיסון של גברים מזדקנת במהירות רבה יותר מזו של נשים, והנתון הזה כמובן נמצא בקורלציה עם העובדה שבממוצע הם חיים פחות זמן בהשוואה לנשים.
"אחד הדברים שנמצאו כמשפיעים ביותר על גיל מערכת החיסון הוא זיהום קודם ב־CMV. הזיהום הזה נשאר תמיד בגוף במצב לא פעיל, כך שלא ניתן להירפא ממנו לחלוטין. הוא מאתגר את המערכת לאורך זמן, באופן שגורם להזדקנות מואצת שלה. באופן כללי, אנחנו חושבים שככל שהמערכת מאותגרת יותר, רואה יותר מחלות שמפעילות אותה, כך היא מגורה יותר וכנראה גם מזדקנת יותר. זיהום ב־CMV הוא דוגמה קלאסית".
החשודים המיידיים של המערכת
השאלה המתבקשת היא מה ההשפעה של חיסונים.
"חיסון הוא אירוע אקוטי, כלומר הוא בא והולך. המחקרים שלנו מראים שאחרי חיסון מערכת החיסון חוזרת לבסיס, היא מתאוששת. כמו כן, אנחנו יודעים שהתגובה לחיסון היא בעיקר ייצור נוגדנים, תאי B, ואילו הגיל של מערכת החיסון נקבע על ידי התנהגותם של תאי T, זרוע אחרת של המערכת. לכן הייתי ממליצה לקבל את כל החיסונים המומלצים, וכך אני עושה בעצמי. הבעיה היא בעיקר עם זיהומים רדומים וארוכי טווח שמגרים את המערכת באופן מתמיד.
"כאשר יש זיהום ארוך טווח כמו CMV, מערכת החיסון מחנכת יותר מדי מהתאים להתמודדות עמו, כשאני דווקא צריכה אותם להתמודד עם זיהום אקוטי כמו שפעת. לכן חיסון למחלה כמו שפעת הוא מאוד הגיוני, גם לאור הממצאים שלנו".
אם CMV משפיע כך, האם גם מחלת הנשיקה, שמגיעה מאותה משפחה, משפיעה באותו אופן?
"תיאורטית זה יכול לקרות, אבל ראינו השפעה הרבה יותר משמעותית של CMV".
אילו מצבים נוספים נחשבים "דלקת על אש קטנה"?
"סרטן הוא למשל מצב של דלקת, וכך גם מחלות אוטואימוניות, מחלות לב. צריך להדגיש שאלה לא מצבים שכבר קשרנו להזדקנות מערכת החיסון, אך בהיותם מצבים דלקתיים הם חשודים".
לפני כמה שנים, הומלץ לאנשים בקבוצת סיכון למחלות לב לקחת אספירין במינון נמוך באופן קבוע כדי להפחית את דלקתיות כלי הדם ולמנוע את התקפי הלב. נדמה לי שההמלצה הזאת קצת יצאה מהאופנה, אבל נראה שהמחקר שלכם תומך בה.
"זה לא מחקר שעשינו, ולאספירין יש תופעות לוואי. זו גם היפותזה שיחסית קל לבדוק באמצעות הרשומות הרפואיות של מי שנטלו אספירין, לעומת אחרים שאולי הייתה להם אותה אבחנה אבל לא נטלו את התרופה, ולראות אם יש ביניהם הבדלים בגיל הביולוגי או החיסוני.
"אגב, יש תרופה אחרת, מטפורמין, שנמצאה כמפחיתה את הגיל הביולוגי - לא על פי המדד שלנו, אלא על פי מדדי המתילציה".
מטפורמין היא תרופה לסוכרת, שמשנה את האופן שבו הגוף משתמש באינסולין, ויש לה התוויה נוספת, טיפול ב־PCOS, תסמונת השחלות הפוליציסטיות, שגם היא נחשבת מחלה דלקתית מינורית קבועה. ייתכן שגם במקרה הזה הקשר עובר דרך המערכת החיסונית, נוסף על ההשפעה על האינסולין.
"גם השאלה על השפעת סטרואידים, שמדכאים את הפעילות החיסונית, על הגיל של מערכת החיסון היא מעניינת, אך עדיין אין לגביה מידע. בנוסף, סטרואידים גורמים לפאנל די רחב של תופעות לוואי".
דם צעיר ישפר את המצב?
כיום אלפרט חוקרת את הגיל הביולוגי של מערכת החיסון בחולי סרטן. "א נחנו יודעים שאנשים שהחלימו מסרטן נמצאים בסיכון לפתח מחלות כרוניות נוספות בעתיד, ואנחנו מנסים להבין אם התופעה הזאת נגרמת משינויים בגיל הביולוגי המושרים על ידי הסרטן או הטיפול בו, שנעשה בדרך כלל בכימותרפיה", היא אומרת.
"לתחום של חקר הגיל הביולוגי יש טווח רחב של אפליקציות ושאלות מעניינות: אמרנו, למשל, שגיל ביולוגי מושפע מאוד מהסביבה. אנחנו יכולים לשאול אם מושתלי מח עצם הם בעלי גיל חיסוני שדומה יותר לזה של התורם או של המאכסן. אנחנו עוד לא יודעים את התשובה לכך, אבל ממש לאחרונה יצא לאור מאמר שהראה שכאשר לקחו חלבונים חיסוניים מדמם של צעירים והעבירו אותם למבוגרים שעברו טראומה הייתה לכך השפעה על מערכת החיסון של המבוגרים. עם זאת, אנחנו עוד לא יודעים אם יש לכך השפעה על ההחלמה שלהם בפועל".
אז העתיד הוא בחוות של צעירים שתורמים דם למבוגרים?
"עוד מוקדם לומר, אבל החזון הזה מצטרף לעוד 'החלפות' שהמדע בוחן את השפעתן, למשל השתלת צואה להצערת המיקרוביום. בסופו של דבר, אנחנו יודעים שהגיל הכרונולוגי הוא כן המשתנה הכי משמעותי, אבל עד שנפענח בדיוק מה הזמן שעובר עושה למערכת ונתמודד עם כל אחד ממנגנוני הנזק האלה ישירות, אולי נוכל לעשות קיצור דרך ל'הצערה', על ידי החלפה של כל מיני חלקים במערכת בכאלה שמגיעים באמת מאדם צעיר יותר".