במשך עשור סבלה אישה צעירה אחת משלוש מחלות אוטואימוניות קשות. היא קיבלה עירויי דם יומיומיים ונשקפה סכנה לחייה, עד שטיפול ניסיוני חד־פעמי בטכנולוגיית CAR-T החזיר אותה לחיים תקינים. הסיפור הזה פורסם השבוע בכתב העת Med מקבוצת Cell, על ידי חוקרים מבית החולים האוניברסיטאי ארלנגן שבגרמניה. הם הגדירו את הטיפול הזה, שלמעשה הוא יישום חלוצי של טכנולוגיה לטיפול בסרטן במחלות אוטואימוניות, כ"ריסט" למערכת החיסון.
● חוקרים סקרו 400 אלף פוסטים וגילו תופעות לוואי חדשות לתרופות ההרזיה
● נתונים חדשים מציגים פגיעה מתמשכת במדע בישראל. איך משנים את התמונה?
כ־10% מהאוכלוסייה בעולם סובלים ממחלה אוטואימונית כלשהי, שבה הגוף תוקף את עצמו. רשימת המחלות הללו כוללת דלקת מפרקים, אסתמה, אטופיק דרמטיטיס, זאבת, ITP, טרשת נפוצה ועוד רבות אחרות. האם נמצא טיפול מרפא אחד לכל כך הרבה מחלות כרוניות נפוצות? החוקרים מאמינים שזה ייתכן. ואולי אפילו מדובר בפוטנציאל גדול יותר.
טכנולוגיית CAR-T מוכרת כטיפול הראשון בעולם המבוסס על עריכה גנטית. בטיפול שואבים מהחולה תאי דם לבנים, מבודדים מהם את תאי ה־T, מהנדסים אותם כך שיזהו קולטן מסוים בגוף, ואז מזריקים אותם חזרה למטופל.
התרופה פותחה במקור לטיפול בסרטני דם שמתאפיינים בגידול יתר בתאי B של מערכת החיסון. אחד הממציאים שלה הוא פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן, שנפטר ב־2025. חברת קייט פארמה, מהחלוצות שפיתחו טיפול על בסיס הטכנולוגיה הזאת וב־2017 נמכרה לגיליאד בכ־12 מיליארד דולר, הוקמה על ידי הישראלי פרופ' אריה בלדגרין. ב־2017 אושרו גם שני המוצרים הראשונים בתחום, של קייט פארמה ושל חברת נוברטיס.
הניסוי שהפתיע
"לתרופות הללו הייתה הצלחה רבה בסרטן הדם, אבל בגידולים מוצקים הן פחות הצליחו, גם כי קשה יותר לבודד את התא שרוצים לחסל, וגם כי קשה יותר לתאי ה־T המהונדסים להיכנס ולפעול בסביבת הגידול", אומר פרופ' עדי ברזל, מבית הספר לנוירוביולוגיה, ביוכימיה וביופיזיקה בפקולטה למדעי החיים של אוניברסיטת תל אביב וראש המרכז לתרפיות מתקדמות ע"ש ורדה ובעז דותן בבית החולים איכילוב. "אולי זה עוד יצליח יום אחד".
"פרופ' ג'ורג שת מאוניברסיטת ארלנגן היה הראשון שהעז לנסות את המוצרים הללו במחלות אוטואימוניות", מספרת פרופ' מירב לידר, מנהלת המכון הראומטולוגי במרכז הרפואי שיבא ויו"ר האיגוד הישראלי לראומטולוגיה. "ב־2021 הוא טיפל בחולת זאבת במצב קשה, שלא היו לה ברירות אחרות. והיא נמצאת ברמיסיה עד היום". בכנס שנערך השבוע בשיבא, בהובלת לידר, השתתפו מרחוק שת ופרופ' פביאן מולר, החוקר המוביל במאמר החדש שפורסם ב־MED.
המחשבה שהטיפול יהיה יעיל במחלות אוטואימוניות נבעה מכך שבחלקן מעורבים אותם תאי B, האחראים לזיכרון החיסוני. לפחות בחלק מהמחלות הללו, הם אלה שיוצרים את הכשל. הם "זוכרים" בטעות שצריך לתקוף את הגוף.
ברזל מספר שההצלחה ב־2021 בטיפול בחולת הלופוס הייתה מפתיעה בכמה מישורים. "ידענו שתאי B הם ה'רעים' בזאבת, אבל ידענו שמעורבים בה גם תאי T. זו הייתה הפתעה משמחת לגלות שתאי ה־T כנראה תלויים בתאי ה־B ובלעדיהם לא נוצרת המחלה. לכן מספיק להרוג את תאי ה־B. ידענו שמוח העצם משחזר את תאי ה־B, אבל הפתעה נוספת הייתה שהתאים שהשתחזרו לו תקפו את הגוף".
מה זה אומר לגבי השאלה אם מחלות אוטואימוניות הן מולדות או נרכשות?
ברזל: "לרוב המחלות האוטואימוניות יש נטייה מולדת, שלא תמיד מתממשת, וגם כאשר היא מתממשת - לפעמים זה קורה בשלב מאוחר בחיים, בעקבות טריגרים כמו הריונות, סטרס, הזדקנות, וכנראה שזה גם עניין של מזל. אנחנו מעריכים שגם אם לתאים החדשים יש את הנטייה, החולים הללו הרוויחו שנים רבות של בריאות".
פרופ' מיכל בסר, מנהלת הטכנולוגיה הראשית של מכון סמואלי במרכז דוידוף לסרטן בבילינסון, מוסיפה: "הגוף מייצר הרבה סוגים של תאי B ויש לנו מערכת שבודקת אותם ומשמידה אותם כשהם צפויים לתקוף את הגוף. כשהמנגנון הזה לא פועל כמו שצריך, הגוף עלול לשחרר תאים לא נכונים, אבל אנחנו לא יודעים אם זה יקרה שוב באותו חולה. עד כה נראה שהטיפול מחזיק מעמד שנים, ואולי לכל החיים".
ישראל בחזית
לידר אומרת שעד היום טופלו כ־120 אנשים (בעיקר נשים) בזאבת, ונעשו ניסויים במחלות נוספות. האישה שעל הטיפול בה נכתב המאמר החדש סבלה משלוש מחלות דם אוטואימוניות. "בשיבא טיפלנו בכ־20 חולים בדלקת מפרקים שגרונית, עם תוצאות טובות ברובם. אחת מהן הייתה בכיסא גלגלים ובעלה סעד אותה. עכשיו היא שלחה לי תמונה שלה מטיילת בבניאס. התוצאות כבר מאוד ברורות, ואני מאמינה שכל התחום הולך לכיוון הזה, אף שרוב הציבור עדיין לא שמע על זה ואפילו חלק מהרופאים לא".
אדם עם מחלה אוטואימונית יכול היום לקבל את הטיפול?
ברזל: "הוא ניתן באופן ניסיוני בעיקר לאנשים עם מחלה מאוד חמורה שאין להם ברירה. רופא יכול בעיקרון לרשום אותו 'אוף לייבל', אך לרוב לא עושים זאת וגם העלות במקרה כזה תגיע לכחצי מיליון דולר. עדיף לנסות להצטרף לניסויים קליניים. גם אנחנו עורכים כאלה באיכילוב".
פרופ' גל מרקל, ראש מרכז דוידוף לחקר הסרטן בבית החולים בילינסון ומחלוצי השימוש בתאים חיסוניים כטיפול בארץ, מספר שבקרוב יחל בבית החולים ניסוי בטיפול ב־CAR-T בטרשת נפוצה, שאותו הוא מוביל עם ד"ר עדי וילף ירקוני. מחלות אוטואימוניות נוירולוגיות נחשבות מורכבות יותר לטיפול בגישה זו, אך לדברי מרקל, המטרה בניסוי היא לתקוף את תאי B אחרי שכבר התבגרו לתאים מפרישי נוגדנים. בבילינסון מאמינים שלשיטה זו סיכויי הצלחה טובים.
הטיפול ב־CAR-T אינו נטול תופעות לוואי - מחום ועייפות ועד פרכוסים ואובדן הכרה במקרים נדירים מאוד, לדברי לידר. מרקל מציין שניתן לבחון שימוש במינוני תאים נמוכים יותר, שיהפכו את כל הטיפול לעדין אולי גם לזול יותר, מאחר שבניגוד לסרטן, במחלות אוטואימוניות תאי ה־B אינם מתרבים לכמות גדולה.
לידר מוסיפה שככל שהמחלה יותר קשה, כך הטיפול בהכללה פחות יעיל, "אבל זו דווקא סיבה לאופטימיות כי ככל שהטיפול יהפוך יותר שגור, התקווה היא שנגיע לחולים לפני שהם פיתחו את המחלה העמידה".
הטיפול עצמו צפוי לעבור שינויים. כמה חברות עובדות כבר היום על הפיכתו למוצר מדף, כלומר על הפקת התאים המהונדסים מתורמים ולאו דווקא מהמטופל עצמו. אחת הבולטות בתחום הזה היא allogene שהקים בלדגרין בארה"ב. רק השבוע היא פרסמה תוצאות טובות בטיפול ב־CAR-T המבוסס על תאי תורם, מה שהעלה את השווי שלה בנאסד"ק מ־660 מיליון דולר ל־745 מיליון.
בישראל פועלת בתחום הזה של פיתוח מוצרי מדף חברת Sakura Bio.
ברזל עצמו הקים את חברת Zelig, על שם פרופ' זליג אשחר, המפתחת טיפול CAR-T באלרגיות - עולם שלם נוסף שבו מערכת החיסון יוצאת מאיזון.
אתחול חיסוני לכולם?
בשנים האחרונות מתברר שלהזדקנות מערכת החיסון יש חלק משמעותי במחלות תלויות גיל. האם יש היגיון לאתחל מחדש את כולנו?
לידר: "הרעיון הזה מקדים מאוד את זמנו כרגע. אני אתמקד קודם כל בלטפל באנשים שיש להם מחלות קשות ובוערות".
ברזל: "אנחנו דווקא אוהבים שיש לנו זיכרון חיסוני, אז לא בטוח שהייתי מציע לכלל האוכלוסיה לעבור את זה בהתנדבות".
בסר: "מחלות רבות תלויות גיל הן דלקתיות, אבל אנחנו לא תוקפים בטיפול את גורמי הדלקת אז לא בטוח שזה הפתרון. יש מחלות אחרות שהטיפול נבחן עבורן, כמו HIV".
ומה לגבי סוכרת סוג 1, שגם היא מחלה אוטואימונית?
מרקל: "אצל רוב חולי הסוכרת, מערכת החיסון כבר השמידה את כל התאים מפרישי האינסולין בלבלב, אז אי אפשר לרפא כך את המחלה, אולי רק למנוע את היווצרותה".
