הדמייה של נוירונים במוח של חולה באלצהיימר. רמות חריגות של בטא עמילואידים שמתקבצים יחד ליצירת פלאקים / צילום: Associated Press, national institute on aging - NIH
בשנתיים האחרונות, ביוג'ן הייתה אחת מחברות התרופות המדוברות ביותר בעולם. הכיסוי התקשורתי לסירוגין הריע לחברה, וקבר אותה. מניית החברה התנהגה בהתאם.
הדרמה התרכזה בתרופות של החברה לאלצהיימר. ביוני 2021, ביוג'ן קיבלה אישור פורץ דרך לתרופה לטיפול באלצהיימר. זו מחלה נפוצה, נוראית, שאין בשוק היום שום תרופה שעוצרת את התקדמותה, אלא רק תרופות שמקלות חלק מהתסמינים והן ותיקות מאוד. ופתאום - תרופה חדשה.
● מג'נטה גייסה 55 מיליון דולר לפיתוח משאבת הלב הקטנה בעולם
● איסאי וביוג'ן קיבלו אישור לתרופה המאטה את הידרדרות מחלת האלצהיימר
●הגלולה להפסקת הריון זו רק ההתחלה: איך יכולה הפסיקה הדרמטית בארה"ב להשפיע על כל שוק התרופות
אך האישור המשמח התגלה כחרב פיפיות. ה־FDA, מנהל המזון והתרופות האמריקאי, נתן את האישור לתרופה אדוהלם (Aduhelm) בניגוד לחוות דעתה של ועדת המומחים המייעצת שהוא עצמו כינס. גבות הורמו, וגם ה־FDA וגם ביוג'ן הואשמו בהתנהלות לא רציונלית עד מפוקפקת.
שאלת הפלאק הוכרעה
הסיבה לויכוח הייתה שהתרופה לא הציגה תועלת קלינית משמעותית, כלומר - לא נצפה בניסוי הקלה במצב של החולים. האישור התקבל על בסיס היכולת של התרופה להעלים צברים (פלאקים) של חומר שנקרא בטא עמילואיד. אבל לא הייתה בשוק הסכמה על השאלה האם סילוק של פלאק עמילואידי ממוחם של חולים אכן מוביל לשיפור במצבם. למעשה, במשך עשורים הושקעו בכיוון המחקר הזה עשרות מיליארדי דולרים על ידי ענקיות הפארמה, והוא תמיד נכשל.
השוק הגיב בסקפטיות. חברות הביטוח לא רצו לשלם עבור השימוש במוצר, רופאים נזהרו מלרשום אותו. ביוג'ן התעלמה מכל זה. היא תמחרה את המוצר ביוקר, ונמנעה מלומר בדיוק מתי תבצע את ניסוי ההמשך שה־FDA דרש כדי לתת למוצר אישור מלא. המוצר התרסק בשוק, וביוג'ן החליטה להפסיק את שיווקו, ואף נפרדה מהמנכ"ל מייקל וונטסוס.
אז איך מתאוששים ממשבר כזה? לחברה יש שני כדורים בקנה. האחד - התמזל מזלה כי מיד לאחר הפיאסקו עם אדוהלם, הסתיים ניסוי במוצר נוסף לאלצהיימר, גם הוא במנגנון העמילואיד. התרופה נקראת לקמבי (Leqembi), וגם אותה פיתחה ביוג'ן יחד עם שותפתה, חברת Eisai היפנית. הניסוי הזה הראה הפחתה יותר משמעותית של הפלאק העמילואידי וגם תוצאות קליניות אמיתיות בחולים. תוצאות אלה גם מהוות אישוש לכל תיאוריית העמילואית שהייתה כאמור שנויה במחלוקת.
עם לקמבי, ביוג'ן עושה הכל אחרת. התמחור מלכתחילה נמוך יותר, היא כבר החלה לערוך ניסוי המשך מאשש, ולאסאי, השותפה שהאמון בה לא סוכל במשבר, יש חלק גדול יותר בתהליך הרגולציה והשיווק.
הכלי השני של החברה במלחמה שלה במשבר, הוא כריס ויבכר, המנכ"ל הנכנס, ומי שעליו אמרו אנליסטים "הם לא יכלו לקבל מישהו בקליבר גבוה יותר".
ויבכר, בן ה־63, קנדי במקור, שימש כמנכ"ל חברת התרופות הענקית סאנופי וכיו"ר החברה הבת שלה לתחום המחלות הנדירות, ג'נזיים, ואחרי פרישתו היה משקיע הון סיכון בקרן Gurnet Point Capital. כמנכ"ל סאנופי הוא נחשב למי שהוציא את החברה ממשבר הכנסות שהיה לה, בין היתר על ידי רכישת ג'נזיים, אבל תעסוקתו שם הסתיימה בפיטורים, לאחר סכסוך עם הדירקטוריון ומה שכונה על ידם "סגנון הניהול הלא תקשורתי שלו". ויבכר, המנכ"ל הלא־צרפתי הראשון של החברה, ביקש לבצע תוכנית התייעלות גדולה, שהייתה אמורה לעלות במשרות רבות. הדירקטוריון אישר כי "לא היה חוסר הסכמה על אסטרטגיה".
כלל לא היה ברור שויבכר יחזור לנהל חברה גדולה, בטח חברה במשבר, אבל המינוי שלו בביוג'ן התקבל בחיוב, בשל ניסיונו בשוק. מאז הידיעה על מינויו ואישור התרופה לקמבי, הוסיפה המניה 11% לערכה וביוג'ן נסחרת כעת לפי שווי של 45 מיליארד דולר.
בראיון בלעדי לגלובס לקראת כנס Biomed2023 שבו ישתתף בתל אביב בעוד כשבועיים, מסביר ויבכר מדוע הוא החליט להגיע לביוג'ן, ומה הוא מצפה להגשים שם בתקופה הקרובה.
"ביוג'ן היא חברת התרופות הגדולה היחידה הממוקדת במחלות נוירולוגיות ופסיכיאטריות. המוח היה השדה לכישלונות רבים, צורבים ויקרים, אך הוא גם החלק הלא ממופה בעולם שלנו, כמו הים העמוק של גוף האדם, מלא במסתורין והפתעות", אומר ויבכר. "החזון של ביוג'ן הוא לפרוץ את הדרך הזו בכל מחיר. לביוג'ן יש היסטוריה ארוכה מאוד של מדע וגילויים, וזה הדבר העיקרי שקשה לפתח בחברת תרופות, ואם יש אותו - זה עושה את ההבדל. נכון, צריך גם לדאוג שהתרופות באמת יגיעו לשוק וגם ירוויחו כסף, אבל זה החלק שאפשר לטפל בו. ביוג'ן היא תכשיט, בסביבה שקצת התלכלכה. אבל יש בה ערך לציבור ולעולם שחייבים לשמר".
איך אתה מנתח בדיעבד את המשבר?
"'בדיעבד' זו מילת המפתח. לא הייתי שם ולכן קשה להעביר ביקורת, אבל היו כמה החלטות שנראות לי בדיעבד כבעייתיות. המחיר הגבוה היה טעות, והחברה הייתה יכול לתקשר בצורה ברורה יותר את המחוייבות שלה לערוך במהירות ניסוי המשך להוכחה יותר קונקרטית של יעילות המוצר".
אדוהלם היא עדיין נכס בעיניך?
"בעיקר כמאגר מידע שניתן ללמוד ממנו. אנחנו ממשיכים כרגע את הניסוי כי התחייבנו לכך מול ה־FDA, אבל לא משווקים אותה. נצטרך בקרוב להחליט אם להמשיך, או אולי למכור את המוצר. אולי גורם אחר יוכל להנות ממנו".
צווארי הבקבוק בתהליך
ובחדשות הטובות - לקמבי. תרופה מוכחת לאלצהיימר! איך משווקים אותה ובעיקר איך מחליטים מי מהמוני המטופלים במחלה יקבלו אותה ראשונים?
"זו שאלה מורכבת כי הטיפול בכללותו מורכב ויקר. כדי להתאים למטופל את התרופה צריך לעשות סקירה מסוג PET או מדידה של סמנים ביולוגיים בעמוד השדרה. זה כלשעצמו יקר ומסובך. אם המטופל מתאים, כלומר נראה שהמחלה שלו קשורה בהצטברות של פלאק, הוא נכנס לתור למרכז עירוי, שם עליו לקבל את התרופה כל שבועיים. אבל המרכזים האלה כבר היום עמוסים מאוד ולחוצים ומהווים צוואר בקבוק רציני. כדי לוודא את בטיחות המטופלים שנוטלים את המוצר, כי יש לו תופעות לוואי נדירות אבל מסוכנות, צריך לעשות שלוש הדמיות MRI בשלושה החודשים הראשונים. גם מכוני ה־MRI מהווים צוואר בקבוק. כלומר, יש לנו תהליך שדומה לטיפול במוצר למחלה נדירה, אבל הציבור אליו הוא מופנה הוא ענק.
"אנחנו צריכים לעבוד עם הרופאים כדי לבחור את המטופלים הנכונים. במקביל, אסאי מתחילה לפתח מוצר להזרקה במקום עירוי, וזה בתקווה יפתח צוואר בקבוק אחד.
"ישנה גם הסוגיה - האם הפלאק יחזור. יש סיכון כזה. אולי ניתן את התרופה במינון נמוך יותר למניעה. ואז בוודאות נהיה חייבים לאפשר מתן פשוט יותר שלו, ואת זה אנחנו מקווים להביא לשוק ב־2024. ויש לנו ניסוי נוסף שבוחן האם אפשר לתת את התרופה למטופלים בשלב מוקדם הרבה יותר של המחלה, ואם כן אז השוק הפוטנאציאלי יגדל עוד יותר, ואיתו גם צווארי הבקבוק".
אסאי העריכה בדו"חותיה כי עד 2030 יטופלו במוצר 2.5 מיליון איש. במחיר של 26 אלף דולר לשנה למטופל, מדובר בעשרות מיליארדי דולרים, גם אם לוקחים בחשבון שלא כל הרוכשים ישלמו את המחיר המלא. לא בטוח שביטוח הבריאות האמריקאי הממשלתי, מדיקר, שמבטח מטופלים בני 65 ומעלה, יוכל בכלל לעמוד בסכום כזה.
בינתיים, מדיקר כלל לא משפה את המוצר אלא מחכה לאישור המלא, שעשוי לדברי ויבכר להגיע עד סוף השנה, אבל אנליסטים העריכו כי התהליך יכול להיות ארוך יותר. בינתיים התרופה ניתנת למי שמוכנים לשלם מכיסם והתאמתם לטיפול גבוהה (וישנו גם שימוש ניסיוני בישראל).
מדוע לקמבי הצליחה היכן שכל תרופות העמילואיד לפניה נכשלו?
"אנחנו נותנים את לקמבי הרבה יותר מוקדם, ולא רק מפחיתים את כמות הפלאק אלא ממש מסלקים את כולו כמעט. נדרשת השקעה של מיליארדי דולרים כדי להראות את האפקט הקליני של השינוי הזה, אבל ביוג'ן הצליחה, וממש פרצה חור בחומה. השאלה הוכרעה - אפשר לטפל באלצהיימר על ידי סילוק עמילואיד. משזה הוכח, יהיה הרבה יותר קל לאמוד תגובה לתרופות חדשות".
נשמע כי החברה הראשונה שיוצאת לדרך ומוכיחה את התיאוריה, לוקחת על עצמה חלק גדול במיוחד מההשקעה והסיכון, ואז פותחת את השוק למחירים.
"זה מה שאני אוהב בביוג'ן. אנחנו מוכנים לקחת על עצמנו את המשא הזה. יש תגמול למי שמגיע ראשון, אבל זה גם חשוב".
מה בתכנון להמשך הטיפול באצלהיימר?
"אנחנו מפתחים גם דיאגנוסטיקה שנועדה להקדים את התסמינים. כבר הרבה שנים שהמחשבה הייתה שאם נטפל באלצהיימר לפני הצטברות הפלאק נוכל לעשות עבודה טובה יותר במניעה. היום אנחנו חושבים שזיהינו סמן שיכול להראות לנו את קיומה של המחלה לפני היווצרות התסמינים וזו פריצת דרך מלהיבה.
"אנחנו מפתחים תרופה אשר מלבד צברי העמילואיד, מפחיתה גם את הצטברויות החלבון TAU, ואם אנחנו צודקים לגבי התרומה של שני המנגנונים האלה יחד לאלצהיימר, הרי שזו יכולה להיות עוד חלופה לטיפול, בנפרד או יחד עם התרופות מפחיתות העמילואיד".
מוצר נוסף עליו בונה ויבכר את הצמיחה של החברה בשנים הקרובות הוא זורנולון (Zuranolone) שפותח על ידי חברת Sage וישווק על ידי ביוג'ן. גם במקרה הזה, תחילה שיווקה סייג' מוצר מורכב מאוד לשיווק - נדרשו 60 שעות לעירוי התרופה, ולכן היא נכשלה בשוק למרות שהייתה טובה. זורנולון היא הדור החדש של התרופה הפועלת באותו במנגנון, והשיווק שלה מבוסס על הניסיון של המוצר הראשון. הוא ינתן כתרופה לבליעה, לטיפול חד פעמי שנמשך 14 יום. לעומת המוצר הקודם ששווק רק לדיכאון אחרי לידה, הוא ישווק גם להתוויה זו וגם לסוגי דיכאון נוספים. המוצר הוגש לאישור ה־FDA, והתקווה היא שהאישור יתקבל באוגוסט הקרוב. גם כאן מדובר בשוק פוטנציאלי ענק, אבל בקושי להשיג שיפוי לכלל המטופלים דווקא משום שהשוק ענק. עוד לא ידוע מה יהיה התמחור למוצר, אך הוא יצטרך לקחת בחשבון כי הטיפולים האחרים לדיכאון הם גנריים, אם כי תחילה כנראה ישווק המוצר למי שהדיכאון שלהם לא השתפר לאחר שימוש במוצרים הקיימים.
המוצר הנוסף על הכוונת מיועד למחלת ה־ALS. התרופה שנקראת Qalsody קיבלה אישור לפני כשבוע, ומיועדת כרגע רק לסוג גנטי נדיר של ALS, שוק קטן של כמה מאות אנשים בלבד, אך כזה המהווה פוטנציאל להוכחת היתכנות למוצר. גם לגבי המוצר הזה, כמו לגבי אדוהלם שנכשל, התרופה אושרה בלי הוכחה חד משמעית שהיא עובדת, אלא על בסיס הפחתה של סמנים ביולוגיים המשוערים כקשורים למחלה. ביוג'ן תצטרך לבצע ניסוי נוסף כדי להשאיר בידיה את אישור השיווק. אבל, בניגוד לשוק האלצהיימר, בשוק ה־ALS יש למטופלים, ששריריהם מתנוונים במהירות ותוחלת חייהם היא כ־2־5 שנים, תמריץ לנסות מוצרים חדשים כמעט בכל מחיר.
במסגרת מאמץ ההתייעלות, ויבכר חושב למכור חלק מפעילות התרופות הפחות חדשנית של החברה, הביוסימילרס (גנריקה על תרופות ביולוגיות), ותוהה על האפשרות להתרחב לתחומים אחרים.
שיעורים מימי האיידס
ויבכר נהנה לספר על האופן שבו הקריירה שלו עד כה הכינה אותו להתמודד עם המשברים של ביוג'ן. בשנות ה־90, בחברת וולקאם, הוא היה שותף לשיווק המוצר הראשון לאיידס, ה־AZT. המוצר אושר במהירות שיא, בשיתוף פעולה עם החולים, שיצר בסיס שקיים עד היום לקשר טוב יותר בין מטופלים לחברות תרופות. "אבל היינו נאיביים. חשבנו שיתייחסו אלינו כמושיעי העולם. והמטופלים אכן שמחו, אבל גם מיד שאלו אותנו מדוע היעילות לא טובה יותר, ולמה זה יקר, ומה עם הנגישות לאפריקה?
"על הרקע הזה פותחו מודלים של תמחור דיפרנציאלי של תרופות לפי מדינות ולפי קהלי יעד, ויתורים על פטנטים במדינות מסויימות ומודלים של שיתוף פעולה עם חברות מקומיות כדי לייצר תרופות במחיר נגיש. ואם זה נשמע דומה למה שנעשה עם החיסון לקורונה, זה לא במקרה".
אילו שינויים דרמטיים נוספים ראית בקריירה שלך?
"לפני 30 שנה, החברות הכי חזקות היו הגדולות, הדברים השתנו. אנחנו רואים את החשיבות שבזריזות ובהתלהבות של החברות הצעירות. היום חברות קטנות יכולות להגיע למומחים שהן צריכות, גם כי אנשים מוכשרים שמחים לעבוד בהן, וגם כי נוצרו קבלני משנה מצויינים בתחומים ספציפיים. החברות הגדולות רלוונטיות לשלב הניסויים הקליניים הגדולים והיקרים, וגם לשיווק, ואפילו אולי זה לא בהכרח, אם המוצר הוא מוצר נישה והניסוי שלו קטן ולא יקר, והשוק ממוקד". הדברים של ויבכר רלוונטיים מאוד למספר חברות ישראליות, כמו גמידה סל ומדיוונד, שמנסות לעשות כעת את מה שלא נעשה מעולם על ידי חברה ישראלית למעט טבע: לשווק תרופה חדשנית בעצמן.
איך המצב בשווקים משפיע על הנטיה שלכם לבצע עסקאות עם חברות צעירות?
"בניגוד לגורם פיננסי, לנו אין תוכנית לגלגל את ההשקעה על מישהו אחר. אנחנו מחוייבים להשקיע לפי התועלת האמיתית במוצר, וכשהשוק נפוח, ניטה פחות לעשות עסקאות, ובשוק כמו של היום - דווקא יותר".
לאחרונה ממשלת ארה"ב אישרה תוכנית כלכלית שכוללת גם צעדים להורדת מחירי התרופות במדינה. איך היא תשפיע על האופן בו אתם משקיעים במוצרים חדשים?
"כבר ראינו ירידה בהשקעות בחברות צעירות בתחומים מסויימים בגלל ההשפעה הצפויה של החוק הזה. החקיקה החדשה פחות מחמירה עם תרופות ביולוגיות, מבוססות חלבונים, מאשר עם תרופות המבוססות על מולקולות קטנות. זה אומר כנראה הסטה של השקעה לכיוון המולקולות הגדולות, ללא סיבה מדעית. בנוסף, אם בשנים האחרונות ראינו חברות משקיעות קודם כל במחלה נדירה, כדי לבדוק את המנגנון של התרופה ואת השוק, ואז מתרחבות לאינדיקציות גדולות דומות, הרי שכעת ברגע שהתרופה נרשמת גם לאינדיקציה הקטנה, השעון מתחיל לספור לאחור לקראת הרגע שבו הממשלה תוכל להתחיל להתערב במחיר של המוצר, ולכן אנחנו נראה פחות חברות פונות לאינדיקציות קטנות אלא לגדולות תחילה, ואולי בהיעדר מנגנון הפחתת הסיכון הזה, חלק מן ההשקעות לא יבוצעו בכלל".
יש גם אינדיקציות שירוויחו מזה?
"אני חושב שתרופות שיקבלו השקעה יהיו אלה שיש להן יותר בידול, שבאמת מביאות בשורה חדשה. וכיוון שהממשלה מפקחת רק על המחירים בתוכניות הביטוח שעליהן היא עצמה משלמת, אולי יהיה פתאום דגש על פיתוח של מוצרים שמשווקים לחברות הביטוח הפרטיות. ואנחנו מדברים על ארה"ב אף פעם אי אפשר לשלול ליטיגציה. יכול להיות שמישהו יתבע את המדינה נגד החוק. קשה לדעת מה יקרה, וגם אי וודאות לא טובה להשקעות".