ד''ר אורן כספי, מנהל יחידת אי ספיקת הלב ברמב''ם והמרכז הקרדיווסקולרי / צילום: ניצן זוהר, רמב''ם
עד היום, טיפולים בעריכה גנטית נועדו בעיקר לאנשים הסובלים ממחלות גנטיות נדירות. אלא שלאחרונה הולך וקונה אחיזה הרעיון שניתן לטפל באמצעות עריכה גנטית גם במחלות שאינן תורשתיות בהכרח או נדירות. רק לאחרונה, טיפול גנטי שפותח על ידי החברה האמריקאית Intellia Therapeutics נוסה לראשונה בבית החולים רמב"ם לטיפול במחלה גנטית שאיננה תורשתית: אי־ספיקת לב מסוג עמילואידוזיס טרנסתירטין. בין היתר נבדק כעת בעולם גם טיפול ביתר כולסטרול, הפועל במנגנון דומה לזה של המוצר שנוסה ברמב"ם.
● חזית המדע | האם תינוק אחד יצליח להציל את תעשיית העריכה הגנטית שאכזבה?
● המחקר שגילה דרך מפתיעה לעורר את מערכת החיסון
המחלה כבר לא סופנית
עמילואידוזיס הוא שם כולל לכמה מחלות המאופיינות בהצטברות של חלבונים בכמויות מוגזמות או במקומות הלא־נכונים, מסביר ד"ר אורן כספי, מנהל יחידת אי ספיקת הלב בבית החולים רמב"ם והמרכז הקרדיווסקולרי למחקר וחדשנות, שהוביל את הניסוי ברמב"ם עם ד"ר סירוש פצ'רסקי וד"ר רוני עבו. הגנים הם התוכנית שלפיה מקודדים החלבונים, וכאשר יש פגם בשרשרת הקידוד - מה־DNA ועד החלבון - עלולים להיווצר חלבונים שאינם מתקפלים היטב ולכן מגיעים למקום הלא נכון, או שהמערכת שאמורה לפרק אותם נכשלת במשימה. כך נוצרת הצטברות מיותרת של חלבונים.
בעמילואידוזיס טרנסתירטין, החלבונים אינם מתקפלים היטב כתוצאה מפגם תורשתי או באופן שכיח יותר, כתוצאה מגיל מבוגר. הצטברות החלבונים גורמת במחלה זו לאי־ספיקת לב, להפרעות קצב לב ואף לתמותה. ההערכות הן שכ־5% מהמאובחנים באי־ספיקת לב למעשה לוקים בסוג זה של עמילואידוזיס.
"כשאני למדתי רפואה, המחלה הזאת נחשבה למחלה קשה ואף במקרים מסוימים סופנית", אומר כספי. אולם ממש בשנים האחרונות, חלו התפתחויות מהירות מאוד בטיפול בה. "ב־2016 פורסם לראשונה מאמר שמראה כי ניתן לזהות את המחלה בבדיקה פשוטה יחסית. מיד החל המרוץ לפתח תרופה, ויש כזו בשוק כבר מעל לשנתיים. אבל התרופה הקיימת לא עוצרת את ההידרדרות, אלא רק מאיטה אותה".
פתרון שיקל על החולים
שני מאפיינים של המחלה מאפשרים לטפל בה באמצעות עריכה גנטית. הראשון: אפשר לחיות בלי כמויות גדולות של החלבון מלכתחילה, ולכן ניתן לעצור את ייצורו בלב שקט. השני: החלבון מיוצר בכבד, איבר שקל יחסית להוליך אליו תרופות מבוססות עריכה גנטית.
התרופה, המבוססת על CRISPR-Cas9 (טכנולוגיית עריכה גנטית שזיכתה את מפתחיה בפרס נובל), מגיעה לתאי הכבד וחותכת את הגן הפגום, כך שלא יוכל ליצור את החלבון שגורם למחלה. זהו טיפול בלתי הפיך עבור תאי הכבד שעברו את השינוי.
הטיפול הגנטי אמור לעצור את המחלה. מדובר בטיפול לטווח ארוך - אולי חד־פעמי ואולי ידרוש תחזוקה מדי חודשים רבים או שנים, עם התחדשות תאי הכבד. אם יינתן בשלב מוקדם של המחלה, הוא יכול למנוע את היווצרותה של אי־ספיקת הלב מלכתחילה. עבור הקהל המבוגר, אומרים ברמב"ם, הרעיון של טיפול לא תדיר הוא משמעותי במיוחד, שכן ממילא קשה להם להתמיד במשטרי התרופות המורכבים שלהם.
קיומו של טיפול כזה מגביר את התמריץ לאתר את מי שאי־ספיקת הלב שלהם נובעת מעמילואידוזיס, עוד לפני שהמצב יחמיר, באופן שיחסוך עלויות גבוהות בטיפול. "זו ממש רפואה מותאמת אישית, שיכולה להביא לשינוי מוחלט במהלך המחלה ואנו מעוניינים לסייע למטופלים נוספים במסגרת המחקר שממשיך ומתקיים אצלנו ברמב"ם", אומר ד"ר רוני עבו, ממובילי הניסוי.
איך נראה הטיפול?
כספי: "המטופל מקבל את התרופה בעירוי לווריד. לפני כן הוא מקבל טיפול מדכא חיסון, כי אנחנו יודעים שיכולה להיות לגוף תגובה חיסונית - לא לתרופה עצמה אלא למעטפת שבתוכה מוליכים את התרופה. הדיכוי החיסוני הוא רק למהלך הטיפול".
ואנחנו יודעים שלא מתבצעת עריכה של שום גורם חוץ מזה שהתכוונתם לערוך?
"בניסויים פרה־קליניים, כלומר בבעלי חיים, הודגם פעמים רבות שאין שינויים כאלה. אנחנו מאמינים מאוד ברמות הבטיחות של המוצר, אך כמובן זה גם חלק ממה שבודקים בניסוי".
ניסוי מבטיח בכולסטרול
תרופות מבוססות עריכה גנטית כבר משמשות היום לטיפול במחלות תורשתיות שנובעות מפגם בגן אחד, כמו בטא תליסמיה או אנמיה חרמשית. אולם עד כה לא היו תרופות כאלה לטיפול במחלה שנוצרת עם הגיל. היתרון במקרה של העמילואידוזיס הוא שניתן לפגוע במנגנון המייצר את החלבון בגוף כמעט ללא נזק. ישנן עוד מחלות עם פוטנציאל כזה, אומרים כספי ועבו. אחת המעניינות שבהן היא יתר כולסטרול.
אינטלייה, החברה שעבורה ערכו כספי וקבוצתו את הניסוי הנוכחי, היא אחת החברות הפועלות בתחום הזה, לצד חברות כמו CRISPR Therapeutics, Beam Therapeutics ו־Verve, שצפויה להירכש בקרוב על ידי אלי לילי תמורת 1־1.3 מיליארד דולר.
אמנם כולסטרול אינו חלבון אלא חומצת שומן, אולם המטרה היא לתקוף את הגנים המקודדים חלבונים המווסתים את רמת הכולסטרול בגוף. הטיפול נועד לחקות מוטציה גנטית שגורמת לקבוצה מסוימת באוכלוסייה לייצר כולסטרול בחסר, וידוע שהיא אינה גורמת אצלם נזק בריאותי.
בניסוי ראשוני של חברת קריספר ת'רפיוטיקס, שתוצאותיו פורסמו במאי האחרון, ניכרה הפחתה של עשרות אחוזים ברמות הכולסטרול ה"רע" והטריגליצרידים של המטופלים. הנבדקים בניסוי היו בעלי רמת כולסטרול גבוה במיוחד כתוצאה ממוטציה גנטית או בעלי רמת כולסטרול גבוה באופן חריג. בעתיד הטיפול עשוי להיות רלוונטי גם לאוכלוסייה רחבה יותר, עם רמות כולסטרול בינוניות בלי קשר למקור שלה, שהוא בדרך כלל שילוב של גורמים תורשתיים וסביבתיים. בינתיים, לא נצפו תופעות לוואי בעייתיות לטיפול.
Verve אמורה להציג בחודשים הקרובים תוצאות מניסוי גדול יותר, במנגנון קצת אחר, בתרופה גנטית נגד כולסטרול.
תרופות קיימות לכולסטרול, למשל סטטינים, הן אפקטיביות ובטוחות ברוב האוכלוסייה אך גורמות תופעות לוואי בחלק מהמטופלים, ומשטר נטילת התרופות עלול להיות מורכב ומעיק. טיפול לטווח ארוך עשוי להיות חלופה שיש בה יתרון.
פוליטיקה של אישורים
בינתיים, כל טיפול גנטי יצטרך לעבור דרך החטיבה לחיסונים ותרפיות ביולוגיות של ה־FDA. לאחרונה מונה לראש החטיבה הזאת ד"ר וויניי פרסד, הנחשב קשוח מבחינת הדרישות שהוא מציב לחברות תרופות. לפני שבועיים הוא פוטר מתפקידו, בעקבות ספקות לגבי מידת תמיכתו בנשיא דונלד טראמפ ובעקבות עצירת השיווק של טיפול גנטי במחלת ניוון השרירים דושן של חברת סרפטה. בסוף השבוע האחרון הוחלט להשיבו לתפקיד. אם אמנם יישאר על כיסאו לאורך זמן, הקשיחות שלו עשויה להשפיע על המהירות שבה יגיעו טיפולים אלה לשוק. עם זאת, ניתן יהיה להניח שהם נבדקו באופן מחמיר ויסודי יותר.