ויאגרה למוח

במעבדה קטנה בפארק משרדים אנונימי-למראה בשולי גארדן סטייט פארקוויי, הכביש המהיר בצפון ניו-ג'רזי, עמלים החוקרים על פיצוח הסודות המולקולריים של הזיכרון האנושי. אלקטרודות מתכתיות קטנטנות משגרות במחזורים קבועים מכות חשמל זעירות לתוך פרוסות של מוחות עכברים, הנתונות בתמיסה מזינה, בתוך צלחת מעבדה פלסטית. זוהי הדמיה של השינויים האלקטרוכימיים שמתרחשים בתאי-מוח, כאשר נוצר בהם זיכרון חדש.

פיפטה רובוטית מזליפה תרופות בשלבי ניסוי באמצעות שפופרות פלסטיות על תאי המוח, ואלקטרודות אחרות מודדות כיצד כל תרופה ניסיונית כזו משנה את פעילות התאים. שש ערכות ניסוי כאלה רושמות את ההשפעות של עשרות חומרים ניסיוניים בחודש. לרוב החומרים אין כמעט השפעה, אבל כמה מהם תואמים את הפרופיל המבוקש: הם מסייעים לנוירונים (תאי העצב) הקטועים לייצר קשרים חזקים ועמידים יותר.

ממורי פרמצבטיקלז (Memory Pharmaceuticals), חברת הביוטק הפרטית שעושה את העבודה הזו, מצויה בחזיתו של מירוץ מדעי נמרץ ביותר לפיתוח התרופה האפקטיבית הראשונה בעולם לשיפור הזיכרון. התחום כולו נחשב עד כה למדע בדיוני, אבל כעת המדענים מפצחים את סודות התהליכים המולקולריים שיוצרים את הזיכרון, או גורמים לנו לאבד אותו.

המדענים כבר פסעו קדימה פסיעה מכרעת: הם מזהים את הגנים והחלבונים שבתאי המוח, אשר מפקחים על יצירת הזיכרון. הם קרובים במידה מהממת לפיתוח סוג של ויאגרה למוח: כימיקל שמפיח מחדש חיים באבר שהולך ונחלש עם הגיל. הדור החדש הזה של תרופות יוכל לתקן מצבי אובדן זיכרון כתוצאה ממחלות קשות, או אצל אלה מבינינו שזיכרונם מטושטש מלכתחילה.

"החברים שלי שואלים אותי כל הזמן, מתי הגלולה האדומה הקטנה תצא לשוק סוף-סוף", אומר אריק קנדל, 72, המוגדר כ"מדינאי הבכיר" של תחום המחקר הזה. קנדל (Kandel), חוקר באוניברסיטת קולומביה, יסד את ממורי פרמצבטיקלז ב-1998, וזכה בפרס נובל ב-2000. הוא החל את עבודתו כבר בשנות ה-50, תקופה שבה מרבית המדענים התייחסו למחקר בתחום כאל בזבוז זמן. "אם נמשיך להתקדם בקצב שבו אנחנו מתקדמים כעת, יהיו לנו תרופות לטיפול באובדן זיכרון שנובע מגיל בתוך חמש עד עשר שנים", אומר קנדל.

למחוק זיכרונות רעים

במעבדה של קנדל הצליחו הכימאים לפתח אבות-טיפוס של חומרים שפועלים נגד תהליכי אובדן הזיכרון, המאפשרים לעכברים קשישים להתרוצץ במבוכים באותה מהירות של יוצאי חלציהם הצעירים. הניסויים האנושיים בחומרים הללו עשויים להתחיל בשנה הבאה.

יריבו של קנדל במירוץ הזה צעיר ממנו ב-25 שנים, והוא גם מחוספס ממנו בהרבה: טימותי טולי (Tully) בן ה-47 הוא חוקר בקולד ספרינג הארבור לבורטורי, ומייסד החברה הפרטית הליקון תרפויטיקס (Helicon Therapeutics) מפרמינגדייל בניו-יורק. טולי מקווה להתחיל בניסויים אנושיים בעוד שנתיים.

ויש גם להקה של חברות ביוטק צעירות וקטנות, כמו-גם חברות תרופות קשישות וענקיות, שמשתתפת במירוץ הזה וכוללת את Merck, ג'ונסון אנד ג'ונסון וגלאקסו-סמיתקליין. הפרס הגדול שמדובר בו הוא נתח ממה שעשוי להיות שוק התרופות העולמי הענקי של הדור הבא.

המשתמשים הראשונים יהיו ארבעת מיליוני האמריקנים החולים כעת במחלת האלצהיימר, אבל השוק הסופי יהיה גדול בהרבה. לכמה מיליוני אמריקנים יש מה שנקרא "ליקוי קוגניטיבי קל", וחברות כמו פפייזר וג'ונסון אנד ג'ונסון בוחנות כעת אם ניתן לטפל בליקוי הזה באמצעות תרופות האלצהיימר שהן פיתחו וכבר אושרו לשימוש, Aricept ו-Reminyl.

והשוק רק הולך ומתפתח מכאן. תרופות הזיכרון עשויות לטפל במיליוני בני-אדם שסבלו מטראומת-ראש כלשהי, ממה שמכונה תסמונת דאון או מפיגור שכלי. גם חולים המתאוששים משבץ-מוחי חריף עשויים ליהנות מגלולות הזיכרון החדשות, אגב הטיפול הקוגניטיבי הנהוג כיום לשחזור כישורים מוטוריים בסיסיים וכושר הדיבור. כמה מהגלולות החדשות יוכלו אפילו למחוק זיכרונות רעים או סיוטים (ראו מסגרת).

אבל הפרס הגדול יהיה הטיפול ב-76 מיליוני אמריקנים בגיל העמידה, שאינם מפגרים אבל הם עשויים לקדם בברכה כל טיפול שיחזיר לאחור את אובדן הזיכרון המתסכל שנגרם עם הגיל. "האנשים בתחום הזה מדברים על כך. זה יכול להיות שוק אדיר, בתנאי שהתרופות יהיו בטוחות מאוד לשימוש", אומר ראש חטיבת המחקר של חברת התרופות נוברטיס, פול הרינג. לכך מוסיף ג'יימס מקגואו, חוקר עצבים באוניברסיטת קליפורניה בעיר ארווין: "חברות התרופות לא יאמרו לך את זה, אבל הן למעשה מכוונות את מאמציהן אל ציבור היעד של אנשים לא פגועים, כמו, למשל, סוכן המכירות בן ה-44, שמנסה לזכור את השמות של כל לקוחותיו".

חילזון ים נגד זבובי פירות

החשש הגדול הוא שגלולה בשימוש כה נפוץ בקרב אנשים בריאים, המחפשים לחדד את זיכרונם, עשויה להיות מסוכנת מאוד. שיכחה היא, ככלות הכול, חלק בלתי נפרד מתפקוד מנטלי תקין. גלולה יעילה מדי עלולה לזרוע הרס בתפקוד הרגשי שלנו, או למלא את המוח במאגרי זיכרון מיותרים. הגלולה תהיה חייבת להיות נקייה מתופעות-לוואי, כדי שניתן יהיה להשתמש בה לטיפול בפגמים קלים. המפקחים, כמו מינהל המזון והתרופות (FDA), עלולים לקבל פיק-ברכיים בבואם לאשר "תרופת סגנון חיים", שיש בה סיכונים מסוימים. והשאלה הגדולה היא, כמובן, האם הגלולות הללו יעשו את מה שמצופה מהן. לא חסרים מדענים שמטילים בכך ספק.

אבל אם קנדל וטולי יעמדו במשימות שנטלו על עצמם, הם ישנו כליל את פני הרפואה המודרנית, ואת פני העולם שלנו. מאז שהפילוסוף הצרפתי המפורסם בן המאה ה-17 רנה דקארט קבע את האבחנה המפורסמת שלו, שחילקה את העולם לשני חלקים - "הדברים המתפשטים" (העולם הפיזי) ו"הדברים החושבים" (המוח) - עסקו פילוסופים ומדענים בשאלה האם המוח האנושי הוא אבר חמקמק מכדי שיהיה ניתן ללמידה.

תרופה לשיפור הזיכרון תמוטט סופית את העמודים הבודדים שעודם תומכים בתיאוריה, שלפיה המוח הוא ישות נפרדת מן התאים האפורים שמצויים בגולגולת הראש. אומר טולי: "הזיכרון הוא תהליך ביולוגי, שהביולוגיה המודרנית יכולה לבצע עליו מניפולציות, כמו על כל דבר אחר. אפשר לא רק להפריע למוח, אלא גם לשפר אותו. דקארט טעה לחלוטין".

אם אכן ביום אחד, בעוד חמש או עשר שנים, יופיע בקבוק גלולות זיכרון על שידת חדר-המיטות שלנו, הקרדיט על-כך יהיה שייך במידה רבה מאוד לטולי ולקנדל, אבל גם לשניים מן היצורים הנמוכים ביותר שבראה ההשגחה העליונה: זבוב הפירות וחילזון הים.

קנדל, מלומד נמרץ שגדל בברוקלין ולמד בהרווארד, נולד בווינה ב-1929 ונמלט לארצות-הברית עם הוריו ב-1939, כמה חודשים לפני פרוץ מלחמת העולם השנייה. זוועות המשטר הנאצי הן שעוררו בו, בין היתר, את הרצון לחקור את המוח האנושי. כאשר היה פסיכיאטר צעיר ומבטיח, הימר קנדל על כל הקריירה שלו, כאשר הלך אחר תחושתו שמחקר חלזונות ים (Sea Slug) עשוי להניב תובנות גם על פעולת הזיכרון האנושי.

בעשרות השנים שחלפו מאז, המעבדה של קנדל במכון הרפואי על-שם הווארד יוז באוניברסיטת קולומביה היתה הדומיננטית בתחום מחקר המוח. אבל גם אחרי זכייתו בפרס נובל, קנדל עדיין לא שכנע את כל עמיתיו שמחקרי חלזונות ים מסבירים את הזיכרון האנושי. גלולת זיכרון אפקטיבית תוכיח סוף-סוף את צדקת טענותיו לאורך כל חייו המקצועיים.

טים טולי, לעומת זאת, הוא אירי-קתולי, ארצי מאוד, עם שורשים במשפחת צווארון כחול בפאוריה, אילינוי, שלמד גנטיקה באוניברסיטת אילינוי. צוות עשרת החוקרים שלו במעבדת קולד ספרינג הרבור נאבק בצוות של קנדל, בניסיון לייצר אצל זבובי פירות זיכרון צילומי, בסדרת ניסויים דרמטיים.

במוקדי המחקרים של שני המדענים הללו קיימת עובדה מהממת: המכניזם הבסיסי של היווצרות הזיכרון בבני-אדם אינו שונה מהותית מהמכניזם הזה אצל שבלולים, זבובים ויתר היצורים הפשוטים. לתאי-המוח יש תפקוד דומה בכל היצורים החיים. ההבדל טמון במורכבות של החוטים שמקשרים אותם. "המוח האנושי הוא כמו מחשב נייד, והזבובים הם כמו טרנזיסטור של פילקו", מסביר טולי.

זיכרון של חולה אפילפסיה

כל זה לא היה ברור כלל, כאשר קנדל התחיל במחקריו בסוף שנות ה-50, בתקופה שבה רוב המדענים הניחו שהמוח האנושי מתקדם הרבה יותר. קודם-לכן, כאשר סיים את לימודיו בהרווארד בכוונה להיות פסיכיאטר, קנדל סטה במקרה לכיוון מחקר המוח, אחרי שהוקסם משיטות חדישות למדידת הפעילות החשמלית של תאי-עצב במוח.

בערך בתקופה ההיא, קיבלו המדענים את קצה החוט הרציני הראשון לגבי האופן והמיקום שבהם מתהווים הזיכרונות. פציינט בן 27, שמזוהה בספרות הרפואית רק כ-ה' מ', היה חולה אפילפסיה (מחלת הנפילה) קשה. במטרה לרפאו, הוסר ממוחו ב-1953 ההיפוקמפוס - תעלה קטנה במרכז המוח. הסתבר שהתקפי האפילפסיה נעלמו לחלוטין, ויכולת ההיקש ההגיוני של הפציינט הזה לא נפגעה, אבל הוא לא יכול היה יותר לזכור התרשמויות חדשות למשך יותר מכמה שניות. לעומת זאת, ה' מ' לא התקשה כלל לזכור את ילדותו. המשמעות היתה שההיפוקמפוס הוא אזור חיוני לשימור תובנות מיידיות בזיכרוננו, למרות שהוא לא אזור האחסון של הזיכרונות.

קנדל, ששאב השראה מן המקרה הזה, התמקד במחקר המנגנון התאי שמאחורי הזיכרון. הוא בחר ביצור קל למחקר: חילזון ים נחות הנקרא Aplysia. לחילזון הזה יש 20 אלף תאי מערכת עצבים מרכזית, שהם כה גדולים, עד שניתן להבחין בהם אפילו ללא מיקרוסקופ. במוח האנושי, לעומת זאת, מצטופפים 100 מיליארד תאים. קנדל דחה בנימוס הצעה לעמוד בראש המחלקה הפסיכיאטרית בבית-החולים בית ישראל של הרווארד, ושם את כל הקריירה שלו על הימור החלזונות.

בשורה של מחקרים, שהפכו לציוני-דרך מדעיים, קנדל החל להדגים איך זיכרונות פשוטים מתהווים, באמצעות שימוש באחד הרפלקסים הבסיסיים של החילזון: נסיגת הגוף חזרה לקונכייתו כאשר הוא מבחין במשהו שנתפס כאיום. קנדל למד שתאי-העצב של החילזון (ומכאן, גם תאי-המוח האנושי) מבצעים כעין "ריקוד" אלקטרומכני עדין, שמחזק את הקשרים ביניהם. זיכרון קצר-מועד הוא כמו סקס של לילה אחד, כלומר מתבסס על עלייה חזקה ומהירה בכמויות הכימיקלים שקושרים בין התאים. האפקט הזה מתפוגג כעבור כמה דקות או שעות. לעומת זאת, זיכרונות ארוכי-טווח הם כמו נישואים, כלומר הם מעוגנים במשך שבועות או חודשים בעזרת חלבונים חדשים, שמתגברים את הסינפסות המקשרות בין התאים. אבל גם הזיכרונות הללו מתפוגגים ודוהים בחלוף הזמן.

במחצית שנות ה-70, קנדל היה כוכב עליון. אף שגישתו כלפי עבודותיהם של מדענים נחשבים-פחות היתה ברוטלית בכנותה, הוא הקסים את הקולגות שלו בהרצאות שוטפות, ידע אנציקלופדי ושנינות קולחת. "הוא בערך האדם החכם ביותר שאני מכיר", אומר עליו סלומון סניידר, מדען עצבים מאוניברסיטת ג'ון הופקינס.

התקדמות מדע הביוטכנולוגיה בסוף שנות ה-70 ואילך איפשרה לקנדל ולחוקרים אחרים לחקור את הזיכרון ברמה מולקולרית. הרמה הזו הייתה חיונית: כאשר יובנו התהליכים המולקולריים, יהיה קל יותר להתחקות אחר חומרי ריפוי.

קנדל עזר להוכיח שסוכן הנקרא Cyclic-AMP (אדנוסין חד-זרחתי) ממלא תפקיד-מפתח ביצירת הזיכרון האנושי. החומר הזה ממוקם במעטפת התא, ומתעורר לפעולה כאשר מתקבלים איתותים מתאים אחרים, המפעילים חלבונים שמקפיצים זמנית את ההתקשרות בין שני תאי עצב. אבל האדנוסין הזה הוא רק השליח: הוא אינו מייצר את הפרוטאינים החדשים שנחוצים לבניית זיכרון לטווך ארוך.

ב-1990 גילה קנדל מולקולה מעניינת, CREB (חומר תגובה ל-c-AMP שכולל חלבון), שנראה כי יש לו קשר לתהליך הזיכרון הארוך. הצוות של קנדל הוכיח שחסימת CREB בתא עצב של חילזון ים חוסמת את הזיכרון לטווח ארוך, מבלי להשפיע על הזיכרון לטווח קצר.

לקנדל היה קצה החוט הראשוני, אבל את ההוכחה הדרמטית ביותר להשפעה של CREB על תהליכי הזיכרון סיפקו טים טולי ועמיתו במעבדת-המחקר ג'רי ין (Yin). לזבובי הפירות של טולי יש יתרונות על-פני חלזונות הים: מגוון רחב יותר של התנהגויות, הינדוס גנטי קל יותר, ויכולת להתרבות במיליונים במעבדה.

ב-1994 הצליחו טולי וין לייצר זבובי פירות בעלי זיכרון צילומי, באמצעות הינדוס שלהם עם חלבון CREB, שהוסב למצב של "דולק" ("ON"). זבובים רגילים נזקקו לעשרה ניסיונות כדי ללמוד להימנע מכניסה לתא ריחני שבו הם מקבלים הלם חשמלי. זבובי-העל של טולי נזקקו להדרכה אחת בלבד כדי ללמוד זאת. מאז פריצת-הדרך הזו, חוקרים אחרים הדגימו כיצד CREB ממלא תפקיד דומה במוחות של עכברי מעבדה.

השאלה היא רק מתי

הניסויים בחלזונות ובזבובים הראו שה-CREB, שממוקם ליד גרעיני תאי-המוח, משמש כ"קבלן כללי" מולקולרי ליצירת זיכרון. CREB מסייע "להדליק" את הגנים הנחוצים לייצור החלבונים החדשים, ש"חורטים" קישורים קבועים בין תאי העצב. בקישורים הללו מאוחסנים הזיכרונות ארוכי-הטווח. הצוותים של טולי וקנדל חשפו גורם נוסף: מדכא של CREB. ין וטולי הינדסו זבובים עם מדכא כזה בכמויות מופרזות, והזבובים הללו לא הצליחו לפתח זיכרון גם לאחר הרבה ניסויים. נראה שתפקודו העיקרי של מדכא ה-CREB הוא למנוע מן המוח לטבוע בהמוני פרטי זיכרון אקראיים.

תוצאות הניסויים ב"זבובי-העל" היו כה מדהימות, עד שטולי שמר על חשאיותן המוחלטת, בעודו מתכונן לפרסם אותן. אך קנדל קיבל מידע מוקדם על עבודתו של טולי, מפני שבאותה עת הוא כיהן במועצה שבחנה את בקשתו של טולי לתקציבי מחקר. טולי טוען שקנדל ערך ניסויים דומים בחלזונות, וניסה להציג את תוצאותיהם כאילו הם היו הניסויים פורצי-הדרך. כך נוצרה מתיחות בין השניים, וטולי הגיב כעבור כמה שנים בהתקפה ישירה על קנדל, במאמר שכתב לכתב-עת רפואי חשוב. כאשר קנדל נשאל על הסכסוך, הוא דחה אותו כסטייה מהמדע הטהור, ואמר על יריבו הצעיר ממנו: "טולי טוב מאוד. הוא יריב ראוי בהחלט".

בשלב הנוכחי, c-AMP ו-CREB הם היעדים לפיתוח התרופות החדשות. ב-1998 הזריק הצוות של קנדל לעכברים מזדקנים חומר אנטי-מדכא שנקרא Rolipram, שמונע את קריסת ה-c-AMP באמצעות חסימת אנזים הנקרא פוספודיסטראז-4. התקווה היתה שהחומר הזה יוכל לשפר את התפקוד של תאי-מוח מזדקנים. Rolipram, למרות שפותח בסוף שנות ה-80, לא הצליח עד אז בטיפולים אנושיים, וגרם לחולים כאבי-ראש והקאות. אבל בעכברים, Rolipram אכן שיפר את תפקודי הזיכרון.

קנדל שיתף בתוצאות הניסוי הזה את ידידו וולטר ג'ילברט, חתן פרס נובל מהרווארד, שייסד את חברת ביוג'ן. ג'ילברט התקשר ליזם הון הסיכון ג'ונתן פלמינג מחברת אוקספורד ביזנס פרטנרז, שגייסה בעבור קנדל 38 מיליון דולר, שבאמצעותם נוסדה החברה שלו. אקסל אונטרבק, ששימש אז ראש מחקר הדימנתיה (שיטיון - תהליכי שיכחה או היחלשות תפקודי המוח) בחברת התרופות באייר, נתמנה לנשיא החברה. "נדהמתי לחלוטין. מעולם לא ראיתי מחקרים כאלה", אומר אונטרבק, המכהן כעת כמנהל המדעי הראשי של ממורי.

כעת מתכנן הצוות של קנדל תרופה דמויית Rolipram, שתתמקד במרכזי הזיכרון של המוח, אבל לא תשפיע על מרכזי המוח האחראים לרפלקס ההקאה. הצוות כבר פיתח 20 גרסאות שונות של פוספודיסטראז-4, שלהם תפקודים שונים במקצת. החוקרים של ממורי פרמצבטיקלז מיפו בזהירות את האזורים במוח שבהם נמצאת כל גרסה כזו. כעת הם בוחנים אבות-טיפוס של תרופות, שחוסמים את הגרסאות שנמצאות אך ורק בהיפוקמפוס. בניסויים על בעלי-חיים, החומרים החדשים מחקים את הצלחת ה-Rolipram ללא השפעות-לוואי כמו הקאות. הניסויים האנושיים הראשונים הם במרחק של כ-18 חודש, קרוב לוודאי בחולי אלצהיימר. "אם התרופה תהיה בטוחה, השוק לא יהיה ניתן כלל למדידה", אומר אונטרבק.

בחברת הליקון תרפויטיקס של טולי לא נשארים מאחור. בניהולו של מנכ"ל ביוטק לשעבר, ג'ון טולמן, הליקון כבר בחנה 200 אלף חומרים כדי לאתר את אלה שמעודדים את CREB ואת c-AMP, והיא מייצרת מהם כמה תרופות מועמדות. עד כה, החומרים של הליקון איפשרו לעכברי מעבדה ללמוד אירועים הקשורים במכות חשמל קלות, בקצב מהיר פי שניים מקצב הלמידה הרגיל.

יכול להיות שאנחנו צפויים לדו-קרב משפטי בין הליקון של טולי לממורי של קנדל. טולמן, הבוס של הליקון, אומר שזכויות הפטנט ל-CREB של חברתו עשויות למנוע מחברות אחרות לשווק גלולות זיכרון שיתבססו על טיפול ב-CREB.

אבל בתהליכי הזיכרון מעורבות עוד מולקולות במוח, וייתכן שחלק מהן יכול להציע יעדים יעילים יותר לתרופות מאשר CREB ו-c-AMP. חברת קורטקס פרמצבטיקלז מקליפורניה פיתחה מולקולות הנקראות אמפקיניות, שמגבירות את האיתותים המתקבלים מתאי-עצב אחרים, באמצעות גירוי קבלים הנקראים AMPA בתאי המוח. יחד עם שותפה נוספת, החברה הזו כבר מתחילה בשלב השני של ניסוי קליני ב-160 מטופלים עם ליקוי קוגניטיבי קל. חברה אחרת, Axonyx מהעיר ניו-יורק, מקווה להשיק בשנה הבאה ניסויים אנושיים בתרופה שפותחה מן הרוק של לטאת גילה (לטאה גדולה וארסית החיה במדבריות דרום-מערב ארצות-הברית).

גם טולי וקנדל מתחילים לחקור גנים וחלבונים מעבר ל-CREB. שניהם נעזרים ב"שבבי גנים", שמאפשרים סקירה של אלפי גנים בו-זמנית. ההצלחה, אומר טים טולי, היא רק שאלה של זמן: "זה לא עניין של 'אם', אלא של 'מתי'". ֲ