דוח אמון
2019
הנקראות ביותר

אוטופגיה: האם זה המנגנון שיוביל לפיצוח ההזדקנות?

מחקרו של זוכה פרס נובל לרפואה, פרופ' יושינורי אוסומי, פרץ את הדרך להבנת אחד המנגנונים החיוניים לקיומם של חיים - מנגנון המיחזור של תאים ■ היום מדענים חוקרים כיצד שיבושים במנגנון הזה קשורים בהתפתחות של סרטן ואפילו זיקנה

פרופסור יושינורי אוסומי / צילום: רויטרס
פרופסור יושינורי אוסומי / צילום: רויטרס

חוקרים נמצאים רק בתחילת הדרך של פענוח אחד ממנגנוני המפתח בגוף שלנו, הקשור כנראה בכל מחלה כמעט שלקינו בה או נלקה בה בעתיד. מדובר בתופעת האוטופגיה (אוטו - עצמי, פגיה - אכילה), מנגנון המיחזור של תאים שבו כל תא "מוציא את הזבל" והופך אותו לחומרים רצויים לו. הגילוי של המנגנון, תחילתו במחקר פורץ דרך בשנות ה-90 של המאה הקודמת, של היפני פרופ' יושינורי אוסומי מהמכון הטכנולוגי של טוקיו - מחקר שזיכה אותו בפרס נובל לרפואה השנה.

אוסומי גילה מערכת מתוחכמת, שיכולה להסביר הרבה דברים לגבי האופן שבו הסביבה משפיעה על הגוף שלנו. מדובר במערכת מורכבת ועתיקה - המנגנון קיים בכל הצמחים, החיות והפטריות. אוסומי עצמו חקר את התופעה בשמרים, ורק לאחר מכן הראה עד כמה היא דומה בבני אדם.

שיבוש במנגנון המיחזור הזה - לדוגמה כאשר התא רעב ומעכל חומרים אף שאינם מיותרים, או לחלופין כשהזבל מצטבר בתוך התא ואינו מסולק - נקשר כאמור במגוון מחלות כמו סרטן, מחלות דלקתיות, מחלות מטבוליות כגון כבד שומני, מחלות ניווניות של המוח וייתכן גם שבתהליך ההזדקנות הכללי. נכון להיום ידוע שככל שאנחנו מזדקנים, היכולת של התאים "למחזר את הזבל" מידרדרת. כך נצבר רעל בתאים ובמקביל קיים מחסור בחומרים חיוניים.

לאתחל את הגוף

בהדרגה מתברר שתהליך האוטופגיה אינו אחד ויחיד, אלא משפחה של תהליכים. בתנאי סביבה שונים, כאשר חסרים או נמצאים ביתר רכיבים שונים בתא, משפחות שונות של חלבונים מעודדי עיכול-עצמי נכנסות לפעולה, וכל אחד מהחלבונים מעכל בדיוק את האיברון בתא שהוא יועד לעכלו.

מאחר שהרעבה מעוררת אוטופגיה, והרעבה סלקטיבית עשויה לעורר אוטופגיה סלקטיבית, כלומר עיכול של רכיב אחד מסוים בתוך התא - הרי שהמנגנון הזה מסומן היום כאחת מדרכי המפתח שבהן תזונה יכולה להשפיע על בריאותנו, לטוב או לרע.

מאז החל אוסומי לחקור את האוטופגיה בשמרים ופרץ את הדרך למחקר מקיף בתחום, הועלו הצעות שונות לגבי האופן שבו הרעבה סלקטיבית יכולה לשמש כלי טיפולי פשוט וזמין לבני אדם. קבוצת רופאים אחת, לדוגמה, הציעה שחולים במצב קריטי לא יוזנו באופן מלאכותי מיד עם קבלתם לבית החולים, כדי לא לפגוע בתהליך האוטופגיה שאמור לעזור לרפא אותם. אולם רופאים אחרים התנגדו למחקר זה.

רופא בשם ריצ'רד גרהאוסטר הצטלם לסרטון יוטיוב שבו הוא טוען שכדאי לכל אדם בריא לדלג על ארוחת בוקר כדי להגיע לצום של 12 שעות, וכך לוודא שתהליך אוטופגיה מוצלח התרחש. ד"ר גרהאוסטר אינו הגורם היחיד ברשת שמציע לאנשים לצום כדי לעורר תהליך "ניקוי" ומביא את תהליך האוטופגיה כצידוק לכך, אף שאין לגישה הזאת היום תימוכין מחקריים נרחבים.

מחקרים שונים הראו שרכיבי מזון שונים, ובהם ויטמין D, רזרווטול, סלניום וכורכומין, מעודדים תהליך אוטופגי בתאי סרטן, אולם לא ברור עדיין אם זו תופעה חיובית או שלילית.

גם פעילות גופנית מגבירה את פעילות המנגנון, וזו כנראה אחת התועלות שלה בגוף.

כך או כך, הדעה הרווחת כיום בקרב מומחים היא שעדיין מוקדם לגזור מהידוע על האוטופגיה אסטרטגיות התנהגות ותזונה, מאחר שהתחום טרי מדי.

בינתיים נעשים מחקרים רבים הבודקים את עומק ההשפעה של תזונה מסוגים שונים, פעילות גופנית וגם תרופות שונות על רכיבים שונים של מנגנון האוטופגיה והוא צפוי להיות משמעותי בעולם הרפואה העתידי, ייתכן שכבר בעוד כעשור.

התעוררות אחרי שנים של תרדמה

המחקר הראשון פורץ הדרך של אוסומי פורסם כאמור ב-1992, והוא עורר אז הדים מעטים יחסית. "מה שאנשים זוכרים מהמאמר הזה הוא התמונות", אומר פרופ' זבולון (זבי) אלעזר ממכון ויצמן, החוקר גם הוא את תחום האוטופגיה. אלעזר אף כתב מאמר יחד עם אוסומי, והשניים נעשו חברים. "בתמונות רואים שני שמרים, האחד מכיל במרכזו כמה שקיקים של ממברנה שעוטפת נוזל תוך-תאי, ובאחר אין שקיקים כאלה. ההבדל בין השמרים הוא גנטי, והשמר שאין בו שקיקים כאלה הוא התקין. אוסומי פגע באופן סלקטיבי בגנים האחראים על מנגנון האוטופגיה, והשמר הפגוע לא הצליח לסלק את הרעלים ולבצע את תהליך המיחזור. ה"זבל" שנצבר ולא סולק נראה היטב בתוך השמר. כמה שנים מאוחר יותר הצליח אוסומי לזהות ולהוכיח שבדיוק אותם גנים שאחראים על מנגנון האוטופגיה בשמר (ולכן פגיעה בהם משבשת את פעילות המנגנון) עושים אותו דבר בבני אדם".

העובדה שתאים יכולים לעכל את תוכנם באופן סלקטיבי הייתה ידועה או יותר נכון "נוחשה" כבר בשנות ה-50. פרופ' כריסטיאן דה דוב, שהיה אחד הזוכים בפרס נובל ב-1994, כבר זיהה בשנות ה-50 שבתוך התא צצות לפתע ממברנות חדשות, עוטפות איברון וקצת מן הנוזל התוך-תאי שסביבו, ומסיעות את הכבודה הזאת לאיברון אחר (ששמו ליזוזום והוא מפעל המיחזור של התא, זירת התרחשות האוטופגיה), בליזוזום עוברים האיברונים הללו פירוק לרכיבים בסיסיים יותר.

"תחום המחקר הזה היה 'חם' לזמן מה, אולם 'התקרר', שכן הכלים המדעיים שהיו זמינים לחקור את המנגנון היו מוגבלים", אומר אלעזר ומוסיף שאם בעבר חשבו החוקרים כי מנגנון האטופגיה מתרחש רק בתאים במצבי מצוקה, הרי שבשנים האחרונות מתברר שהתהליך מתקיים כל הזמן והוא חיוני לחיים. "תא שמר שאין בו אוטופגיה יכול לשרוד במעבדה, אבל לא ב'חיים האמיתיים'. עכברים שמנגנון האוטופגיה שלהם נפגע מתים כמעט מיד".

- אם עצם הקיום של האוטופגיה היה ידוע, עבור מה התקבל הפרס?

אלעזר: "התחום היה תקוע משום שאף שהובן כי ישנו מנגנון כזה, לא הייתה שום דרך לגלות איך הוא פועל ומה משפיע עליו. אוסומי עשה בעצמו את מה שבתחומים אחרים עשתה קבוצה של אנשים, כל אחד מכיוון אחר. לדוגמה, ב-2012 ניתן לג'ים רוטמן, רנדי שקמן וטומס סודוף פרס נובל עבור גילוי מנגנון ההסעה של חלבונים בתא. רוטמן פענח את המנגנון הכימי ואילו שינקמן הראה מהי המערכת הגנטית השולטת בזה בתאי שמר, והוכיח שהיא משתמרת בבני אדם.

"אוסומי, כאמור, עשה גם וגם. הוא זיהה את הגנים באמצעות ניסוי וטעייה וניחושים מושכלים, ולאחר מכן פיתח בדיקת מעבדה שמאפשרת לזהות אותם. באמצעות הבדיקה הזאת ניתן היה לראות מיד שבמחלות מסוימות הגנים הללו פגומים. המדענית פרופ' בת' לוין זיהתה את הקשר לסרטן. היום במעבדה שלנו עובדים על הקשר למחלות נוירולוגיות, וזיהינו את הגן המשתתף בקשר הזה".

"בשנים הקשות אפשר היה לספור את מספר הפרסומים בתחום האוטופגיה בעשר אצבעות, וזה בשנה טובה, והיום, לאחר פריצות הדרך המוקדמות של אוסומי, ניתן לספור בתחום כ-6,000 מאמרים בשנה. אני הגעתי לתחום בעקבות ההיכרות איתו".

שאלות לא פתורות

איך נוצרה בתאים כל כך פשוטים כמו תא השמר מערכת מורכבת כל כך?

"כי אם אין לך מערכת כזו, הזבל המצטבר יהרוג את התא. היא הייתה חייבת להיווצר כדי לאפשר את קיומם של התאים הללו".

אבל יש עדיין שאלות מפתח בתחום שנותרו פתוחות, מבהיר אלעזר. לדוגמה, שאלות הנוגעות ל"שקיות הזבל" שבהן עוטפים את החומרים המיועדים לסילוק ולמיחזור. ה"שקית" מתחילה כממברנה שטוחה, שנקראת בשלב זה פרה-אוטופגוזום. כשהיא תפגוש משהו שכדאי לסלק מהתא, היא תעטוף אותו כממברנה דו-שכבתית ותסיע אותו לליזוזום לשם פירוק. "זו ממברנה מסוכנת מאוד, כי כל מה שיש בתוכה יפורק", אומר אלעזר.

אבל לא כל "שקיות הזבל" נוצרו שוות. כל אחת מהן יודעת לעטוף סוג מאוד מסוים של איברון. יש שקיות למיטוכונדריה ושקיות לצברי חלבונים ושקיות מיוחדות לווירוסים שבאים מבחוץ. השאלות הן איך הממברנות הללו מקבלות את ה"התמחויות" הספציפיות שלהן? כיצד הן הופכות משטוחות לכדור בעל שתי שכבות העוטף את החומר הראוי לסילוק? היכן הממברנות הללו נוצרות?

ושאלת השאלות היא כמובן כיצד בדיוק משפיעים שינויים בתהליך האוטופגיה על מחלות שונות, וזהו מוקד המחקר היום.

פרופ' אוסומי - תוצר של השיטה היפנית

"אוסומי האיש הוא מעניין מבחינה מדעית, כי הוא לייט בלומר", אומר פרופ' זבולון אלעזר. "הוא תוצר של השיטה היפנית. במשך שנים הוא עבד כחלק ממעבדה שהיה לה בוס, והוא היה כפוף לו. בתקופה הזו הוא התמחה והבין לעומק מנגנון אחד ספציפי בשמרים. רק בשנות ה-50 שלו הוא הפך בעצמו להיות הבוס, ורק אז הוציא לפועל את הרעיון המקורי שלו, ליישם את היכולות הללו לחקר האוטופגי".

כלומר, אם הבוס שלו היה פורש עשור מאוחר יותר, הוא לא היה בכלל זוכה להגיע לזה.

"אבל גם אם הוא לא היה יפני, הוא כנראה לא היה מגיע לזה, כי לא היה מתעמק כך באותו השמר. כמעט כל תחום שזכה בפרס נובל לא היה בתחילת הדרך במרכז העולם. זה נותן לחוקר תקופה מסוימת לחקור בשקט בלי תחרות. אוסומי חקר במשך שנים איך השמר עובד, רק מתוך סקרנות לגבי השאלה הזו. מתוך ההבנה איך הוא עובד, הוא הבין איך נראה מצב שבו יש פגם במנגנון האוטופגי של השמר, ויצא להוכיח את זה".

לאחר שאוסומי הפך בעצמו לבוס, אומר אלעזר, הוא דווקא טיפח את העצמאות של המדענים במעבדה שלו. "הוא מדען צנוע יחסית, שאיפשר למדענים תחתיו לפרוח ולהיות מקוריים, כפי שהוא עצמו היה מקורי. כך כבר יצאו מהמעבדה שלו 3-4 מדענים שתרמו גם הם לתחום באופן משמעותי מאוד. הוא גם יודע לבחור את האנשים שלו".

חוקרים יודעים היום ששינויים בתהליך האוטופגיה קשורים להיווצרות סרטן, מחלות דלקתיות, מחלות זיהומיות, מחלות מטבוליות ועוד מחלות רבות. אולם זה לא אומר שהם יודעים כיצד להתערב במנגנון כך שהמצב ישתפר.

לגבי סרטן, למשל, אוטופגיה היא חרב פיפיות. ידוע שבהיעדר תהליך אוטופגי מוצלח, נצברים נזקים לדנ"א שיכולים לעורר סרטן, ולכן אם נעודד תהליך זה, הוא עשוי להגן מפני המחלה. ועם זאת, כאשר כבר יש גידול, האוטופגיה תורמת לו, אומר אלעזר. "הגידול מתחלק בקצב מואץ. הוא רעב, והוא צריך כל מיני חומרים שלא זמינים לו. חלקם הוא משיג על ידי פירוק עצמי של רכיבים בתאים שלו. זה גורם לו נזק, אבל לא כזה שהוא אינו יכול לעמוד בו. בשלב מאוחר יותר הוא יוצר מערכת כלי דם חדשה שמספקת לו את מה שהוא צריך, ואז הוא כבר לא יהיה זקוק לאוטופגיה הזאת".

כמה תרופות לטיפול בסרטן מנסות "להרעיב" את הגידול על ידי חסימת אספקת הדם אליו. ייתכן שאם ניתן יהיה לחסום גם את האוטופגיה, יהיה קשה עוד יותר לגידול לשרוד.

בתחום המחלות הנוירולוגיות, נמצא שפגיעה במנגנון האוטופגיה במוח מובילה למחלות נוירו-דגנרטיביות חמורות. זה התחום שחוקר אלעזר. גם בכבד, פגיעה באוטופגיה מובילה להיווצרות מחלות חמורות. המשותף לשני האיברים הללו הוא שהתאים שלהם אינם מתחדשים אלא חיים זמן רב בגוף, וככל שתאים חיים זמן רב יותר, כך חשוב יותר שלא יחנקו את עצמם בזבל שאספו לאורך השנים. בהמשך להבנה הזאת, יש הטוענים שאוטופגיה גרועה עומדת גם בבסיס תהליך ההזדקנות. פורסמו אפילו כמה מחקרי מעבדה בעכברים, המעידים שהאצת תהליך האוטופגיה עשויה לאפשר לעכברים להזדקן לאט יותר ובאיכות חיים טובה יותר.

אז איך מעודדדים אוטופגיה? כמה רופאים מציינים צום ופעילות גופנית, ויש גם תרופות שמתערבות בתהליך. כמה תרופות ותיקות שנרשמו כשאיש עוד לא חשב עליהן בהקשר של אוטופגיה התגלו כמשפיעות על המנגנון. בהן ליתיום המשמשת היום לטיפול בתסמונת בי-פולארית ורפמיצין המשמשת למניעת דחיית השתלות. התרופות הללו נמצאות היום בניסויים קליניים לטיפול במחלות המושפעות ממנגנון האוטופגיה, אולם עד כה לא הניבו הניסויים פריצות דרך משמעותיות. בכל זאת, בניסוי אחד ברפמיצין נמצא שיפור בתפקוד המערכת החיסונית של קשישים, ובניסוי בעכברים, רפמיצין האריך חיים ב-60%, כך שסביר להניח שמחקר רב בתרופה הזו ובתרופות אחרות המתערבות באוטופגיה ייעשה בשנים הקרובות.

רוצה להשאר מעודכן/ת בנושא הסיפורים הגדולים של השבוע?
נושאים נוספים בהם תוכל/י להתעדכן
הסיפורים הגדולים של היום
נדל"ן
גלובס טק
נתוני מסחר
שוק ההון
נתח שוק
דין וחשבון
מטבעות דיגיטליים
✓ הרישום בוצע בהצלחה!
עקבו אחרינו ברשתות