המדענית שמצלמת תאים סרטניים ופיצחה התזמון למתן תרופה

פרופ' גלית להב, ראש המחלקה לביולוגיה מערכתית בהרווארד, מצלמת תאי סרטן לאורך זמן כדי לבדוק את תגובותיהם לתרופות • "חקר המחלות היום הוא לפעמים יותר מדי 'בערך' ופחות מדי משלב פיזיקה ומתמטיקה. אם נשלב אותם, נוכל להבין טוב יותר איך המחלות פועלות ואיך התרופות פועלות"

פרופ‘ גלית להב/ צילום: תמונה פרטית
פרופ‘ גלית להב/ צילום: תמונה פרטית

באפריל האחרון, נחל כישלון חרוץ ניסוי קליני בקוקטיילים של תרופות אנטי-סרטניות, שעיני תעשיית התרופות וחולי הסרטן היו נשואות אליו. הניסוי, ששילב את התרופה קייטרודה פורצת הדרך של חברת מרק עם תרופה חדשה של חברת Incyte, נחשב למתקדם והמוביל בין יותר מ-1,000 ניסויים הנערכים היום בבני אדם ומשלבים בין תרופות שונות לסרטן, והכישלון שלו ערער מעט את ביטחון החוקרים ביחס לעתיד הקוקטיילים לסרטן, גם אם רוב התעשייה עדיין מאמינה ששילובי תרופות יכולים להביא את הקסם של האימונותרפיה לחולים רבים יותר.

פרופ' גלית להב, שמונתה לפני כמה חודשים למנהלת מחלקת הביולוגיה המערכתית (Systems Biology) באוניברסיטת הרווארד, מאמינה מאוד בקוקטיילים הללו, אבל לטענתה המדע מפספס רכיב משמעותי שנחוץ כדי לגרום לקוקטיילים לעבוד באמת. להב היא אחת המדעניות הישראליות המצליחות בתחום הסרטן בעולם, ואחת המדעניות הצעירות שמונו למשרת ראש מחלקה באוניברסיטה.

"רוב המחקרים בתחום הסרטן נערכים באופן הוליסטי ובודקים את התגובה הממוצעת של הגידול ושל הגוף", היא אומרת. "בשנים האחרונות, אנחנו מתחילים להבין שכל תא סרטני יכול להגיב באופן שונה, והתגובה של כל תא ותא יכולה להשתנות לפי המועד ומשך זמן החשיפה לכל תרופה".

"כל תא סרטני למעשה מקבל החלטה בפני עצמו", אומרת להב. "'החלטה' כזו יכולה למשל להיות אם להתרבות, באיזה קצב, ואם למות בתגובה לתרופה. "יש שונות בין תאים של אותו גידול, ואם כולם דומים גנטית, יש רעש בתגובת התאים, הם לא זהים".

לתופעה הזאת יש משמעות רבה לטיפול. "ישנם מקרים שבהם נראה שהתרופות פועלות היטב והגידול מצטמק, ונראה שהטיפול היה מצוין, ופתאום הגידול חוזר - כנראה משום שכמה תאים בכל זאת שרדו. אנחנו רוצים לזהות את התאים ה'משוגעים' שלא מגיבים לטיפול. מה גורם לאחוז הקטן הזה לפתח עמידות? אנחנו רוצים למצוא את העקרונות העומדים בבסיס העמידות שלהם, וזה יכול לאפשר לנו לשלב את התרופות לא רק מבחינת הרכב השילוב והמינון, אלא גם מבחינת התזמון".

תאי הסרטן חיים בסרט

במעבדה של להב משתמשים בסמנים פלואורסצנטיים, כלומר חומרים שברגע שהם דבקים במקום מסוים בתא הם מפיקים אור, "ואז אנחנו מצלמים אותם במיקרוסקופ ורואים מה קרה לתאים לאורך שבוע שלם, כל תא ותא. אנחנו משתמשים בתהליכים של עיבוד תמונה ועיבוד מתמטי, כדי למפות לא רק את דפוסי ההתנהגות של התאים, אלא גם את הדינמיקה - כיצד ההתנהגות משתנה לפי זמן".

באמצעות ה"סרטים" הללו, התגלה לדוגמה במעבדתה של להב, כי שילוב בין שתי תרופות לסרטן, הניתנות זמן קצר זו אחר זו, יכול ליצור סינרגיה ביניהן, אולם אם יש פער גדול יותר בזמני המתן, הן מפחיתות מהפעילות זו של זו. או להיפך. מחקר שלהב ערכה בתחום הזה יחד עם הדוקטורנט שלה שנג הונג צ'ן, התפרסם בכתב העת Science.

להב מסבירה איך זה קורה: "אם נניח תרופה א' מפעילה חלבון מסוים, שכאשר רמתו עולה הרגישות של התאים לתרופה ב' עולה, זה מצוין. אבל אז החלבון למעשה 'לומד' את התרופה ומתחיל להתאים את עצמו, ושעות רבות יותר אחרי מתן תרופה א', התאים דווקא פחות רגישים לתרופה ב'. שילוב בתזמון כזה הוא פחות אפקטיבי מתרופה ב' לבדה. אותו עיקרון יכול להיות רלוונטי לשימוש בקרינה ובתרופות שהופכות את הסרטן לרגיש יותר לקרינה".

כיצד קובעים את תזמון מתן התרופות היום?

"יש מחקרים וידע מאחורי מינון ופרוטוקולים של מתן תרופות, אך פחות מצד התזמון. זה נקבע יותר על פי זמינות הצוות הרפואי, לפי הנוחות לחולים".

לשפר את הטיפול בלי להמציא תרופה חדשה

להב מתמחה היום בחקר גן בשם p53, שבגוף הבריא הוא מדכא סרטן, ואילו בתאי סרטן הוא עובר מוטציה ולא ממלא את תפקידו. "הוא היום אחד הגנים הנחקרים ביותר ברפואת סרטן. פיתחנו שיטות לבחון את הפעילות שלו בכל תא בודד ולראות כיצד כל תא ותא מתנהג בתגובה לכימותרפיה והקרנות".

את המחקרים הללו ניתן כבר ליישם בחולים?

"אחד הדברים המלהיבים במחקר שלנו הוא שעל פניו הוא מאפשר לשפר מאוד את הטיפול בלי להמציא תרופות חדשות. המחקר שלנו ספציפית הוא מחקר בסיסי, אבל אנחנו מגלים עקרונות שאפשר, בעיקרון, ליישם גם בקליניקה. אנחנו חלק מבית הספר לרפואה של הרווארד ולכן יש לנו קשר עם רופאים רבים, ואנחנו עוסקים היום גם בבדיקה של קומבינציות תרופות עבור חברת תרופות מובילה. אולם הבאת מוצר מהמעבדה לקליניקה היא סיפור מורכב וקשה מאוד".

ממה נובע עיקר הקושי במעבר הזה?

"לעתים קרובות המחקר מצליח בתאים בודדים אבל ההתנהגות בגוף האדם השלם היא שונה. עם זאת, עצם כיוון המחקר שלנו, שבוחן את השפעת התזמון על מתן התרופות, יכול לתת השראה גם לחוקרים היישומיים יותר. אנחנו צריכים בכל המחקר הביולוגי לעבור ממקבצי תאים למדידת כל תא ותא, וכן מ'תמונות סטילס' ל'סרטים'".

להב אינה מוטרדת במיוחד בשאלה מתי בדיוק יגיע המחקר שלה לכדי יישום. "מחקר שערך נשיא חברת התרופות הענקית נוברטיס, מרק פישמן, אחרי פרישתו, ממש לפני כמה חודשים, הראה כי 80% מהתרופות המשמעותיות שבהן אנחנו משתמשים היום נולדו לא מתוך ניסיון לתת פתרון למחלה מסוימת, וגם לא בטעות כמו שלפעמים נוטים לחשוב, אלא מתוך מחקר בסיסי שנולד מסקרנות לגבי הבנה של מנגנונים ביולוגיים, ורק אחרי כמה עשרות שנה נמצא לגילויים שלהם היישום המתאים".

להב מדגישה שעקרון התזמון יכול להיות רלוונטי למחלות נוספות. הצגנו בעבר במדור זה את מחקריה של פרופ' נטלי בלבן מן האוניברסיטה העברית, שהראתה כי תזמון מתן תרופות אנטיביוטיות יכול להשפיע על יעילותן. לדברי להב, "העקרונות מאוד דומים". המידע על תזמון עשוי להיות רלוונטי גם אם רוצים להגן על תאים מסוימים בעת מתן תרופות, למשל לשם הפחתת תופעות הלוואי של הטיפולים בסרטן.

למעשה, המחקר של להב התחיל מעולם החיידקים, ממחקר של של חיידק בודד לעומת התנהגות של מושבה שלמה. "מאוד אהבתי את הרעיון הזה, אבל לא רציתי לחקור חיידקים, והמנחה שלי בזמנו, פרופ' אורי אלון, נתן לי חופש לעבוד על תאי אדם. מתוך נאיביות, אמרתי, 'אביט בגן החשוב ביותר. כך הגעתי אל ה-P53 והייתי מחלוצות התחום, וכך למעשה הגעתי לפתיחת מעבדה בהרווארד. מה שהתחיל כפוסט דוקטורט שני התגלגל אחרת".

"מנהיגות תמיד הייתה באופק"

באפריל האחרון מונתה פרופ' גלית להב לראש מחלקת הביולוגיה המערכתית באוניברסיטת הרווארד, והיום היא מנהלת העל של 20 מעבדות מחקר. החזון שלה לגבי המשך הדרך ברור מאוד.

"מנהיגות תמיד הייתה באופק עבורי", היא אומרת. "כשמוניתי למשרה קבועה בהרווארד, ידעתי שלא רק אנהל מעבדה, אבל לא חשבתי שזה יקרה מהר כל כך", היא אומרת. "תמיד הרגשתי שאני יכולה וצריכה לעשות עוד. גם כמדענית ומנהלת מעבדה, הייתי מאוד פעילה בייזום של סדנאות ניהול ומנהיגות עבורי ועבור הקולגות שלי. זו הכשרה שמדענים וראשי מעבדה לא מקבלים בדרך כלל. אז הקולגות שלי כנראה ראו שאני מתאימה לעשות מעבר לחלק המדעי.

"הפרופיל שלי מאוד שונה מהפרופילים של שאר ראשי מחלקות בבית הספר לרפואה בהרווארד. אני צעירה ואמא לילדים קטנים. עד לאחרונה כולם היו גברים. הדיקאן שלנו, פרופ' ג'ורג' דיילי, מאוד מאמין בנשים וקידם כמה מהן לתפקידים מנהיגותיים.

"בהתחלה אמרתי לו שזה אולי גדול עליי, וגם שיש לי עוד הרבה מה להגיד ברמה המדעית, ולא רק הניהולית. אז התחלתי בתפקיד סגנית זמנית והדיקאן לא הרפה. הוא אמר לי, 'כולם חוץ מאדם אחד אומרים שאת צריכה לקבל את התפקיד' - והאחת זו אני".

מהי האחריות הניהולית שלך כראש המחלקה?

"אני אחראית על 20 מעבדות, אחראית לגיוס החוקרים, ליצירת הקשר בין החוקרים. המחלקה שלנו משלבת בין הביולוגיה לרפואה בכלים כמותיים. לכן הקשר בין החוקרים הוא מאוד חשוב".

במחלקה אכן חיות יחד מעבדות שעיסוקיהן מגוונים. "את הגיוון אני מאוד אוהבת ורוצה לשמר. יש לנו קבוצה שחוקרת את הביטוי של RNA בתאים בודדים בתגובה לגירויים שונים. יש לנו קבוצה שבוחנת את דג הזברה מהיותו עובר ועד הפיכתו לחיה שלמה. יש לנו חוקרי הזדקנות, חוקרים בסיסיים שמנסים להבין מדוע גנים מסוימים מקודדים לחלבונים ואחרים לא, או איך בדיוק חלבונים מבצעים את התפקידים שלהם בגוף.

"אני רואה זאת כחלק מהתפקיד שלי, להפיץ את ה'חיידק' הזה של הגישה המשולבת, של הגישה הכמותית, גם מעבר למחלקה שלנו, למעבדות ולבתי חולים. יש לנו רעיונות - ליצור קורסים וסדנאות, לשלוח עמיתים שלנו למחלקות אחרות. עד היום הייתה גישה תחרותית יותר, אבל גם פעילות מסוג זה מאוד מתאימה לרוח של הדיקאן שלנו שחותר לקהילתיות בין הקבוצות.

"בזכות תקופת הזמן הארוכה של התפקיד אפשר להביא חזון ולהטביע חותם לטווח ארוך".

מהי בעצם גישת הביולוגיה המערכתית שהיית רוצה להפיץ בקרב המחלקות האחרות?

"מחקר הרפואה לא תמיד מתבצע תוך מדידה כמותית מדויקת, והרי כשבונים גשר חדש, לא משרטטים בערך. ישנם חוקים מאוד ברורים שצריך לעמוד בהם כדי שהגשר לא יקרוס. בביולוגיה גם ישנם חוקים ברורים, שאנחנו לא מחוקקים אלא מגלים אותם. אולם חקר המחלות היום הוא לפעמים יותר מדי 'בערך' ופחות מדי משלב פיזיקה ומתמטיקה. אם נשלב אותם, נוכל להבין טוב יותר איך המחלות פועלות ואיך התרופות פועלות".

מהם האתגרים הניהוליים הגדולים בתפקיד שלך?

"האתגר הניהולי הגדול ביותר הוא תקשורת - איך לדבר עם אנשים, איך להקשיב להם, איך לעזור לסטודנטים ולפוסט דוקטורנטים להביא את המיטב שלהם ולא להתייאש, איך לנהל גם שיחות קשות ולפתור קונפליקטים כלפי מעלה וכלפי מטה, איך ליצור תרבות ארגונית טובה ודינמיקה טובה של קבוצה. אלה משימות הבסיס של כל מנהל, ובאקדמיה לא לומדים את זה. חלק מהמנהלים באקדמיה הם בעלי חוש טבעי לכך ואחרים לא, אך הם יכולים ללמוד. אני מתכננת להקים קבוצה של ראשי מחלקות כדי לדון באתגרים שלנו יחד. מדע לא נעשה היום בבידוד, וגם ניהול טוב לא".

"יש מיתוס שלפיו מדען טוב חייב לחשוב על מדע כל הזמן"

גלית להב התפרסמה בין היתר במאמר שכתבה על תובנותיה לגבי שילוב אימהות וקריירה אקדמית. "אני לפעמים קוראת את המאמר כדי להזכיר לעצמי מה המלצתי", היא צוחקת, ומביעה צער על כך שאחוז הנשים במחלקה שלה עדיין נמוך, ואחוז האימהות עוד נמוך ממנו.

"יש מיתוס שלפיו מדען טוב חייב לחשוב על מדע כל הזמן, וכל דבר אחר רק מפריע", היא אומרת. "זו בעיניי תפיסה גרועה לכל אחד, אבל במיוחד לנשים, שעלולות להניח מראש שאם הן מעוניינות באימהות, המדע לא מתאים להן.

"לדעתי, המיתוס הזה מאוד מוטעה. אף אחד לא יכול לבלות בתוך המדע כל היום, וזה גם לא טוב ליצירתיות, שצומחת דווקא כאשר החיים שלמים ומלאים - וכל אחד יפרש זאת על פי ערכיו".

באותו מאמר, להב כותבת שכאשר התקבלה להרווארד, היא התרגשה מאוד אך גם פחדה. אותו פחד היה מורכב לא רק מהחשש לאכזב את עצמה ואחרים, אלא מהתחושה שהמחיר שמשלמים על קריירה בסדר גודל כזה עלול להיות כבד מדי. "פחדתי לאבד את האימהות שלי, את הזוגיות שלי, או אפילו את הבריאות ואת שמחת החיים שלי", כתבה. אחרי שכמעט סירבה למשרה, התעשתה והחליטה לתת לכך הזדמנות, מתוך הבטחה לעצמה כי אם תראה שהיא אינה מצליחה לשמר סגנון חיים שהוא סביר עבורה, היא תפרוש.

היום להב טוענת שהרווארד אינו בהכרח מקום ששואב את כל חייך. "אנחנו רוצים להציג את הרווארד כמקום שהוא מתאים לנשים, אף שהוא 'הרווארד', שם קצת מפחיד לעתים עד כדי חוסר נגישות. אני רוצה להנגיש ולתת תחושה שלא רק אפשרי לעבוד אצלנו, אלא מקסים וכיף ואפשר לעבוד פה ועדיין ליהנות מהחיים. לעבוד קשה כמובן, אבל לא לסבול, ואפילו לישון".