בחסות התולעים: המחקרים שמשנים את מה שידענו על מנגנון התורשה

מחקרים שנעשים במעבדתו של פרופ' עודד רכבי משנים את כל מה שידענו על האופן שבו עובד מנגנון התורשה. אצל תולעים. אולי גם אצל בני אדם. "זה עדיין נחשב שערורייתי מאוד לומר שיכול להיות שזה קורה אצל בני אדם", הוא מודה, "ובאמת חשוב לי ביותר שלא יובן בטעות שאני אומר אחרת. עם זאת, גם המחקר של מנדל, שגילה את חוקי הגנטיקה הקלאסית, נעשה על אפונים. צריך להתחיל בהכי פשוט. אני מסתכל על היכולת הזאת של התולעים ואומר 'זה מוצלח מכדי שהטבע ישתמש בזה רק ביצור אחד, ודווקא ביצור שהוא ממילא, מסיבות אחרות, אחד הנחקרים ביותר בביולוגיה". חוץ מזה, אומר רכבי, יש כל מיני רמזים מההיסטוריה להורשה של תגובות הורים לשינויים בסביבה אצל בני אדם, אבל הם אינם הוכחות חד-משמעיות, בגלל מגוון משתנים מתערבים.

מהו אותו מנגנון שגילו רכבי וצוותו במחקריו? תולעים יכולות להוריש לצאצאיהן שינויים שנבעו מתנאי הסביבה שלהן. "וזה הרי לא אמור להיות כך", אומר רכבי. "אנחנו אמורים להוריש אותו DNA שקיבלנו, בשינויים קטנים מאוד ומקריים לחלוטין. הברירה הטבעית היא לכאורה הכוח היחיד שיוצר את ההתאמה שלנו לסביבה. הרי אם תתאמני בחדר כושר, הילדים שלך לא יהיו בריונים כתוצאה מזה". אבל על כך בדיוק המחקר של רכבי מערער. מנגנון ההורשה הייחודי הזה בא לידי ביטוי במחקר חדש, שבדק את ההשפעה של עקה (סטרס) בתולעים בוגרות על יכולתן של הצאצאיות למשוך אליהן זכרים כמה דורות קדימה, ולשגשג גנטית בעקבות זאת.

התולעת שזיכתה את חוקריה בפרסי נובל

התולעת שעומדת בבסיס המחקרים של רכבי נקראת C. elegans, תולעת קטנה שהיא מודל מוביל למחקר ביולוגי מאז שנות ה-60 של המאה ה-20. מאז שנת 2000 מחקרים שהתבססו על התולעת הזאת כבר זיכו את מבצעיהם בשישה פרסי נובל, אומר רכבי.

הסיבות לעניין הרב של האנושות בתולעת הזאת דווקא הן פרקטיות. היא מעמידה צאצאים במהירות ודרושים ימים ספורים בלבד ליצירת דור חדש. מעבר לכך, אפשר לגדל אותן בצלחות, כך שניתן לשלוט לגמרי בסביבת החיים שלהן.

התולעים האלה לרוב מפרות את עצמן, כך שניתן להעמיד דור של תולעים זהות כמעט לגמרי זו לזו - כל אם מולידה בערך 250 צאצאים זהים לה גנטית. לפעמים, לעתים נדירות יותר, התולעים ההרמפרודיטיות (בעלות תאי ביצית ותאי זרע) הללו מזדווגות עם תולעים זכרים בלבד. למרות כל זאת, הן מורכבות יותר ודומות הרבה יותר לבני האדם מאשר חיידקים, לדוגמה. "הן חיות מורכבות שחולקות איתנו אחוז גדול מאוד מהגנים. מספר הגנים שלהן כמעט זהה לשלנו, והן כיום המודל המוביל למחקרים שבוחנים סביבה מול תורשה", אומר רכבי.

הסביבה עוברת בתורשה

האירוע שרכבי גילה הוא מדהים משום שהוא משנה את האופן שבו אנחנו תופסים תורשה היום. כבר במאה הקודמת התברר שההורשה היא קצת יותר מורכבת מכפי שחשבנו, ונכנס לשימוש מונח חדש: "אפיגנטיקה". משמעותו היא שאמנם החומר המורש, ה-DNA, נמצא איתנו מיום לידתנו, אבל גורמים סביבתיים שונים קובעים אילו מהגנים שלנו יבואו לידי ביטוי ואילו גנים אחרים יושתקו.

זהו אחד האתגרים המסעירים ביותר בממשק שבין תורשה לסביבה. אבל הוא קורה בתקופה של דור יחיד. רכבי טוען דבר עוד יותר דרמטי. בתולעים שלו קיימים רצפי RNA שקודדו מה-DNA במהלך חיי התולעת, ותמהיל ה-RNA הזה תלוי במה שעברה התולעת הזאת בחייה. כאשר נוצרים תאי מין לתולעת, הם כמובן מכילים DNA, אבל גם את חתיכות ה-RNA המיוחדות הללו (אלה מולקולות RNA קטנות, שונות לחלוטין מה-RNA המשמש ליצירת חיסונים לקורונה, לדוגמה), והן עוברות בתורשה לדור הבא ומשפיעות גם עליו.

 פרופ' עודד רכבי / צילום: תמונה פרטית

"מולקולות ה-RNA הקטנות נישאות על חלבונים בתאי הזרע והביצית ומועברים מדור לדור", אומר רכבי. "בין החלבונים, יש כאלה שמגבירים את ה- RNA הזה, משכפלים אותו כך שישפיע בצורה משמעותית על התאים גם בדור הבא ולא יעבור דילול (כי לכל תולעת יש המון צאצאים)". ה-RNA הזה אינו קשור ל-DNA, אלא עובר בתורשה במקביל, במערכת הורשה ייעודית אחרת.

"למשל, אם היה מאוד חם בדורות הקודמים, התולעת תקודד מה-DNA שלה מולקולות RNA קטנות שיעזרו לה להתמודד עם טמפרטורה גבוהה, ואז היא תוריש אותם לדורות הבאים, לא משנה באיזו טמפרטורה חיים הצאצאים".

ומה יקרה ל-RNA הזה במעבר לדור הבא?
"הוא יעבור גם לנכדים ולבני הנכדים, בדרך כלל שלושה עד חמישה דורות קדימה, וישפר את היכולת שלהם להתמודד עם חום. פרסמנו בעבר מאמרים שתיארו מנגנון של מעין 'שעון עצר' תורשתי, שקובע למשך כמה דורות תוריש התולעת שינויים ב-RNA. אם פוגעים בגנים הללו, השעון משתבש וההורשה של ה-RNA לא מפסיקה דורות רבים קדימה, אפילו עשרות או מאות דורות, אבל במצב הטבעי אנחנו מדברים על 3-5 דורות.

מנגנון תורשה עם יתרון אבולוציוני

מתברר שישנם יתרונות משמעותיים לתולעת בשימור יכולות שנוצרו בדור מסוים. "זמן הדור שלה הוא קצר ולכן הסיכוי שהסביבה של ההורים תהיה דומה לזו של הילדים הוא די גבוה. לכן 'כדאי' אבולוציונית להכין אותם לאתגרי הסביבה הזאת", אומר רכבי.

האם גם לחיות אחרות, כולל בני אדם, כדאי להכין את הצאצאים לסביבה כמו שההורים והסבים שלהם מכירים אותה? סבתא שלי ודאי תטען שכן, ואני כנכדה טוענת שלא. האם בכלל יש לנו מנגנון תורשה כזה? זה עדיין לא ידוע.

מה שכן ידוע הוא שתאים בגוף שונים זה מזה, בין היתר בשל ה-RNA שמקודד בכל אחד מהם. בתא כבד יקודד RNA שמתאים לתא כבד, ובתא מוח יקודד RNA שמתאים לתא מוח. "פרסמנו ב-2019 מאמר שהראה שבתולעים, RNA המיוצר בתאי גוף שונים (למשל המוח) מתקשר עם תאי המין, כך שאפשר יהיה לרשת גם שינויים שקרו בתאי מוח וגם שינויים שקרו בתאים אחרים".

מה היחס בין כמות ה-RNA שהתולעים יורשות ומוגבר על ידי החלבונים שתיארת לבין זה שמקודד על ידי ה- DNA שלהן בהתאם לתנאי הסביבה האמיתיים?
"זו שאלה מורכבת וחשובה. אנחנו יודעים ששינוי קיצוני בסביבה יכול לאתחל מחדש את מנגנון ההורשה האפיגנטי, כלומר אם יהיה שינוי חד בסביבה, התורשה של התכונות שהושפעו מהסביבה של ההורים תהפוך לפחות רלוונטית. זו הורשה גמישה, בניגוד להורשה של DNA".

התולעים הצעירות שמושכות זכרים

מחקרים קודמים שעשה רכבי בנו את הבסיס למחקר החדש שעשה עם ד"ר איתי טוקר, ד"ר איתמר לב וד"ר יעל מור, ומתואר כאן לראשונה. המחקר עוסק ביכולתן של תולעים צעירות למשוך אליהן זכרים.

תולעים נחלקות לשני סוגים: תולעת הרמפרודיטית שיש לה גם תאי זרע וגם תאי ביצית, ותולע זכר, שהוא יחסית נדיר. "בדרך כלל, התולעת מעדיפה להפרות את עצמה, כי בהזדווגות עם זכר מוציאים המון אנרגיה, יש סיכוי להיטרף בזמן האקט (לא על ידי הזכר), ונגרם נזק לתולעים הרמפרודיטיות. הזדווגות כזאת גם מדללת את החומר הגנטי של אותן תולעים שעובר לדור הבא, כי במקום לתרום את כל המטען הגנטי הן מעבירות רק חצי ממנו. אבל בשלב מסוים התולעת מזדקנת והזרע שלה נגמר, ואז היא מתחילה להפריש פרומון, כימיקל נדיף שהפרשתו משפיעה על התנהגות חברתית או מינית ביצורים חיים. אותו פרומון הופך את התולעת למושכת מבחינת הזכרים.

החוקרים במעבדתו של רכבי יודעים למדוד את ההשפעה של הפרומון על הזכרים ולראות עד כמה הם נמשכים אליו. ככלל, תולעים צעירות אינן מושכות זכרים, אבל לדברי רכבי, "גילינו שכאשר מגדלים את התולעים בטמפרטורה קצת יותר גבוהה, לא הרבה, משתבש משהו בזרע שלה. הוא עובד פחות טוב. כשזה קורה, התולעת מפרישה את הפרומון גם כשהיא צעירה, והזכרים נמשכים אליה למרות שהיא צעירה".

אותן תולעים שגדלו בטמפרטורה גבוהה מורישות לבנות שלהן RNA שגורם גם להן להפריש את ההורמון בגיל צעיר יותר, גם אם הן לא חיו בסביבה חמה והזרע שלהן לא נהרס. אותן תולעים מושכות זכרים ומזדווגות בגיל צעיר יותר, אף שהן לא חיות בסביבה שאינה מחייבת אותן לכך.

 ''תולעים משפיעות דרמטית על הסביבה'' / צילום: Shutterstock

מה טוב לתולעת?

לדברי רכבי, במחקר הם הוכיחו שהחומר התורשתי המאפשר את מנגנון המשיכה אצל התולעים הצעירות הוא מולקולות RNA קטנות. "הצעד הבא", הוא אומר, "היה לראות אם המנגנון הזה טוב לתולעת או רע לה". אחרי הכול, הוא גורם לה להיות מתאימה לסביבה של אמא שלה, ולא שלה.

בעבר, הראה רכבי שאם מרעיבים תולעת, הבנות שלה יחיו זמן רב יותר. "אבל האם טוב לחיות יותר? יכול להיות שזה קורה כי תולעת שחיה יותר היא פחות פורייה. נראה שיש איזה מחיר בתוחלת חיים שהיא משלמת על הבאת צאצאים. ייתכן שבמשחק האבולוציוני יותר טוב לה להביא צאצאים ולחיות פחות, ואז התורשה הזאת בעצם לא טובה לה".

ומה לגבי ההורשה של פרומונים המושכים זכרים מגיל צעיר? "כדי לגלות אם זה טוב, ערכנו תחרות בין שתי קבוצות של תולעים זהות לחלוטין מבחינה גנטית אבל שונות מבחינה אפיגנטית. בקבוצה אחת העברנו את הסבתא רבתא סטרס, ובקבוצה השנייה לא, ובכל פעם הוספנו זכרים. התולעים משתי הקבוצות גדלו יחד באותן צלחות עם הזכרים והתחרו על הזדווגות איתם.

"התולעים בקבוצה עם הסבתא שהעבירה להם תגובה לסטרס האפיגנטי שהיא חוותה אכן היו מושכות יותר והזדווגו יותר. ראינו שבהדרגה הן הפכו לרוב באוכלוסייה. כלומר, זה גרם להן להתרבות בסופו של דבר בצורה טובה יותר ולכן להגדיל את המגוון הגנטי שלהן (כלומר, לשלב את הגנומים שלהן ושל הזכרים). לא מפליא שיכולת כזאת תתפתח בעקבות מצבים של סטרס, כי במצבים האלה המגוון הגנטי חשוב יותר. הוא מגביר את הסיכוי שמישהו ישרוד בסביבה המורכבת והמשתנה".

לדברי רכבי, זו הפעם הראשונה שבה הודגמה השפעה בין-דורית של הסביבה על השונות הגנטית של פרטים באוכלוסייה.

כדור הארץ יקרוס ללא תולעים

לאן המחקר בתחום הזה הולך מכאן?
"יש עדיין הרבה שאלות גדולות שנותרו פתוחות. לדוגמה, על אילו התנהגויות סוג התורשה הזה יכול להשפיע. האם זה יכול להשפיע על המוח ועל קבלת ההחלטות של הדור הבא? האם עצם זה שהתולעת 'חושבת' משהו, שינוי שהוא לגמרי פנימי, יכול להשפיע על הדור הבא או שהשינוי חייב להיות בסביבה החיצונית?

"עוד שאלה שאנחנו שואלים היא אם רצפי ה-RNA הללו שהושפעו מהסביבה של ההורים ועברו בירושה משפיעים בתורם על ה-DNA של התולעת. תיאורטית, זה אולי אפשרי. אם זה המצב, אז לסביבה של ההורים יש משמעות אפילו גדולה עוד יותר".

אנחנו רואים את הדברים האלה קורים גם ביצורים שמאיימים עלינו? אפשר לרתום את המנגנון הזה למניעת מחלות, לדוגמה?
"יש הרבה תולעים מזנים אחרים שגורמות מחלות קשות בבני אדם, אבל חוץ מזה מעניין לשאול על וירוסים, כי התולעים שאנחנו חוקרים פיתחו מנגנון התמודדות עם וירוסים שגם הוא מורש מדור לדור. אין לתולעים הללו תאי חיסון ייעודיים (תאי T, לדוגמה). יש להם רצפי RNA קטנים ש'קוצצים' את הווירוס, והתולעת הזאת בקושי נדבקת בווירוסים. היא מאוד מוגנת אף שאין לה מערכת חיסון כמו שלנו. אם מדביקים אותה בכל זאת בווירוס, הדורות הבאים יהיו מוגנים מפניו, דרך אותו מנגנון של הורשת RNA. זה קצת דומה למנגנון ה-CRISPR של החיידקים, שמזהה את הווירוסים וחותך אותם לחתיכות, ובני האדם תפסו עליו טרמפ ואנחנו מיישמים אותו להנדסה גנטית. פחות ברור באיזו מידה זה קורה גם בבני אדם, אבל לאחרונה התפרסם מאמר בכתב העת Science שרמז שאולי זה כן קורה בתאי גזע".

רכבי מדגיש שגם אם יתברר שהמנגנון הזה של ההורשה קיים רק בתולעים, הוא עדיין מעניין. "ארבע מתוך חמש חיות בעולם הן תולעים. אם היו מעלימים את התולעים מכדור הארץ, הוא היה פשוט מתמוטט וקורס. התולעים משפיעות בצורה דרמטית על הסביבה שלנו, למשל בגלל החיידקים ובעלי החיים הקטנים שהן מפרקות באדמה. הן משפיעות על חילוף גזים באטמוספירה ועל כל אורגניזם שהוא.

"אנחנו כבר יודעים שהמנגנון הזה קיים בתולעים נוספות. בהנחה שהמנגנון הזה קיים אפילו בסוגים רבים של תולעים ורק אצלן, זה עדיין חשוב להבנת עולם החי. ככל שנדע איך להשפיע על תולעים, וככל שנבין את יחסי הגומלין שלהן עם הסביבה שבה אנחנו חיים, כך נוכל למצוא דרכים חדשות להשפיע על אותה סביבה".

ובכל זאת, מה הסיכוי שמנגנון ההורשה שתיארת קיים בבעלי חיים נוספים?
"יש מחקרים, למשל על צאצאים של אנשים שנפגעו מתקופה של רעב קשה בהולנד במהלך מלחמת העולם השנייה, ונראה שהיו כל מיני אפקטים של הרעב שעברו גם לדורות הבאים, אבל קשה להפריד בין הורשה אפיגנטית אמיתית לבין חשיפה ישירה של הצאצאים לסטרס או השפעות חברתיות (למשל, הורים שמחנכים אחרת את ילדיהם). אני מקווה, כחוקר, שיתברר שהתופעה הזאת קיימת בכמה שיותר מינים של בעלי חיים, אבל לא אכפת לי שזה יהיה הדור הבא שיגלה את זה".

פרופ' עודד רכבי

אישי: בן 41, נשוי + 2
מקצועי: דוקטורט מאוניברסיטת ת"א, במחלקה לנוירוביוכימיה. פוסט דוקטורט במחלקה לביוכימיה וביופיזיקה באוניברסיטת קולומביה, ניו יורק. כיום הוא חוקר במחלקה לנוירוביולוגיה ובבית הספר למדעי הרוח באוניברסיטת תל אביב. 
עוד משהו: חובב ספורט, אמנות וספרות