החוקר שחושף את השיחות הסודיות של התאים

איך תאים מתקשרים ביניהם, ואיך יודעים איזה עובר ישרוד בהפריה - אלה כמה מהשאלות שחוקר ד"ר אסף זריצקי • בעזרת ביולוגיה חישובית, הוא מנסה לגלות את מה שהעין האנושית לא רואה ולהוכיח את החשיבות האדירה של שילוב בין ביולוגים לאלגוריתמיקאים

דירוג לעומת פוטנציאל של השרשת עוברים באמצעות אלגוריתם / צילום: מתוך המחקר של זריצקי
דירוג לעומת פוטנציאל של השרשת עוברים באמצעות אלגוריתם / צילום: מתוך המחקר של זריצקי

דמיינו שהתעוררתם בתוך סרט מדע בדיוני, שבו אתם כלואים בתוך סבך של חוטי צמר. בניסיון להבין מה קורה סביבכם, אתם מושכים חוט אחד, ואז חוט נוסף, ואז חוט שלישי. אבל בפעם השלישית המשיכה נתקלת בהתנגדות. יותר מזה, פתאום מישהו מושך את החוט חזרה. אין לכם מושג מי זה או היכן הוא נמצא, אבל פעם אתם מושכים, ופעם הוא מושך. תקשורת נוצרה. על פי עוצמת המשיכה, תוכלו אולי לדעת אם הוא מתקרב אליכם או מתרחק. על פי תדירות המשיכות, הוא יוכל להעביר לכם מסר של מצוקה. תוכלו גם להגיע לסנכרון במשיכות, וכך לתאם ביניכם תנועה.

מתברר שזאת אחת הדרכים שבהן התאים בגוף שלנו מתקשרים אלה עם אלה - באמצעות משיכה של מעין חוטים המקשרים ביניהם. התאים יושבים בתוך מערך של חלבונים שנקרא "המטריצה החוץ־תאית" ומורכב בין היתר מסיבים חלבוניים. לפעמים תא פתאום מושך לתוכו את אחד החלבונים. "צד אחד ירגיש את המשיכה וצד אחר ירגיש את ההתנגדות", אומר פרופ' אסף זריצקי, שחוקר תקשורת בין תאים באמצעים של ביולוגיה חישובית באוניברסיטת בן גוריון.

משחקי משיכות הם רק דרך תקשורת אחת שנחקרת במעבדה של זריצקי, בניסיון לפענח את השיחה הסודית שמתנהלת בין התאים. מחקרים אחרים עוסקים לדוגמה בתקשורת באמצעות הפרשת חומרים כימיים ובתמותת תאים מתואמת (ראו מסגרת).

חוקרים עדיין לא יודעים בדיוק באילו נסיבות תאים מתקשרים כך ואיזה מידע הם מעבירים, אך ידוע שקשר כזה מאפיין, לדוגמה, תאים סרטניים. אם נוכל להתערב בתקשורת בין התאים, ייתכן שנוכל לפתח תרופות ושיטות טיפול חדשות.

מה זה ביולוגיה חישובית

ביולוגיה חישובית היא המדע של השגת תובנות ביולוגיות תוך שימוש בביג דאטה וכלי מחשוב מתוחכמים. היום כבר יש לה חלק משמעותי במחקר גנטיקה ופעילות חלבונים. היא מתחילה להיכנס גם לתחום הביולוגיה של התא, בזכות פריצות דרך המאפשרות לכמת מידע מתמונות הנראות תחת מיקרוסקופ

"קראו לי עלוקה של מידע"

זריצקי עושה את מחקריו לא בחוג לביולוגיה, אלא במחלקה להנדסת מערכות תוכנה ומידע בפקולטה למדעי ההנדסה. למעשה, הוא סוג חדש של ביולוג - חוקר של התא, שהחישוב הוא כלי העבודה העיקרי שלו. הוא מה שנקרא "ביולוג תא יבש" (Dry Cell Biologist). בניגוד לביולוגים של גנטיקה או מבני חלבונים, תחום הביולוגיה של התא עדיין לא חיבק את האפשרות לעשות מחקר חישובי נטו.

זריצקי פועל להוכיח שבכלל אפשרי להיות "ביולוג תא יבש", עניין שנוי במחלוקת. בינתיים, נראה שהוא מצליח בכך.

הוא התחיל כאיש מחשבים לכל דבר, ללא כל רקע בביולוגיה. חיפוש אחר משמעות ועניין החזיר אותו לאקדמיה. בלימודיו לתואר שלישי, הוא עסק בראייה ממוחשבת, אך יום אחד פגש ביולוג שבנה מערכת במעבדה, שמדמה תהליכי נדידת תאים המתרחשים בריפוי פצע. "שאלתי אותו 'איזה מידע כמותי אתם מפיקים במסגרת הניסוי?' והבנתי שהמידע הכמותי מאוד דל, וכאן יכולה להיות לי הזדמנות - גם לתרום מאוד לתחום וגם להבין את החיים טוב יותר. הרגשתי שמצאתי את המשמעות שחיפשתי". בעקבות המפגש הזה, הוא מיקד את הדוקטורט בכימות נדידה של תאים באמצעות ראייה ממוחשבת.

"האמת שניסיתי לעשות גם ניסויים במעבדה", הוא אומר, "וראיתי שדברים טובים לא יוצאים מזה". אבל החיסרון לכאורה הפך לאידיאולוגיה. זריצקי אף כתב על כך מאמר דעה בכתב העת המדעי Nature.

"אני חושב שהתחום של ביולוגיה דווקא נהנה מקיומם של מדענים שלא עושים מדע 'רטוב'. היום מדען מקים מערכת מסוימת במעבדה שלו ועובד רק על המערכת הזאת. נניח מדען שחוקר דגי זברה או מדען אחר שפיתח 'מוח על שבב' - אלה מדענים שהשקיעו חמש שנים בהרמת מערכת וצריכים שלושה דוקטורנטים רק כדי לתחזק אותה, אז ברור שהפוקוס שלהם יהיה על המערכת הזאת.

"לעומת זאת, מדען שהוא חישובי בלבד יכול לקבל מידע מכמה ביולוגים ניסויים ולמצוא הכללות שנובעות מהניתוח של כולן. מי שלא צריך להשקיע את תשומת הלב שלו במעבדה הרטובה חושב בצורה יותר גנרית, יותר כללית. תשומת הלב וגם המשאבים הכלכליים מופנים למקום אחר".

וטענת הנגד הייתה שאם לא הרטבת את הידיים בניסוי, אתה לא באמת מבין את המידע?
"כן. קראו לי 'עלוקה של מידע'. ובאמת, את המידע אני לוקח משותפים. היום כשאני מסתובב בכנסים של ביולוגיה תאית, אני יכול לשוחח עם כל חוקר על המערכת שלו, ואני אומר לו, 'אם נעבוד יחד, נוכל לענות על שאלות שאתה לא יכול לענות עליהן לבד'. אפשרות אחרת היא להשתמש במאגרים ציבוריים, אם כי כאלה יש מעט. תחום הביולוגיה של התא נמצא 20-30 שנה אחורה מתחומים אחרים בביולוגיה מבחינת מאגרי המידע.

"היום אני חושב - אף שאני יחסית חדש, רק ארבע שנים בבן גוריון - שבשבילי זה עובד. יש לי שיתופי פעולה, וסטודנטים רבים שרוצים לעבוד איתי. ומה שחשוב הוא שאני רוצה להיות ביולוג כשאהיה גדול, כלומר אני רוצה שיכירו אותי יום אחד בזכות השאלות ששאלתי והתשובות שקיבלתי על מערכות ביולוגיות, ולא בזכות אלגוריתמים יפים שפיתחתי".

"כדי לנתח מידע, צריך להבין את הניסוי"

לאחרונה עלתה שאלת הקרבה הרצויה של החוקר למידע שלו, כאשר נחשף פגם במידע שבו השתמש הכלכלן ההתנהגותי פרופ' דן אריאלי, ובעקבות זאת בוטלו מסקנות אחד המחקרים החשובים שלו. אריאלי הסביר שהוא עצמו לא אסף את המידע.

"חוקר חייב לקחת בעלות על המידע שבו הוא משתמש. הוא חייב לדעת איך מפיקים אותו וגם לשאול שאלות. אני מאמין שלא יכול להיות ניתוח טוב של המידע בלי הבנה מאוד עמוקה של האופן שבו הניסוי נעשה ושל התחום. ובאמת קרה שפניתי למדען 'רטוב' ושאלתי אותו 'מה קרה ביום זה וזה של הניסוי? כי אני רואה פה משהו משונה', כך אפשר לעלות על טעויות אבל גם על דברים מעניינים שקורים".

"אני חושב שהחיבור פועל היטב כששני הצדדים באמת מבינים אחד את התחום של השני. המדען החישובי הוא לא טכנאי של מספרים, אלא ממציא את הדרך החישובית לשאול את השאלות שמעניינות את התחום, וזו בעצם פריצת הדרך המדעית בתחום הזה. צוואר הבקבוק של התחום שלנו הוא לא איך משיגים מידע, אלא איך לכמת אותו באופן שיאפשר לענות על השאלות המשמעותיות".

"המחשב רואה מה שהעין האנושית לא רואה"

זריצקי תלה במעבדתו תמונות של תאים חיים בפעולה, בהגדלת ענק. "שאלו אותי - איפה תשיג פה סטודנטים שירצו לעסוק בביולוגיה. אבל הנה, אנשים באים ושואלים מה זה? רוב החוקרים שלי מגיעים מתחום מגעי המחשב, וחוסר הניסיון שלהם בביולוגיה הוא עניין שאפשר להתגבר עליו. עכשיו אני מקבל גם סטודנטים מביולוגיה שרוצים לעשות את המעבר לכיוון ההפוך. אבל זה מורכב יותר".

הבסיס למחקר של זריצקי הוא אותם הדפוסים בתמונה או בסרט, שהעין האנושית אינה יודעת לזהות ללא מחשב. "אנחנו הופכים בעצם את הסדר", הוא אומר. "לרוב, המדע פועל לייצג במספרים את מה שרואה העין, עם או בלי עזרת מכשיר. אנחנו מחפשים את הדפוסים שאיננו יכולים לראות, ולכן אנחנו קודם כול יוצאים להשיג את המספרים שמתארים את מה שמתרחש. רק אחרי שאנחנו יודעים לתאר את המערכת במספרים, אנחנו חוזרים להגדיר מהי הביולוגיה שיכולה הייתה לגרום לתוצאות הללו.

"בביולוגיה החישובית יש הרבה מדענים שמגיעים מעולם הפיזיקה. הגישה שלהם היא 'מהי המשוואה המינימלית ביותר שיכולה לתאר את התופעה הביולוגית'". זרצקי אינו חסיד של הגישה הזאת "אני, כמו רוב הביולוגים, רואה שהמערכת מאוד מורכבת. אני רוצה למדוד הכול ולתאר הכול, ולא להגיע למשוואה מינימלית שנותנת קירוב טוב".

זריצקי נותן כדוגמה מחקר שערך בתחום המלנומה. הוא התבסס על תוצאות מהשוואה בין גידול גרורתי לגידול לא גרורתי, שהושתלו שניהם בעכברים זהים. תמונות ביופסיה משני העכברים הוצגו לאלגוריתם שאומן כדי לנסות להבין מה מבדיל בין שני סוגי המלנומה. "בעין האנושית לא הצלחנו לראות הבדל, ושאלנו אם המחשב מסוגל לראות את זה. נדרשנו להציג לו רק תא אחד בלבד, והוא כבר התחיל לראות את ההבדלים. הצלחנו לזהות חולי מלנומה עם פוטנציאל להפוך לגרורתית, לפי 20 תאים בלבד.

"גם אחרי שהמערכת מצאה את ההבדלים, לא הצלחנו לראות אותם בעין. אנחנו חושבים שזה קורה כי העין האנושית נמשכת להבדלים רבים בין התאים שהם לא רלוונטיים לבעיה שאנחנו מנסים לפתור".

"צריך לדעת לשאול את השאלה הנכונה"

אבל זרצקי כן רצה להבין מה המערכת רואה. "יצרנו תמונות 'דיפ פייק' שהן מוגזמות בתכונות מסוימות של התא, אבל קבועות מבחינת יתר התכונות, ורצינו לראות מה המערכת תנבא לגביהן. כך מצאנו שהתכונה שמשפיעה על הקטלוג באופן החזק ביותר היא שינוי בהחזר אור, שנובע ממשהו שקשור בהתארגנות הפנימית בין חלקים שונים של התא".

הצעד הבא הוא לטפל בתאים בחומרים שמתערבים בהתארגנות הפנימית של התא כדי לראות אם השינוי אכן הופך את המלנומה לפחות אלימה.

אני שומעת לעתים קרובות מאלגוריתמיקאים על הצורך להבין מהאלגוריתם מה הקריטריונים שמובילים אותו להחלטה.
"זה אכן לא טריוויאלי. יש לנו מחקר בתחום ההפריות המלאכותיות שמדגים בצורה עוד יותר ברורה עד כמה הדבר חשוב. פיתחנו אלגוריתם שהתפקיד שלו הוא לנבא מה הסיכוי של עובר מסוים להיקלט ברחם, באמצעות שקלול המאפיינים של העובר והמאפיינים של הביצית והזרע - גיל ההורים, BMI, מספר הפריות.

"פיתחנו אלגוריתם נוסף כדי לדרג את העוברים שנבעו מהפריה של אישה אחת, כדי להחליט איזה מהם הוא בעל הסיכויים הטובים ביותר להיקלט. אינטואיטיבית, נאמר שזה אותו אלגוריתם, אבל מתברר במפתיע שזה לא כך".

לדברי זריצקי, האלגוריתם שמשתמש בכל הפרמטרים כדי לנבא הישרדות מצליח פחות בתעדוף העובר שבאמת נקלט לבסוף. זאת לעומת האלגוריתם שרק מסתכל על התמונה של העוברים ובוחר ביניהם את הטוב ביותר. "כנראה האלגוריתם מביא בחשבון אינטראקציות שונות ומשונות בין גיל הביצית, מצב האם וכדומה לבין התמונה של העובר, והוא לא עושה את ההיקש הלוגי של 'היי, כל העוברים האלה הם מאותה הפריה ולכן אני יכול להזניח את הסוגיות האלה בחישוב שלי'. המידע הרב מבלבל אותו, ואף שהוא מנבא לא רע את סיכויי ההצלחה, הוא לא מצליח לתעדף את העוברים נכון".

המסקנה היא שהתשובה שנקבל מאלגוריתם תלויה בשאלה ששאלנו. "אנחנו חייבים לחשוב ולא רק להפעיל את הכלים האלה אוטומטית", אומר זריצקי.

האדיש והמנהיג: כך נראית הרשת החברתית של תאים

במחקר שערך זריצקי עם הדוקטורנט עמוס זמיר, בחנו השניים תקשורת בין תאים הנעשית באמצעות הפרשת חומרים כימיים ומשפיעה על רמות הסידן בתא. הם גילו מערכת שמתפקדת ממש כמו רשת חברתית אנושית.

שומרים על ההיררכיה

"בחלק מהתאים יש יותר ובחלק פחות, וכמות הסידן היא דינמית. אנחנו רואים שכשרמת הסידן עולה במקום אחד, היא יורדת באחר. נראה שעם הזמן, השינויים האלה הופכים להיות יותר מסונכרנים, כלומר נראה שהעלייה במקום אחד משפיעה על מקום אחר, והשאלה היא אם עבר מידע בין התאים", אומר זמיר. חסימה של פעילות חלבון שידוע כמאפשר תקשורת בין תאית הפחיתה את רמת הסנכרון, וזו עדות לכך שהסינכרון אכן מנוהל על ידי תקשורת כימית.

זריצקי וזמיר גילו "רשת חברתית" שלמה של תאים, שפועלת לפי הכללים של רשתות חברתיות אנושיות. יש בה מנהיגים, מושפעים, אינדבידואליסטים וגורמים שהם מרכז של מידע (hub).

"בחרנו מערכת של ורידים וכלי דם, כי זו מערכת שמגיבה מהר מאוד לגירויים חיצוניים, על ידי כיווץ או הרחבה של כלי הדם", אומר זריצקי. "זו פעולה שצריכה להיות מסונכרנת".

זמיר: "הגדרנו כל תא לפי כמה הוא מושפע וכמה הוא משפיע על תאים סביבו. וכך גילינו שלתאים יש תפקידים שונים. יש אלה שמשפיעים ואינם מושפעים, הם הדומיננטיים. ישנם אלה שמשפיעים ומושפעים. הם נקראים "האב" (hub). אחרים רק מושפעים, ואחרים הם אדישים.

"ראינו גם שהתפקידים נשמרים. לתא שהוא 'לידר' יש יותר סיכוי להישאר כזה גם במהלך הסינכרון הבא. ויש היררכיה. לתא שהיה האב יש סיכוי להתפתח להיות לידר. וכשהתפקידים נשמרים ומתחזקים, כך המידע זורם טוב יותר ברשת, ואז הוא מגיע למקומות יותר רחוקים, ממש כמו ברשת חברתית".

עכשיו הם בודקים את ההתנהגות הזאת גם ברקמות סרטניות, כדי לראות איך מתארגנת המערכת הזאת.

מתים בתיאום


בניסוי נוסף שנערך במעבדתו של זריצקי, נחקרה התנהגות מתואמת של תמותת תאים. ידוע שלעתים במקרים של עקה, תאים מפעילים מנגנון של "תמותה מסודרת" (אפופטוזיס). "מקובל לחשוב שזה משהו שכל תא עושה לעצמו", אומר זריצקי.

"מופעל לחץ, התאים מתבאסים, מתבאסים, ואז תא אחד לא עומד בזה ומת. אבל במחקרים שאנחנו עורכים אנחנו רואים שלפעמים כשתא אחד מת, פתאום כולם קופצים אחריו".

ממש "ייסורי ורתר הצעיר", ספר שיצא בגרמניה במאה ה־18 ולכאורה יצר גל של התאבדויות בהשראתו.

זריצקי: "אני חייב לקרוא את זה".

אולי לא כדאי.

"אם עברתי את כל המסלול האקדמי עד כה בלי להתאבד, אז אני אהיה בסדר".

ד"ר אסף זריצקי

אישי: בן 45, נשוי ואב לשלושה

מקצועי: חוקר במחלקה להנדסת מערכות תוכנה ומידע, הפקולטה למדעי ההנדסה באוניברסיטת בן גוריון. תואר ראשון במדעי המחשב ושני בבינה מלאכותית מאוניברסיטת בן גוריון. תואר שלישי באוניברסיטת תל אביב במעבדת ראייה חישובית. פוסט במרכז הרפואי סאות'ווסטרן בדאלאס וכאורח במכון ויצמן

עוד משהו: חובב טיולים, ריצות שדה וכדורסל


הייטק ומדע | חזית המדע
האדיש והמנהיג: כך נראית הרשת החברתית של התאים
תעודת זהות

צרו איתנו קשר *5988