הכירו את המדענית הצעירה שמחזיקה במפתח לשינוי דרמטי בעולם הרפואה

בגיל 33 בלבד, ד"ר רייצ'ל הורביץ מובילה את אחת החברות המעניינות ביותר בתחום העריכה הגנטית. מאז גיל 25 היא מכהנת בתפקיד המנכ"לית של Caribou (קריבו), חברה הממסחרת את טכנולוגיית ה-CRISPR שפותחה במעבדה של פרופ' ג'ניפר דודנא, מהחוקרות הבולטות בתחום, ועשויה לשנות באופן דרמטי את הרפואה.

"לא רק שזו הייתה משרת­ הניהול הראשונה שלי, זו למעשה הייתה המשרה הראשונה שלי", אומרת הורביץ. "פרופ' דודנא שקלה למסחר את הטכנולוגיה שלה, ואחרי כמה שיחות בינינו, עלתה האפשרות שנמסחר את הטכנולוגיה בעצמנו. הוחלט שאני אוביל את זה. לפעמים שואלים אותי, 'האם קיבלת אי פעם יחס שונה מזה שציפית לו משום שאת אישה?' והתשובה שלי היא, כמעט שלא קיבלתי יחס שונה משום שאני אישה, אבל בהחלט קיבלתי יחס כזה משום שהייתי צעירה. המזל שלי הוא שהרבה אנשים חכמים ומנוסים ממני התלהבו מהטכנולוגיה ורצו לבוא לחברה כזאת. למדתי תוך כדי עבודה, מהקולגות שלי, והתחושה הייתה כמו להטיס מטוס תוך כדי בנייתו. עם זאת, היה לי יתרון: אף פעם לא שללתי משהו כי 'אני בתחום כבר 20 שנה וככה לא עושים את זה אצלנו'".

קריבו, שפועלים בה היום כמה מדעני CRISPR מהמעבדה של דודנא, מבוססת על טכנולוגיה שהועמדה למבחן מדעי מקיף, ויש כיום קונצנזוס לגבי יכולתה לשנות את העולם. החברה פועלת באופן ממוקד מאוד: היא אינה מפתחת מוצרים בעצמה, אלא מעניקה רישיונות לחברות אחרות כדי שיפתחו מוצרים בתחומים שונים. קריבו מחזיקה במניות או בהסכמי רישוי מול החברות הללו, ובמקביל ממשיכה לטפח את הפלטפורמה המדעית-טכנולוגית. כך השאירה לעצמה הורביץ, מדענית בהכשרתה, משימה שהיא יכולה להתמודד איתה. החברה עצמה אינה גדולה. היא מעסיקה כמה עשרות עובדים בלבד.

לפי אתר Crunchbase, עד היום גייסה קריבו 74 מיליון דולר. המשקיעים בה הם מהקרנות הגדולות והמומחיות בתחום. בהן גם השלוחה האמריקאית של קרן פונטיפקס הישראלית, וכן חברת התרופות נוברטיס. מנהלי החברה והדירקטורים בקריבו הם מדענים ואנשי תעשיית התרופות. כך, ללא ידוענים, ללא פוליטיקאים וללא המיליארדרים של עמק הסיליקון המחפשים חיי נצח, הצליחה החברה לעורר עניין רב בתחום שמתפתח במהירות.

לאחרונה, הגיעה הורביץ לישראל כדי להשתתף בכנס Biomed Mixiii 2019. היא הייתה אחת הדוברות המובילות במושב שעסק בעריכה גנטית וקיבץ כמה מהחוקרים המובילים בעולם בתחום הזה.

נמצאה החתיכה החסרה

כדי להבין את הפוטנציאל של טכנולוגיית CRISPR לעריכת גנים, נחזור לראשיתה. בתחילת שנות האלפיים התגלתה מולקולה שיכולה לחתוך DNA. בטבע, המנגנון הזה משמש חיידקים לזיהוי ותקיפה של וירוסים המאיימים עליהם: כשחיידק נתקל בווירוס כזה, הוא משכפל את ה-DNA שלו ומצמיד אותו ל"מספריים", חלבון חותך.

בעקבות המחקר שהובילו דודנא ואנשי הצוות שלה, פותחה מערכת פשוטה יחסית של CRISPR-CAS (קריספר הוא רכיב ה-DNA ו-CAS הוא החלבון החותך). דודנא ושותפתה למעבדה, עמנואל שרפנטייר, הראו כיצד ניתן בשיטה הזאת להשתמש במגוון רחב של מולקולות RNA (מולקולות האחראיות בין היתר לביטוי של גנים) ולחתוך גנים רבים. זה קרה ב-2012, שנה אחרי שהוקמה קריבו.

בהמשך, בעקבות מריבה סוערת על פטנטים, דודנא ושרפנטייר הקימו כל אחת חברה משלה. בכלל, התחום רווי מאבקי פטנטים ולכן לא לגמרי ברור מי בדיוק גילה מה ומתי, אבל כן ידוע שב-2013 וב-2014 קבוצות המחקר של פרופ' ג'ורג' צ'רץ' מהרווארד ושל פרופ' פנג זאנג הצליחו לערוך תא אנושי באמצעות הטכנולוגיה. מאז נערכו גנים של בעלי חיים רבים באמצעות הטכנולוגיה, ובהם דגים ועכברים. ניסויים נעשו גם בבני אדם.

חיתוך ה-DNA הוא רק חלק מהעניין. כאשר הגוף מרפא את עצמו מהחיתוך, יכול להיווצר גן בריא יותר, ולפעמים אפשר "להציע" לגוף איזה גן להוסיף במקום זה שנחתך.

"התחום הזה התקדם מהר יותר מכל תחום במדעי החיים", אומרת הורביץ, "משום שה-CRISPR היה חתיכה חסרה בתחום מדעי שכבר החל להתפתח לפנינו. הגנום הראשון פוענח בשנת 2000 ונערך מאז מחקר רב לגבי הקשר בין גנטיקה למחלות. הוקמו חברות שיכולות היום לייצר כל רצף גנטי שניתן להעלות על הדעת. אנחנו יכולים להוליך את ה'מספריים' שלנו למקום הרצוי, באמצעות טכנולוגיות של הולכת תרופות שפותחו עבור שיטות הנדסה גנטית קודמות. תחומים שונים הגיעו לבשלות במקביל. לא היה כאן רגע של 'אה-הא'.

"הנדסה גנטית כבר הייתה קיימת, ולכן לאנשים רבים כבר היו רעיונות מה אפשר לעשות באמצעותה, אך לא תמיד היו להם ההכשרה והתקציב להוציא את הרעיונות שלהם אל הפועל. כשהגיעה טכנולוגיית CRISPR, הסכר נפרץ וכולם רצו להגשים את החלומות שלהם. לכן התחום התפתח בצורה כל כך מהירה".

כשהקמת את החברה, שיערתם לאן הטכנולוגיה יכולה להגיע, אפילו ברמת החזון?

"החזון שלנו היה מאוד מצומצם ביחס למה שקרה בתחום הזה בפועל. היינו צריכים להיות משוגעים כדי לחזות מה שקרה. איש לא חזה זאת, גם את אמון המשקיעים היה קשה לקבל בהתחלה".

 CRISPR כך עובדת טכנולוגיית

מוצר מדף לסרטן

בהדרגה, אנשי קריבו הבינו שהטכנולוגיה החדשה יכולה לחולל שינוי בכל תחום שנוגע לביולוגיה, אבל קשה לחברה אחת לעסוק במזון ובחקלאות, במחקר, בתעשייה וברפואה במקביל. לכן, תוכנית הפעולה הייתה להפוך לפלטפורמה טכנולוגית ולמסחר את הידע לחברות שיש להן כבר יכולות בתחומי ההפצה.

"בזמן שהמשקיעים הפיננסיים לא ראו מיד את היישום של הטכנולוגיה ולא מיהרו לבוא, שותפות אסטרטגיות כמו חברת התרופות נוברטיס וחברת החקלאות דו פונט הבינו מיד את ההשלכות האפשריות, ולו רק על המחקר שלהן תחילה", אומרת הורביץ.

"נוברטיס קיבלה מאיתנו רישיון להשתמש בטכנולוגיה לא לשם פיתוח מוצר עריכה גנטית אלא ככלי לבדיקת תרופות. דו פונט קיבלה רישיון להשתמש בטכנולוגיה בתחום החקלאות, וקריבו קיבלה מדו פונט השקעה ואת הזכות להשתמש בקניין הרוחני שנצבר בחברה בתחום ההנדסה הגנטית בצמחים באמצעות CRISPR. ב-2016, קיבלה חברה בשםGenus רישיון לשימוש בטכנולוגיה לשם עריכה גנטית של חיות משק".

כל שיתופי הפעולה האלה מניבים לחברה סכומים הדרושים למימון מחקריה ולטיוב הפלטפורמה שלה.

ב-2014 הוקמה הפעילות הרפואית של קריבו, באמצעות חברת אינטליה (Intellia), שנסחרת היום בנאסד"ק לפי שווי של 704 מיליון דולר. אינטליה הוקמה בשותפות עם קרן אטלס ונצ'ר ועם חברת התרופות נוברטיס, שקיבלה גם את הזכות לפתח את המוצר של החברה לתחום הסרטן. היום, אינטליה היא הפעילות המרכזית של קריבו.

איך בחרתם את המיקוד שלכם?

"הפעילות הרפואית נראתה לנו התחום בעל הפוטנציאל הגבוה ביותר לשינוי אמיתי ולהכנסות.

"החלטנו ללכת תחילה על הציר הפחות מסוכן מבחינה עסקית ורפואית. בתחום הסרטן אנחנו מטפלים בחולים שאין להם ברירות אחרות, ולכן הסיכון שהם מוכנים לקחת הוא גבוה יחסית. גם כך, בחרנו בשתי טכנולוגיות בתחום הסרטן שאינן כרוכות בהגעה לכל תא ותא בגוף המטופל.

"גישה אחת היא טיפול Car-T, כלומר, הנדסה גנטית של תאי מערכת החיסון כך שיתקפו תאים סרטניים באופן סלקטיבי. כבר היום הדבר נעשה באמצעות הנדסה גנטית, אך לא בשיטת CRISPR. המטרה שלנו היא לפתח מוצר מדף, כלומר, לא יהיה צורך להפיק תאים מכל חולה ואז להנדס אותם. באמצעות עריכה גנטית, נשנה את התאים הבריאים של תורם כך שמערכת החיסון של המושתל לא תגיב אליהם ולא תחסל אותם.

"יש לכך שני יתרונות. האחד הוא שתהליך הייצור של התאים לכל חולה יהיה הרבה יותר קצר וזול. השני הוא שנוכל להשתמש בתאים של תורם צעיר ובריא, ולא בתאים האחרונים של מי שמערכת החיסון שלו אולי כבר פגועה. ייתכן שלטיפול זה תוכל להיות הצלחה גדולה יותר".

המוצר אמור להיכנס לשלב הניסויים בבני אדם במחצית הראשונה של 2020.

קריבו מפתחת מוצר נוסף בתחום הסרטן, באופן עצמאי. מדובר בטיפול במיקרוביום, תמהיל חיידקי המעי. "בתחום ה-CAR-T הפוטנציאל הוא רב, אך יש כיום תחרות רבה. לעומת זאת, בתחום הטיפול במיקרוביום, אמנם רב הנסתר על הגלוי וגם המשקיעים עדיין לא הצטרפו להתלהבות, אך יש פחות תחרות", אומרת הורביץ.

החברה נמצאת כעת בשלב ההשוואה בין תמהילי החיידקים של חולים המגיבים היטב לטיפולים מסוימים לעומת אחרים שאינם מצליחים להבריא למרות טיפול.

"מאמצים טכנולוגיות שעונות על צורך"

באופן טבעי, כשמדברים על עריכה גנטית חושבים על תיקון מחלות הנובעות מגן פגום בלידה. זה המיקוד של כמה מהמתחרים של קריבו, כמו החברה של שרפנטייר, שכבר שווה 2 מיליארד דולר. אתם לא שם.

"אחת הדרכים למקד את הפעילות שלנו בתחום הרפואי הייתה לבחור בשיטת הולכה, והשיטה שבחרנו מתאימה לטיפול מחוץ לגוף. אני מאמינה שנתמקד בסרטן למשך זמן מה, אבל לא לתמיד. ייתכן שעם שותפים מתאימים נפתח גם מוצרים לעריכה גנטית בתוך גוף המטופל, כמו שצריך לעשות במחלות שמקורן גנטי. אנחנו מאמינים מאוד בעבודה עם חברות שהן המומחיות האולטימטיביות במחלה ובאיבר שבהם אנחנו רוצים לטפל, ואנחנו המומחים בטכנולוגיה.

"אחד הדברים הכי חשובים לנו היום, לדוגמה, הוא לפתח את המערכת שתבחן בדיוק את השינויים הגנטיים שכל התערבות יצרה בפועל. זה מורכב יותר מכפי שחושבים".

באמת לפני כשנה פורסם גל של מחקרים שטענו שה- CRISPR עושה יותר שינויים מכפי שחשבנו.

"בניסויים שהיו כרוכים בהנדסת תאים מחוץ לגוף והשבתם לגוף, לא נראה שיש נזק. במחלה כמו סרטן סופני, אנחנו יכולים להרשות לעצמנו לקחת סיכונים שלא היינו לוקחים במחלות אחרות, שיש להן טיפול אחר. זו עוד סיבה לבחור בתחום הזה".

אמרת בעבר שלעולם לא תערכי עוברים אנושיים באופן שישפיע על התכונות שהם יוכלו להעביר הלאה לדור הבא. תוכלי לפרט על ההסתייגויות?

"אנחנו מתחילים בזהירות. איך אפשר לנחש את ההשלכות של טיפול שמשפיע על כל הגוף ועל כל הדורות הבאים?"

את מאמינה שהחוקר הסיני הי ג'יאנקוי אכן עשה ניסוי כזה בתאומות? דובר על כך שהוא התכוון לשתול בהן מוטציה להגנה מפני איידס.

"הייתי בכנס שבו הוא חשף את המחקר, ורמת הדרמה שם הייתה הרבה מעבר למה שצפינו כשנסענו לשם. לפי המידע שהוא הציג, הוא לא הצליח ליצור את המוטציה שהוא כיוון אליה, אלא מוטציה אחרת, חדשה לאנושות. השינוי הוא לא לרעה דווקא, אבל בכל מקרה זאת התערבות פסולה שעוברת על כל התמרורים שהצבנו לעצמנו. התאומות לא היו חולות, ודאי לא סופניות, הטיפול נעשה בתוך הגוף שלהן והוא עלול לעבור לדורות הבאים.

"המחקר לא פורסם בכתב עת עם ביקורת עמיתים משום שהוא היה כל כך לא אתי, עד שאף אחד לא רוצה לגעת בזה, גם אם הוא דייק מבחינה מדעית. שמעתי שבזמן האחרון אי-אפשר ליצור איתו קשר".

את חושבת שיום אחד אכן נהנדס כך בני אדם?

"אנשים די רצים עם מה שהטכנולוגיה מאפשרת להם. טכנולוגיות קודמות שהשפיעו מאוד על החברה אומצו בהתלהבות אם ענו על צורך. זו האחריות שלי להיות חלק מהדיון ולהסביר את העמדה שלנו".

אתם כן עורכים בעלי חיים.

"חברת ג'ינוס, שותפה שלנו, שינתה חזירים כך שיהיו עמידים בפני וירוס מסוים, שהיום אם הוא תוקף חזיר אחד הוא יכול לחסל את כל העדר. זה וירוס שמשפיע דרך חלבון אחד בגוף של החזיר, ואם אפשר למנוע מהם לייצר את החלבון הזה, אין מחלה. בינתיים נראה שהחזירים האלה שמחים ומרוצים. עד שהם נשחטים, כמובן. כיהודייה, לא חשבתי שאתרום דווקא לתעשיית החזירים".

התערבות כזאת נחשבת הנדסה גנטית?

"בארה"ב התערבות כזאת בחזיר נחשבת תרופה וטרינרית. בצמח היא לא נופלת תחת שום רגולציה".

השיטה הזאת בטוחה יותר משיטות אחרות של הנדסה גנטית?

"שמעי מה למדתי על מזון שאינו מהונדס גנטית. הייתי בשוק. כדי לשפר את המזון ללא הנדסה גנטית, עושים היום הכלאות. כדי להכליא באופן אפקטיבי, צריך להתחיל מצמחים מגוונים. מה עושים? מקרינים את כל הצמחים בקרינה רדיואקטיבית או משתמשים בשיטות אחרות כדי ליצור בהם כל מיני מוטציות, ואז מכליאים אותם. לאחר מכן בודקים אילו צמחים הכי מצליחים. כנראה הם צברו מוטציה מועילה. אבל מה עם כל יתר המוטציות שהם צברו בדרך? מה אנחנו יודעים עליהן? לא הרבה יותר הגיוני לעשות שינוי אחד ממוקד שקוראים לו הנדסה גנטית?"

בימים אלה מפתחת קריבו את הטכנולוגיות הבאות שלה. CAS9 הוא רק חלבון אחד שיכול לבצע חיתוכים ב-DNA, והחברה מחפשת חלבונים נוספים כאלה. יש לה גם פיתוח שאינו מבוסס כלל על CRISPR. 

בדרך לתעשייה, החוקרים מעדיפים להעביר את הבייבי שלהם לתלמידיהם

Caribou אינה חברת ה-CRISPR היחידה שהנהגתה הופקדה בידי מנכ"לית צעירה, שזהו תפקידה הניהולי הראשון. ג'ניפר דודנא ייסדה חברה נוספת, Mammoth biosciences, וגם אותה העבירה לניהולו של סטודנט שלה, היום בן 30. החברה אף קיבלה השקעה ממנכ"ל אפל, טים קוק.

חוקר גנטיקה ותיק וידוע נוסף, פרופ' ג'ורג' צ'רץ' מאוניברסיטת הרווארד, הקים חברה המנוהלת על ידי לוהן יאנג, סטודנטית שלו בת 29.

חוקר ה-CRISPR פנג זאנג (37) הקים את חברת Sherlock Biosciences והוא משמש היום חוקר בכיר בצוות עם שני מנכ"לים בשנות ה-20 לחייהם.

נראה שהחוקרים מעדיפים להפקיד את הבייבי שלהם בידי מי שמכיר אותו היטב ומבינים לעומק את השלכותיו המדעיות. כך, הפור נופל על חוקרים צעירים ש"לכלכו את הידיים" בימים הראשונים של המצאת המוצר.

האם יש לכם מריבה אמיתית עם בוגרת המעבדה של דודנא, עמנואל שרפנטייר, שייסדה את חברת CRISPR Therapies ?

"נחמד לספר סיפור על קרב בין המזרח למערב של ארה"ב, אבל כולנו מכירים ומיודדים. אנחנו עדיין בשלב של בניית התחום, ויש בהחלט יותר ממספיק מקום לכולם".