"ברור לי שיום אחד המודל שלי ינבא תרופות חדשות"

החברים בקיבוץ שלא הבינו מדוע הוא מתעניין בלימודים יותר מאשר בפרחים והעמיתים במכון ויצמן שפספסו את המאמר פורץ הדרך על מידול פעילות אנזימים • פרופ' אריה ורשל, חתן פרס נובל לכימיה ב-2013, מסביר מדוע עדיין אי אפשר לפתח תרופות מדויקות באמצעות מחשבים

פרופסור אריה ורשל/ צילום:  Gettyimages/Anadolu Agency
פרופסור אריה ורשל/ צילום: Gettyimages/Anadolu Agency

בבתי ספר, כאשר מורים רוצים להסביר לתלמידיהם מהי מולקולה, הם נוהגים להביא לכיתה כדור קלקל גדול ועוד כמה כדורים קטנים, מחברים אותם אלה לאלה באמצעות מקלות שיפוד כדי לייצג אטומים ואת הקשרים ביניהם. המודל הזה כל כך מוצלח, עד שבשנות ה-60 של המאה הקודמת גם מדענים השתמשו בו כדי לייצג את המולקולות שרצו לחקור, אבל עם הבדל קטן: במקום מקלות שיפודים, הם חיברו את כדורי הקלקל בקפיצים בדרגות קפיציות שונות, כדי לייצג את חוזק הקשר בין האטומים. המדענים בנו את המודלים כך כדי שיוכלו לשחק בהם ולנבא מה המבנה היציב במציאות. "הייתה איתם רק בעיה אחת", אומר פרופ' אריה ורשל, ישראלי תושב ארה"ב, חתן פרס נובל לכימיה לשנת 2013. "מודלים כאלה יקרסו מכוח הכבידה. זה הרס הכול".

ורשל, שעבד באותן שנים במכון ויצמן, בראשית ימי המחשוב, לא התכוון לאסוף כדורים וקפיצים מהרצפה, אז הוא החליט להעביר את המודל לעולם ללא גרוויטציה. הוא בנה, בשיתוף עם מיכאל לויט ושניאור ליפסון את המודל הממוחשב לתיאור מולקולות גדולות, עדיין באותה שיטה של קפיץ וכדור. "המודל התפשט במעבדות", מספר ורשל בראיון ל"גלובס", "ואחרי תקופה, גם חברות מסחריות העתיקו את התוכנה המקורית".

עשרות שנים קדימה, ב-2013, ורשל קיבל פרס נובל לכימיה על פיתוח מודלים להבנת מערכות כימיות מורכבות, יחד עם לויט. והדרך לשם לא הייתה מובנת מאליה. "כנראה אני בן הקיבוץ היחיד שקיבל אי פעם פרס נובל", הוא אומר. "בנעוריי בקיבוץ, היה בלתי נתפס לחשוב על משרת פרופסור. ממש אי-אפשר היה לחשוב את זה. מנהיגי הקיבוץ לא רצו שנצא ללימודים, ובצדק. לפחות בזמננו זה היה בצדק. לכן הם ביקשו שאתן שנתיים עבודה לקיבוץ על כל שנת לימודים. זה היה קצת יותר מדי בשבילי, ולכן עזבתי, אף שעזיבת הקיבוץ נחשבה אז בגידה גדולה מאוד. אני בטוח שהבנים והנכדים של אלה שצעקו עכשיו הגיעו גם הם לאמריקה".

ורשל אומר שעשה בגרות אקסטרנית, "אבל הציונים שלי היו פחות טובים מאלה של בני העיר שאומרים להם את התוצאות של הבחינה", הוא צוחק. "בטכניון היה קונקורס, בחינה תחליפית לבגרויות, אז הלכתי לשם. היה לי חשוב ללמוד ולא כל כך היה אכפת לי מה. מגיל צעיר עבדתי קשה כדי שיהיו לי ציונים טובים, בלי לדעת בדיוק מדוע. כנראה רציתי שיהיה לי תואר כי זה היה דבר נדיר בקיבוץ, כמו שאחרים הלכו לקורס קצינים".

מדוע בכל זאת הגיע לכימיה? לפי דבריו של ורשל, הבחירה הייתה כמעט אגבית. "היה איתי בצבא בן קיבוץ אחר, שוויתר על לימודי כימיה כי הראייה שלו לא הייתה טובה והוא חשב שהדבר הכי חשוב בכימיה זה לראות את הצבעים במיקרוסקופ. אז הוא אמר לי, 'הראייה שלך טובה, אז לך לכימיה".

באמת?

"משעשע לחשוב על זה בדיעבד. הבנות שלי, למשל, השתגעו משאלת בחירת המקצוע, אבל הרי אי אפשר לדעת מה יהיה בתוך ארבע או עשר שנים. צריך בשלב מסוים, אחרי הבחירה בתחום, לנסות להיות בו הכי טוב. זה חשוב יותר מהבחירה בדיוק באיזה תחום להתברג. בשנה השלישית שלי לתואר עשיתי פרויקט על אנזימים, חומרים שמזרזים תגובות כימיות, ואמרתי לעצמי שזו חידה. לא יודעים עדיין איך בדיוק האנזימים מזרזים את התגובות, אז אני אנסה לפתור את זה. ובאמת זה אחד הנושאים שעליהם קיבלנו את הפרס".

מהיכן הגיעה התחושה שאתה יכול לפתור את החידה?

"אני בעצם מאוד תחרותי. מכירה את הספר "Children of the Dream" של הפסיכולוג ברונו בטלהיים, שבילה כמה שבועות בלבד של מחקר בקיבוץ, ועל בסיסם קבע שילדי הקיבוץ לא תחרותייים?"

כן, הוא עלה גם בראיון עם קובי ריכטר (מייסד ומנכ"ל מדינול וטייס קרב מהולל). הספר הכעיס אותו, וכנראה קצת דירבן אותו. 

"בדיוק. אז בגדול זו די שטות שקיבוצניקים אינם תחרותיים. אבל באותו זמן למעשה לא חשבתי, 'אני יכול לפתור את החידה', אלא 'זו חידה שראוי לעסוק בה'".

ורשל סיים את הלימודים בטכניון בהצטיינות, אבל לדבריו זה לא גרם לחברי הקיבוץ לקבל את המסלול שבחר. "מבחינתם, ממש עד הנובל עדיין לא קיבלו את זה שעזבתי, ועדיין הייתי צריך לבוא מהגדר האחורית. כשהייתי נער בקיבוץ אמרו לי, 'אתה בסדר, אבל ההוא חכם ממך כי הוא יודע הרבה שמות של פרחים'. אלה דברים שהעריכו בקיבוץ".

"אולי הייתי מגלה עוד משהו"

כדי להתקבל לתואר שני בטכניון, היה על ורשל להשלים לימודי שלוש שפות. "התחלתי ללמוד רוסית, ובדיעבד חבל שלא המשכתי, אבל תוך כדי כך קראתי בעיתון מאמר על פרופ' שניאור ליפסון ממכון ויצמן, והתברר שהוא מתגורר בקיבוץ השכן. אז נסעתי אליו וביקשתי שיראיין אותי. התקבלתי אצלו וסיימתי מאסטר בתוך חצי שנה".

איך זה אפשרי בעצם?

"הוא ראה שאני מתקדם מהר אז הקפיץ אותי לדוקטורט. היום קוראים לזה מסלול ישיר לדוקטורט. הרבה דברים שאני נלחמתי עליהם, אחרים קיבלו אחר כך בקלות. סיימתי מאסטר ודוקטורט יחד ב-1969".

אחרי פוסט-דוקטורט באוניברסיטת הרווארד, חזר ורשל למכון ויצמן ואז יצא שוב לשבתון ב-Medical Research council בבריטניה. שם כתב את המאמר הראשון בנושא מודלים לפעילות של אנזימים, אחד המאמרים המרכזיים שציינה ועדת פרס נובל בנימוקיה להענקת הפרס. אבל המאמר הזה לא הצליח להשיג לורשל משרה במכון ויצמן.

התאכזבת?

"תמיד מאכזב לקבל סירוב וגם היה לא קל לעזוב את הארץ. זו לא הייתה שמחה גדולה. בסוף זה נגמר טוב, אבל בזמנו לא ידענו מה יתפתח".

היית יכול לעשות את המחקר הזה במכון ויצמן?

"אי-אפשר לדעת, אבל המחשבים בעלי כוח החישוב הגבוה קיימים בארץ. מבחינת קשרים, צברתי את רובם בפוסט-דוקטורט ובשבתון. ממילא אקדמאים נוסעים לחו"ל. באוניברסיטת דרום קליפורניה, שבה אני נמצא היום, לימדתי גם קורסים לסטודנטים. במכון ויצמן פטורים מזה. אולי הייתי דווקא מגלה עוד משהו בזמן העודף?"

מה היית משנה באקדמיה הישראלית והעולמית?

"אחת הבעיות היא שבמינויים ובקבלת מאמרים לכתבי עת סומכים על המלצות עמיתים, והן יכולות להיות גם מהמתחרים שלך. יש מעט תקנים, המדע הוא שטח מאוד תחרותי, ולא מביאים בחשבון מספיק את ההשפעה האפשרית של הדינמיקה הזאת על ביקורת עמיתים. אנשים חושבים שהמדע הוא מקום יותר הוגן ממקומות עבודה אחרים. זה לא נכון".

"לשחק שחמט עם החיידק"

בסופו של דבר הכוכבים הסתדרו לורשל. התוכנה שפיתח הייתה סיפור הצלחה גדול, לא רק באקדמיה. עד היום משתמשים בה או בנגזרות שונות שלה כדי לנבא מבנים של מולקולות. עם הזמן, פותחה התוכנה כך שניתן יהיה לייצר בה מולקולות מאוד מורכבות, למשל חלבונים - אבני הבניין וחומרי התקשורת המשמעותיים ביותר בגוף שלנו, שיכולים להכיל מאות עד אלפי "כדורים" ו"קפיצים" הקשורים אלה לאלה. עם זאת, היא לא הניבה עד היום תרופה שעליה ורשל יכול להצביע ולהגיד, "זה שלי". 

מידול פעילות האנזימים, החידה הגדולה שיצא ורשל לפתור, הוא משימה קשה בהרבה מתיאור החלבונים עצמם, משום שפעילותם כרוכה בשבירה ובבנייה של קשרים. אם נחזור לרעיון הקפיצים והכדורים, כשאנזים פועל, קפיץ נשבר ואחר מופיע במקומו. כשאנחנו מפרקים מזון, קשרים נשברים. כשאנחנו לוקחים תרופה שמשנה משהו בגוף, קשרים נשברים ונבנים. כאשר שולחים אינפורמציה במוח, קשרים נשברים ונבנים. 

חברי ועדת פרס נובל ציינו שהתוכנה שבנה ורשל עם לויט מחברת בין הכימיה והפיזיקה הקלאסיות (מודל הכדורים והקפיצים) לבין הפיזיקה הקוואנטית. ורשל מסביר: "שבירה של קשרים בין מולקולות היא משהו שאני לא יכול לדמות לקפיץ, כי הקפיץ שלי נשבר. אין לי אנלוגיה מכאנית שיכולה לתאר את זה. לכן בשלב הזה, של תיאור הקשר המשתנה בין האטומים, היינו חייבים לקרוא לתוכנות שמסוגלות להתמודד עם פיזיקה קוואנטית, כלומר לתאר באופן המדויק ביותר אם היחסים בין האטומים לאלקטרונים. אלה תוכנות עם יכולות חישוב מאוד חזקות, המשתמשות בכרטיסי חישוב כמו של משחקים עתירי גרפיקה, כרטיסי החישוב החזקים בעולם. את התוכנות הללו שילבנו בתוך התוכנה שלנו שממדלת כדורים וקפיצים".

מה מקבלים מן המודל?

"אני אומר למחשב, 'יש לי חלבון כזה וכזה, ועכשיו אני שולח אליו אנזים. תמדל לי את השינויים בעשרה אטומים קרובים למקום הפעילות של האנזים'. אני מביא בחשבון שעל האטומים פועלים גם כל הכוחות של החלבון מסביב, שמתוארים בקפיצים וכדורים. מתוך זה אני יכול להבין מה הופך את הריאקציה הזאת למהירה, ואילו מוטציות בחלבון יכולות לפגוע ביכולת ליצור את התגובה המהירה הזאת. בעיקרון, אני יכול לבנות לפי זה אנזים חדש, אולי תרופה, שתעשה אותה פעילות או תמנע אותה".

על אילו סוגי תרופות כאלה אתה עובד היום?

"למשל, אם אנחנו נותנים אנטיביוטיקה, שהיא בעצם אנזים שפועל על החיידק, ואחרי זמן מה החיידק עובר מוטציה והאנטיביוטיקה כבר לא מצליחה להיקשר לאתר שבו היא יכולה לעשות את הפעולה שלה, אז אנחנו תיאורטית יכולים לנבא מראש, אילו מוטציות יכולות להתרחש בחיידק, ולתכנן מראש את האנזים שיהיה מתאים לא לחיידק של היום אלא לחיידק של מחר. זה כמו לשחק שחמט נגד החיידק".

בעיקרון. אבל זה עוד לא קרה?

"או. זו שאלה טובה. לפעמים הועסקתי כיועץ על ידי חברות תרופות, שדרשו ממני מיד תשובה לשאלה איזה אנזים לפתח. הן דורשות את זה כי מתחרים מסויימים שלי, חברות מסחריות וגם מדענים, נותנים להן תשובות כאלה על בסיס מודל, שכולל את מבנה התרופה בלבד, ולא באמת כולל את השפעת האנזים. זה רחוק מלהיות רלוונטי.  

"למזלי, עליי אף אחד לא לוחץ. אני מפתח את המודל המדויק, זה שיכול להציג את שינויי האנרגיה במהלך הריאקציה הכימית עד לדיוק של קילו-קלוריה אחת (מה שאנחנו מכנים 'קלוריה'). עוד לא הצלחנו להגיע לדיוק כה גבוה, ולכן לדעתנו צריך לשפר את המודל עוד לפני שנתחיל להציע תרופות לשוק. אולי זה יישמע לא טוב לקוראים, אבל היום אני עוסק בעיקר בניסיון למדל בתוכנה תגובות כימיות שאני כבר יודע איך הן מסתיימות, כדי לראות אם המודל תואם את המציאות, ואני עדיין לא יודע לנבא במודל הזה אנזימים פעילים חדשים.

"לגבי השאלה מה יוצא מלנבא דבר שאתה יודע כבר, פעם עורך בכתב עת אמר לי, 'מה המאמר שלך בעצם מנבא? אתה רק משחזר דברים ידועים'. אמרתי לו, 'אתה כתבת ספר על פעולת סוללות, שאולי רק אני קניתי. לו הייתי יכול למדל במחשב את כל מה שכתבת בספר, זה היה מחדש?' ואז הוא הבין".

"לא מחנך את חברות התרופות"

אותו עורך לא ידע שהוא מדבר עם נובליסט לעתיד, ובכל מקרה ורשל לא מתרגש מאמירות כאלה וממשיך בשלו. "אני עובד על זה משנות ה-80. מעולם לא עזבתי פרויקט. את חברות התרופות לפעמים עזבתי כשהן דרשו תשובות שלא היו לי, אבל התפקיד שלי הוא לא לחנך את חברות התרופות אלא את הדור הבא של הסטודנטים שלי, שישאלו את השאלות הנכונות. ברור לי שיום אחד המודל שלי ינבא תרופות חדשות. אומרים שניוטון נעשה מפורסם רק אחרי שסטודנט שלו השתמש בחישובים שלו כדי לנבא את המחזור של כוכב השביט האלי".

ורשל אמנם כבר מפורסם ונובליסט, אולם הוא ישמח לעבור את המבחן ה"אולטימטיבי" - פיתוח התרופה.

בינתיים יצר ורשל מודל מקורב למודל המקורי שלו, שחסר חלק מהניואנסים לפיתוח תרופות על בסיס ניבוי מבנה החלבון בעתיד, אבל הוא מנבא פעילות של מנגנונים מעט יותר גדולים בגוף, למשל מכונות מולקולריות או תעלות יונים שמעבירות יונים מחוץ לתא לתוכו, או מכונות קטנות שמניעות את השריר. אלה מערכות יותר גדולות, הרבה יותר מורכבות, אך אפשר להגיע למסקנות חדשות לגביהן, גם בלי להגיע לדיוק שמחפשים במודל האנזים. באמצעות המודל הזה הצליחו ורשל וצוותו להבין את ההתנהגות של קולטן המעורב בייצור אינסולין בלבלב.

"לא נדרש כאן הדיוק הרב הדרוש בתכנון אנזימים, אז החוקרים בקבוצה שלנו שעובדים על זה יכולים להגיע לתוצאות יותר מהירות ופחות דופקים את הראש בקיר. כיום אנחו עוברים בשיטה המקורית והמהירה יותר על מידול אופן הפעולה של אנזימים לעריכה גנטית, קודם כול לשם הבנת הפעילות שלו. במחקרים שבהם אנחנו מנסים להבין מנגנונים טוב יותר אבל עדיין לא מנסים לשנות אותם, השיטה השנייה היא טובה".

לדברי ורשל, הוא לא יתפלא אם לתחום תכנון התרופות הממוחשב ייצאו מוצרים אמיתיים בקרוב. "ההמלצה שלי לחברות היא, 'אל תקנו תוכנה יקרה לתכנון תרופות אלא תגייסו את הפוסט-דוקטורנט שעבד על אותו אנזים ספציפי שקשור לתרופה שאתם מנסים לפתח. מי שעובד הרבה זמן על מערכת ביולוגית מסוימת, יש לו יותר סיכוי להגיע לתוצאות, לא רק בזכות המחשב אלא בזכות ההיכרות העמוקה עם האנזים הזה, שהוא כבר נאבק איתו הרבה". 

הקשר בין פרופ' ורשל לחברה הישראלית שמגדלת רקמת לבלב

לצד פעילותו המחקרית, פרופ' אריה ורשל הוא חבר בוועדה המייעצת המדעית של חברת בטאלין, המפתחת מוצרים לטיפול בסוכרת. לחברה יועץ מדעי נוסף שהוא זוכה פרס נובל - פרופ' סידני אלטמן, שגילה כי גם RNA, ולא רק חלבונים, יכול לפעול כאנזים.

לדברי ורשל, אין קשר מדעי בין הפרויקט שלו למידול תאי הבטא (התאים המפרישים אינסולין) בלבלב לבין פעילות בטאלין. "המחקר שלי מתרכז בשאלה איך עוברים סיגנלים בתוך התא וכיצד תרופות משפיעות על זה. פרויקט כזה יכול לקחת גם 70 שנה. לעומת זאת, בטאלין פועלת בגישה של מהנדסים: אם החלק הזה שבור, אז בואו פשוט נחליף אותו. אני מאמין שזה כנראה יעבוד".

המוצר של חברת בטאלין מבוסס על עבודתו של פרופ' אדוארדו מיטרני מהאוניברסיטה העברית, המתמחה בתחום התרפיה התאית, ובין היתר בתפקוד והתמיינות של תאי גזע. החברה שילבה את הטכנולוגיה הזאת בטכנולוגיה שהיא פיתחה - פיגומים שעליהם גדלים התאים - וכך יוצרת "מיקרו לבלבים", רקמה ביולוגית שיכולה להפריש אינסולין בתגובה לרמות הסוכר בגוף.

לדברי ד"ר ניקולאי קוניצ'ר, מנכ"ל החברה, רקמת התמיכה בתאים היא ביולוגית לחלוטין, ולפיכך התאים חיים יותר זמן ומתפקדים טוב יותר. "כיום כבר מתקיימות בעולם השתלות של תאי בטא מהלבלב, אולם הרוב המוחלט של ההשתלות נכשלות", הוא אומר. "בזכות פיגום התמיכה צומחים גם כלי דם לתוך הרקמה, וזה פותר את אחת הבעיות הגדולות בשתלים מסוג זה, והיא אספקת הדם לתאים".

לגבי התגובה החיסונית של הגוף, כרגע מתכננת החברה להשתמש בנוגדי פעילות חיסונית דומים לאלה שניתנים למושתלי איברים, אך בעתיד היא מקווה לשתף פעולה עם חברה בתחום האנקפסולציה (עיטוף התאים). כמו כן, היא נמצאת בקשר עם גורם המפתח נוגד פעילות חיסונית על בסיס קנאביס. 

בשלב הראשון המקור לתאים הוא מתורם, אך בעתיד הוא עשוי להיות ממקורות אחרים. עד היום החברה עברה בהצלחה ניסויים בבעלי חיים וגייסה 3.5 מיליון דולר ממשקיעים פרטיים בישראל ובסין.

פרופ' ורשל, מה התפקיד שלך בחברה?

"אני מקשיב ומבקר את ההתקדמות שלהם. אם אני פוגש אנשים בתחום הרפואי, אני מספר להם על הפעילות של החברה, וגם לחולים אני מספר עליה". 

בטאלין - תעודת זהות

שנת הקמה: 2015

תחום פעילות: בניית לבלב מלאכותי לטיפול בסוכרת

מנכ"ל: ד"ר ניקולאי קוניצ'ר

גיוסי הון: 3.5 מיליון דולר ממשקיעים פרטיים מישראל ומסין

עובדים: 8 בירושלים

רוצה להשאר מעודכן/ת בנושא הסיפורים הגדולים של השבוע?
✓ הרישום בוצע בהצלחה!
צרו איתנו קשר *5988