חזית המדע | פיצ'ר

התופעה שיכולה לחבל במאמצי החיסון לקורונה

מחקר שהתפרסם לאחרונה על תרופה להורדת כולסטרול גילה שרוב תופעות הלוואי הקשות שלה נובעות לא מהתרופה אלא מאפקט נוצבו - הציפייה מראש להשפעה שלילית • מה זה אומר על העיסוק התקשורתי בתופעות הלוואי של חיסוני הקורונה והאם עלולה להיווצר כאן "מגפת נוצבו"?

אפקט הנוצבו / איור: אייל אונגר
אפקט הנוצבו / איור: אייל אונגר

בימים אלה נוחתים בישראל החיסונים הראשונים לקורונה, ובחודשים הקרובים צפויים עשרות אחוזים מתושבי המדינה להתחסן נגד המחלה. החיסון לקורונה הוא חדש, הוא מדובר, וכבר יש גורמים שמזהירים מפני תופעות הלוואי האפשריות שלו, עם או בלי להתבסס על מידע רפואי אמין. בכוונה או שלא בכוונה, הם עלולים לגרום ל"מגפת נוצבו". זאת תופעה שהעולם הרפואי יצטרך להיערך אליה.

נוצבו (Nocebo) הוא התאום הרשע של הפלצבו. בעוד שבאפקט הפלצבו עצם הציפייה להשפעה מיטיבה של התערבות טיפולית מוביל לשיפור במצבנו, בנוצבו קורה דבר הפוך - הציפייה לתופעות לוואי שליליות של טיפול מסוים מתממשות בין שנחשפנו להתערבות אמיתית ובין שנחשפנו להתערבות דמה. פלצבו הוא כלי פוטנטני שהרפואה מגייסת לטובתה. נוצבו עלול לגרום צער ונזק מיותרים. שניהם מעלים שאלות אתיות רבות.

מחקר הסטטינים שעשה רעש

פרופ' רן בליצר, ראש מערך החדשנות של קופת חולים כללית, מספר שלפני כמה שבועות התפרסם בכתב העת New England Journal of Medicine מאמר שעשה רעש גדול, אף שלא עסק בקורונה. המאמר חקר את תופעת הנוצבו בסטטינים, תרופה מקובלת להורדת רמת הכולסטרול בדם, שיש לה תופעות לוואי כה חמורות, עד שחלק מהמטופלים מפסיקים ליטול אותם, ומגבירים בתוך כך את הסיכון ללקות במחלות לב ולתמותה. אולם בניסויים קליניים שנערכו בסטטינים מצאו שתופעות הלוואי אינן הרבה יותר קשות בקבוצת הניסוי מאשר בקבוצת תרופת הדמה - עדות לכך שייתכן שאפקט הנוצבו בפעולה.

פרופ' בליצר / צילום: שלומי יוסף, גלובס
 פרופ' בליצר / צילום: שלומי יוסף, גלובס

המחקר האלגנטי נועד לבדוק את תופעת הנוצבו באופן מיוחד. כל הנבדקים בניסוי - מטופלים שהפסיקו בעבר ליטול סטטיניים בגלל תופעות הלוואי - קיבלו שלושה בקבוקוני תרופה, שכל אחד מהם מספיק לחודש. בקבוקון אחד הכיל סטטינים, השני - תרופת דמה, והשלישי - כלום. הם לא ידעו איזה בקבוקון מכיל את הסטטין ואיזה את תרופת הדמה, אל הם כמובן הבחינו בהבדל בינם לבין הבקבוק הריק.

בכל יום דיווחו המטופלים על התסמינים שהם מרגישים. אם תופעות הלוואי היו חמורות מדי, הם יכלו להפסיק את הטיפול. הניסוי אמד כאמור את אפקט הנוצבו - שיעור תופעות הלוואי בנטילת תרופת הדמה לעומת שיעור תופעות הלוואי בתרופה האמיתית, בניכוי התופעות הנגרמות מנטילת כלום.

בסולם של 1-100, תופעות הלוואי בעת נטילת הכלום דורגו 8 לערך. בתרופת הדמה - 15.4 ובסטטין - 16.3, כלומר, ההשפעה של תרופת הדמה על תופעות הלוואי, אפקט הנוצבו, הייתה הרבה יותר קרובה להשפעה של נטילת סטטין מאשר לנטילת כלום. חלק משמעותי מתופעות הלוואי נבעו מנוצבו ולא מההשפעה הממשית של התרופה. בתום הניסוי, 50% מהנבדקים השתכנעו לחזור ליטול סטטינים. 30% אמרו שלא יחזרו לתרופה, כי לא משנה להם ממה תופעות הלוואי נגרמות.

אפקט הציפייה השלילית

פלצבו ונוצבו הם שניהם אפקטים שנוצרים בעקבות ציפייה. הם משפיעים לא רק על תופעות הלוואי, אלא גם על מדדים גופניים, אם כי התופעות הבלתי מדידות הן הנפוצות ביותר. בין ההשפעות הקלאסיות של נוצבו אפשר למצוא בחילות, כאבי בטן, גירוד, נפיחות במעי, דיכאון, בעיות שינה, אובדן תיאבון, הפרעות בתפקוד המיני ולחץ דם נמוך.

"כבר בשנות ה-70 הוכח שאם נותנים לחולים תרופה נגד כאב, ואחר כך מחליפים אותה בתרופת דמה, הם ממשיכים לדווח על רמות כאב מופחתות", אומרת פרופ' אסיה רולס, חוקרת נוירואימונולוגיה מהטכניון. "לעומת זאת, אם אנחנו נותנים להם במקום תרופת דמה תרופה שחוסמת את מנגנון שיכוך הכאב במוח, אז פתאום הם מדווחים על כאב. מכאן אנחנו מסיקים שהמטופל לא רק שכנע את עצמו שלא כואב לו, אלא שתרופת הדמה ממש הפעילה את מנגנון שיכוך הכאב במוח. הציפייה יצרה תגובה מוחית, שיכולה ליצור תגובה גופנית".

ההיפך קורה בנוצבו - אנחנו עלולים להפעיל באמצעות הציפייה השלילית מנגנונים פיזיולוגיים שיוצרים נזק אמיתי. "כבר בסוף המאה ה-19 הראו שכאשר מציגים לאנשים שאלרגים לאבקנים פרח מלאכותי שאינם יודעים שהוא מלאכותי, הם עלולים להגיב בתגובה אלרגית", אומרת רולס.

"חשוב להבין שההשפעה של המנגנונים האלה היא מוגבלת", אומרת רולס. "לא הייתי רוצה שמישהו יקרא את דבריי ויסיק מהם שחשיבה חיובית מרפאת ממחלות קשות או שחשיבה שלילית גורמת להן. אפקט הפלצבו וגם הנוצבו הם לרוב חלשים ופחות ממושכים מאפקט גופני 'אמיתי', והם לא קורים בכל מחלה, או לכל אדם. יש אנשים יותר רגישים ופחות רגישים לאפקטים הללו - אנשים עם נטייה רבה יותר להתמכרויות, למשל, או אלה הנוטים לאמונה או תקווה, אולם היכולת לנבא מי יחווה תופעות פלצבו או נוצבו היא מעטה, וישנה הסכמה שלא באמת קיימת 'האישיות הפלצבית'. יש גם אנשים שמפתחים תופעות פלצבו ונוצבו לתרופה אחת, וכלל לא מגיבים כך לתרופה אחרת".

רולס הראתה בניסוי הדמיה מוחית בבעלי חיים, שגירוי מרכז הציפייה החיובית במוח, שידוע כי אפקט הפלצבו מעורר, מוביל להשפעה על מערכת החיסון, שבתורה מעניקה הגנה מסוימת גם נגד גידולים סרטניים ומחלות זיהומיות.

תופעת הנוצבו מתרחשת באופן קצת אחר, אומרת רולס. לפעמים היא מתרחשת משום שאנחנו יותר קשובים לכאבים ולתופעות שונות בגוף שלנו. לפעמים אנחנו מייחסים את כאבי היומיום, שאיתם כבר למדנו להתמודד, לאותו טיפול או לטיפול דמה. לדבריה, אפקט הנוצבו יכול להתרחש דרך מנגנון אחר, מנגנון הלחץ הנפשי. כאשר אנחנו מצפים לכאב, אנחנו לחוצים, וזה כשלעצמו יכול להוביל לבחילות ולמגוון תופעות נוצבו קלאסיות אחרות. אותו לחץ יכול לפעול גם על המערכת החיסונית. כתוצאה מכך, יכולות להתרחש תופעות שונות שהן ממש פיזיולוגיות.

פרופ' פבריציו בנדטי מאוניברסיטת טורינו, מחוקרי הנוצבו המובילים בעולם, מצא שאפקט הנוצבו מעורר הפרשה של חומר בשם כולציסטוקינין, הורמון בעל תפקידים שונים במערכת העיכול. בתפקודו התקין, הכולציסטוקינין מופרש בתגובה למזון, בעיקר חלבונים ושומנים, הוא מעודד את התכווצות כיס המרה ואת הפרשת הנוזלים מן הלבלב בתגובה למזון, אך גם את מערכת העצבים של המעי.

בנדטי מצא שהציפיות השליליות גורמות להפרשת הכולציסטוקינין, שבתורו מעורר את הרגישות לכאב. כאשר נותנים לנבדקים תרופת דמה עם חומרים המפחיתים את כמות הכולציסטוקינין, הדיווח על תופעות לוואי מכאיבות בעקבות נטילת התרופה פוחת. במחקר אחר, הוא הראה שכאשר סיפר למטפסי הרים כי גבהים יכולים לגרום כאב ראש, הם סבלו מהם יותר וגם הפגינו פעילות רבה יותר במנגנון שתוקפות תרופות נגד כאב כמו אספירין ונורופן. כלומר, הציפייה השלילית עשתה פעולה הפוכה לנורופן.

הדילמה של הרופא: להגיד או לא להגיד

סטיוארט ג'וסטמן, פרופ' אמריטוס באוניברסיטת מונטנה, הוא חוקר ספרות במקור, אך בשנים האחרונות הוא חוקר גם את הקשר בין עולם התקשורת לעולם הרפואה. הוא חיבר את הספר " The Nocebo Effect: Overdiagnosis and Its Costs ", שבו הגדיר ואפיין את "מגפת הנוצבו".

"את הנוצבו פחות חוקרים, כי הוא פחות נעים", אומר ג'וסטמן. "אפקט הפלצבו מעצבן את מפתחי התרופות כי הוא מחייב את הניסויים המבוקרים, אבל הוא גם כלי בעל ערך עבור רופאים וחולים. הנוצבו רק מזיק, ולעשות בו ניסויים זה לא כל כך אתי". לפעמים נעשים ניסויים בנוצבו במקרה, למשל בחברת תרופות אחת שערכה ניסוי קליני בתרופה שהיו לה תופעות לוואי מתחום העיכול בחלק מהמטופלים. באחד המרכזים הרפואיים שהשתתפו בניסוי, הושמטה בטעות מטופסי ההסכמה תופעת הלוואי הזו מתיאור תופעות הלוואי, וכך ניתן היה לבחון אם החולים הללו סבלו ממנה. "אצל מי שהוזהר מתופעות לוואי עיכוליות, הן הופיעו בשכיחות גבוהה פי שישה מאשר אצל מי שהוזהר מתופעות לוואי, אבל א ספציפית מהתופעה הזאת", הוא מספר.

בספרו, מתאר ג'וסטמן כיצד משפיעה התקשורת על אפקט הנוצבו. "למשל, אני עזרתי לכתוב את ההנחיות הרפואיות למתן התרופה פנסטרייד, שנועדה לטפל בגידולים בערמונית, ונמצא שבמינונים נמוכים, היא גם עוזרת נגד התקרחות. כשכתבתי את ההנחיות, בעקבות המחקרים בתרופה, ציינתי שיכולות להיות לה השפעות על התפקוד המיני אצל חלק מהמטופלים, חלק לא גדול, ושההשפעות הללו חולפות עם הפסקת התרופה. חולי הסרטן הסכימו בכל זאת לקחת את התרופה, ולכן הנושא לא עלה לדיון כלל.

"אבל כשהמוצר הזה נרשם להתקרחות, התחילה תנועה שעודדה מאוד על ידי עורכי הדין, לתבוע את החברה על תופעות לוואי לא הפיכות בתפקוד המיני, אף שלפי המחקרים לא נראה שיש כאלה. בתקשורת קוראים לזה עכשיו 'פוסט פנסטרייד סינדרום'. כמובן, תפקוד מיני הוא תופעה שקל מאוד להשפיע עליה באמצעות סוגסטיה. הפאניקה עצמה עלולה ליצור את המחלה. מחקרים אחרים הראו כי מסרים מילוליים פוגעים בתפקוד המיני.

"אנחנו רואים לפעמים תופעות נוצבו קהילתיות, למשל בית ספר שבו כולם מדווחים פתאום שהם מריחים ריח מוזר, ואדם מבחוץ לא מריח זאת. במגזין Science הופיע פעם מחקר בשם The Dump That wasn’t There. בעיירה מסוימת האשימו התושבים את מטמנת הפסולת העירונית בעליית השכיחות של תחלואה בסרטן במקום. עם הזמן התברר שבכלל לא הייתה שם מטמנה. כל העניין היה סתם סיפור. מה כן היה? עלייה בשכיחות הסרטן. תופעות לוואי בגלל אפקט הנוצבו הובילו לתסמינים ששלחו את הציבור לבדיקות ולכן הייתה עלייה באבחון - אולי גם אבחון יתר, אולי גם אבחון מוטעה, שיצר בעצמו בעיות רפואיות".

בהקשר של החיסונים, אומר ג'וסטמן, הבהלה התקשורתית עלולה לגרום לעלייה באבחון אוטיזם. "חיסונים לא גורמים אוטיזם. למזלנו, גם אפקט הנוצבו לא יכול לגרום אוטיזם. יש מגבלות לכוח שלו. אבל יכול להיות תיאורטית מצב שבו הציפייה של הורים לאוטיזם אחרי חיסון, בגלל המסרים התקשורתיים, גורמת להם לעבור מרופא לרופא עד שימצאו מישהו שיאשרר את האבחנה שלהם. אבל זה כנראה לא קורה בשיעורים גבוהים. אני חי בתרבות של הפחדות רפואיות. זה הלחם והחמאה של התקשורת, לפחות בארה"ב. ההפחדות הללו ממש אחראיות לתחלואת נוצבו בציבור".

איך מתמודדים עם מגפת נוצבו כזו?

ג'וסטמן: "לפעמים זה עובר ונרגע אחרי כמה שנים, אבל לפעמים לא".

בליצר: "בצד החיובי, זה ממחיש שוב את מה שלומדים רופאי המשפחה, את הפוטנציאל המיטיב של רופא טוב להקלה על סבל החולה״.

אז איך בעצם היית ממליץ לרופא או לתקשורת לספר על תופעות לוואי של טיפול?

ג'וסטמן: "זו בעיה אתית, שמדוברת דווקא לא מעט בספרות. לדוגמה, חלק מהרופאים הסיקו מהמחקר שהראה שונות בתסמיני מערכת העיכול, שלא צריך לומר לחולה מה עלול לקרות לו על פי המחקרים, אלא לומר רק שעלולות להיות תופעות לוואי כלשהן, או שכדאי לפנות אם קורה משהו. לשמחתי, זה כמה שנים שעולם הרפואה לא מחזיק בגישות הפטרנליסטיות שאפיינו אותו. אנשים גם נהיים עוד יותר חשדנים כשאין להם מידע, ובעיקר אם הם חושבים שמנסים להסתיר אותו מהם.

"לו אני הייתי רופא, הייתי מנסה להיות הוגן ככל האפשר אבל גם מדויק ככל האפשר", אומר ג'וסטמן. "אנחנו כן יודעים שצורת הניסוח היא חשובה. אז אם הייתי רושם פנסטרייד, הייתי אומר 'יכולה להיות כאן תופעת לוואי של פגיעה בתפקוד המיני, והיא קורית בשיעור של 3% בלבד, לא אחוז מבהיל. אבל כדאי שתדע שזה גם תסמין שמאוד מושפע מאפקט הנוצבו. וחשוב שתדע שהתופעות הללו הן הפיכות. ואת כל זה לא להגיד 'על הדרך', זו הדרך היותר גרועה לעשות את זה".

פרופ' פהד חכים, מומחה ריאות ילדים ומנהל בית החולים האנגלי בנצרת, אומר שהגישה בכל מקרה ומקרה צריכה להיות שונה, כי המטופלים שונים. "יש כאלה שחשוב להם לדעת בדיוק מה אחוז החולים הסובלים מתופעות לוואי. יש כאלה שמרגיע אותם לשמוע שזה נדיר", הוא אומר. "כאשר אנשים קוראים את עלון התרופות, הם מיד חשים את כל תופעות הלוואי הרשומות בו. זה ידוע. אני מנסה להגיד לאדם מהי תופעת הלוואי הקיימת ומציע לו לפנות אליי אם קורה משהו, אבל גם מציע בעדינות שזו תופעה שיכולה לנבוע מאפקט נוצבו".

כאשר מוצר יוצא לשוק, יש ניסיון לנטר את השפעות הנוצבו באמצעות קבוצת ביקורת שמורכבת מנתונים היסטוריים על חולים עם מאפיינים דומים שקיבלו תרופות אחרות?

ג'וסטמן: "יש ניסיון לבחון אילו תופעות יכולות לקרות ממילא באוכלוסייה כזו, ולהראות אם התרופה או החיסון אכן מביאים לעלייה בתופעות הלוואי מעל הממוצע גם בשטח, ולא רק בניסויים הקליניים. אבל קשה מאוד לאבחן מהי תופעת נוצבו ומהי תופעת לוואי אמיתית באמצעות בדיקה כזו. אפשר אולי להתמודד עם זה בכל מיני דרכים, לדוגמה, לתת את התרופה כתרופת דמה במשך תקופה מסוימת, כפי שעשו בניסוי הסטטינים, ואז להראות למטופל איזו מבין תופעות הלוואי שלו התרחשה גם כשבעצם לא נטל תרופה. אפשר ואפילו צריך לעשות זאת בידיעת המטופל, אבל הוא לא חייב לדעת מתי הוא עובר לתרופת הדמה".

אם למישהו יש אפקט נוצבו, יעזור לתת לו פלצבו?

ג'וסטמן: "אכן יש מחקרים שמראים שמתן פלצבו מוריד אפקט נוצבו. זו גם דילמה אתית של רופא, כי זה לטובת המטופל אבל יש בכך רמייה. במקרה שהמטופל מאוד סובל מאפקט נוצבו, זה משהו שאפשר לנסות".