ממוסררה להרווארד: היזם הסדרתי שרוצה לנצח את האלצהיימר

בשנים האחרונות נחשבה מחלת האלצהיימר "בית קברות" לפיתוח תרופות. השאיפה למגר את המחלה הוציאה חברות רבות למסע שעלותו מאות מיליוני דולרים, אם לא מיליארדים, ואורכו עשרות שנים. במסע הזה, חברות גדולות וחזקות נאלצו להודיע על תבוסה. ניסויי ענק הובילו לכישלונות מהדהדים. תקוות גדולות, של משקיעים ובעיקר של חולים, התנפצו.

בשנה האחרונה, התעוררו שוב אותן תקוות ישנות. בחגיגה משתתפת לא רק ענקית כמו ביוג'ן, אלא גם חברה עם זיקה ישראלית: AZTherapeutics שייסד הישראלי-אמריקאי פרופ' דוד אלמלא.

שמו של אלמלא עדיין לא מוכר בכל בית בישראל, אפילו לא בתעשיית הביוטק, אבל בארה"ב הוא נחשב אחד היזמים הפורים של אוניברסיטת הרוואדד. הוא המציא את ה-FDG, חומר ניגוד המשמש להדמיית PET, ואת החומר BMIPP להדמיית לב; הוא הקים את קרן ההשקעות פיורטק, שייסדה כמה חברות מצליחות, עד שהפכה מקרן לחברת פיתוח תרופות הנסחרת היום בבורסה של לונדון לפי שווי שווה ערך לכמיליארד דולר; והיה שותף בחברת Alseres לפיתוח החומר Altroplane, שמחקרים מתקדמים מצאו שהוא כלי לאבחון פרקינסון ו-ADHD, וייתכן שאף לטיפול ב-ADHD. חברת Alseres נסחרת היום בארה"ב לפי שווי של 300 מיליון דולר. ואלה הם רק חלק מקורות החיים שלו.

"ב-1986 אף אחד לא התעניין בגישה שלי"

 איך קמה AZTherapeutics?

"הפרסום הראשון שלי שהציג גישה חדשה לטיפול באלצהיימר יצא לאור ב-1986, אבל אז הוא עדיין לא משך הרבה תשומת-לב. הזדקנות לא הייתה בלב המחקר של חברות התרופות הגדולות. עם השנים, התברר עד כמה הצורך בפתרונות לא מסופק. הקמנו את AZTherapeutics כדי לטפל לא רק באלצהיימר, אלא בכל הצרות הצרורות של ההזדקנות, הנובעות ממוות של תאי מוח - ALS, שבץ, פרקינסון.

"כשהקמתי את החברה, ב-2011-2012, שאלתי את עצמי, 'איך חברה קטנה כמו שלנו תצליח היכן שכבר נשפכו 17 מיליארד דולר לפחות, ללא תועלת?'. אמרתי לעצמי שאני חייב ללמוד מטעויות של אחרים, וכך בידלנו את עצמנו מאחרים בארבע דרכים.

"קודם כול, הבנו שלא נרפא את המחלה. אי-אפשר למנוע הזדקנות. החמצן באוויר מאפשר לנו לחיות, אבל גם שורף אותנו (הכוונה היא לתהליכי חמצון הפוגעים בדנ"א - ג"ו). כשאנשים אומרים שתינוקות הנולדים היום יחיו 200 או אלף שנה, אני אומר תיזהרו במה שאתם אומרים. אולי אם תוכלו לשנות את הגוף כך שינשום חנקן, נחיה 200 שנה. או שמגיל 100 נחיה בתוך קופסה בפריג'ידר. אז אני לא אומר לרפא, אני אומר, 'בואו ניתן להם עוד עשר שנים בתפקוד'.

"כיוון שחברות אחרות כיוונו לריפוי, הן לקחו אנשים מגיל 40 עד 90, בכל שלבי המחלה, וגם לא תמיד אבחנו בוודאות שיש להם אלצהיימר ולא דמנציה מסיבות אחרות - אולי בגלל טרשת בכלי הדם במוח, אולי בגלל מחלה גנטית אחרת או בכלל בגלל אלכוהול. אנחנו הגבלנו את קבוצת הגיל ל-55-79 בלבד.

"אנחנו מכוונים את התרופה לשלבים הראשונים של המחלה, כמו לטפל בטלפון הסלולרי כשרק נשפכו עליו המים, לפני שמתחילה הקורוזיה. אנחנו עושים לכולם מבחן קוגניציה ומבחן של סמנים בדם שנמצאו במתאם סביר עם אלצהיימר. לכן 'בזבזתי' המון אנשים. מ-1,500 נבדקים פוטנציאליים נשארתי עם 620 שעמדו בקריטריונים.

"דבר נוסף שהבנו הוא שלא מטפלים במוח כמו בסרטן, כלומר חייבים לטפל בו לאורך זמן. לכן אי-אפשר בכלל לחשוב על טיפול במוח בתרופה שהיא רעילה. נניח, היום נותנים תרופות ביולוגיות למחלה כמו פסוריאזיס, ואנשים במקום להתגרד חוטפים לימפומה. אני לא אוהב את זה. אז ידענו שהתרופה שאנחנו מכוונים אליה לא תהיה ביולוגית.

"הדבר הכי חשוב שהבנו הוא שהמוח הוא איבר מסובך מאוד, ולכן אנחנו לא יכולים לצפות לטפל בבעיה באמצעות חומר אחד. לכל בני האדם יש פפטידים (חלקי חלבונים) שנאספים במוח. בגיל מבוגר הם נאספים בכמות גדולה יותר, אם משום שמנגנון הבקרה עליהם נפגע ואם משום שהם אינם מתנקים כמו שצריך ונכנסים במרווח בין התאים, שבו מתרחשת התקשורת בין התאים, או שהם נצמדים לתאים ומפריעים לתפקודם.

"כשמפריעים לתא עצב, הוא מתחיל לחשוב שהתפקיד שלו לא כל כך חשוב, ומתחיל תהליך של התנוונות פנימית. לפני שהתא מת, הוא מפתח דלקת שמדביקה את תאי העצב שלידו. מזל שיש לנו מאה מיליארד תאי עצב ו-100 טריליון קשרים ביניהם ולכן נדרשות שנים עד שהתהליך מתפתח, אבל כשהדקלת מתחילה להתפשט, אנחנו מתחילים לאבד כל מיני פונקציות.

"המוצר שלנו משלב בין כרומלין לאיבופרופן. כרומלין הוא חומר שהיו נותנים פעם כטיפול באסתמה. אנחנו מכניסים אותו לעומק הריאה - שם ה-PH, החומציות, משתנה, וזה כבר לא כרומלין אלא חומצה שיכולה להיספג בדם ולהגיע דרכו למוח. איבופרופן הוא החומר שיש באספירין ובנורופן, אבל אנחנו נותנים רק 10 מיליגרם ביום. בתרופה מבית המרקחת יש 200 מיליגרם, ושני כדורים ביום זה כבר מתחיל להיות מסוכן. גם את החומר הזה אנחנו יודעים כיצד להחדיר למוח".

השילוב בין החומרים האלה עלה על דעתו של אלמלא כבר ב-1986, אבל לדבריו, "אז אף אחד לא התעניין בזה".

תוצאות הניסוי שמובילה החברה של אלמלא צפויות בסוף השנה או בתחילת 2021. אם הן יהיו טובות, החברה עשויה לקבל אישור למסלול פיתוח מואץ מאוד מה-FDA (רשות המזון והתרופות האמריקאית) ולהגיע במהירות לשוק. "אנחנו מכוונים עכשיו לעסקה עם חברת תרופות גדולה או ליציאה להנפקה", אומר אלמלא. באוקטובר האחרון גייסה החברה 26.3 מיליון דולר מקרנות הון סיכון אמריקאיות מובילות.

"אנחנו מתחילים בניסוי גם ב-ALS, ניוון שרירים, ובמקביל משתפים פעולה עם פרופ' ערן סגל ממכון ויצמן כדי לבחון את הקשר בין המיקרוביום (תמהיל החיידקים בגוף) לבין חומרים שונים שמצטברים בגוף במהלך המחלה".

אלמלא לא מכוון את AZTherapeutics להיות חברה של מוצר אחד. "קנינו חברה שקוראים לה Smith Therapeutics, חברה מתחום ה-CAR-T, הנדסה גנטית של תאים ממערכת החיסון. כיום משתמשים בזה לטיפול בסרטן, אבל אנחנו משתמשים בתאים ממערכת החיסון כדי לתקוף דווקא את החומרים שיוצרים את הדלקת".

איך ידעת שהגיע הזמן לאלצהיימר?

"כשדיברתי עם בנקאי השקעות, הוא אמר לי, 'זה שטח מאוד קשה, ממש בית קברות'. אמרתי לו, 'נראה לי שקנית לי כבר חלקה'. כשאני מתחיל משהו, זה בדרך כלל משהו קשה. חייבים לתרום ולשנות, כי אחרת לא עשית כלום. אני לא מפחד כשאומרים לי, 'אם הגדולים נפלו איזה סיכוי יש כבר לאיזה מוישה זוכמיר'. מזל שההצלחה של ביוג'ן, שמי יודע לאן תוביל מבחינה מדעית, הביאה עוד כסף לשוק. כי במקום שיש הרבה כסף יהיה בסוף גם מדע".

"בן גוריון אמר גם שטויות, אבל לא חשוב"

אלמלא מלמד היום באוניברסיטת הרווארד, והדרך לשם ולהמצאה של עשרות מוצרים רפואיים לא הייתה מובנת מאליה. כילד קטן הוא עלה לישראל עם משפחתו מקזבלנקה, בעלייה לא חוקית בשנת 1949.

"עלינו לישראל כשהייתי בן 4 או 5. זו לא הייתה החלטה כל כך טריוויאלית עבור ההורים שלי", הוא מספר. "אבא שלי היה סוחר של פירות יבשים וזיתים עם ספרד , עסק משפחתי שנבנה לאורך דורות. הם עלו מטעמי ציונות ודת. בכל שנה התפללנו 'לשנה הבאה בירושלים' והשתדלנו לדבר גם עברית, ולפתע זה קרה. עלינו כל המשפחה, עם הסבים והסבתות, 20 איש. אני לא חושב שמישהו נשאר שם. היום מצאצאי המשפחה הזאת בטוח היה אפשר לאכלס מושב בארץ.

"אני זוכר חלק מהדרך - איך נסענו ברכב עד אלג'יר, ועד כמה פחדנו. ומאלגי'ר הפלגנו לצרפת ומשם כבר במסע רשמי ושמח באוניית העצמאות, לישראל, לנמל חיפה. שם שפכו עלינו DDT, והעבירו אותנו לדירה אחת לארבע משפחות, במוסררה".

לדברי אלמלא, ההורים לא חוו משבר. "אבא שלי מיד עבד, בהתחלה בבניין ואחר כך בתנובה ולבסוף באוניברסיטה העברית, כספרן. מבחינתו, המצב היה לא רע. אבל הדירה שלנו הייתה בדיוק מול העיר העתיקה, ובכל פעם שאחד החיילים הירדנים קצת השתגע, הוא היה יורה משם לכיווננו".

אחת מנקודות המפנה של אלמלא הייתה כניסתו לבית הספר אליאנס. "קיבלו אותי לשם רק בזכות אברהם אלמליח שכתב את המילון הצרפתי-עברי. הם חשבו שזו אולי אותה משפחה - אלמלא, אלמליח. אז הייתי צריך ללכת בכל יום מרחק כמה קילומטרים טובים ברגל בין מוסררה לאזור מחנה יהודה. לא נסעתי באוטובוסים, אבל זה לא הפריע לי. כשאבא שלי מצא עבודה נורמלית, עברנו לטלביה, למרתף של דקאן האוניברסיטה. לא היה אכפת לאבא שלי שזה מרתף, העיקר לתת אפשרויות לילדים".

בכל זאת, בשנים האלה החל אלמלא לפתח תודעה עצמית אל מול תושבי השכונה המבוססת ותלמידי בית הספר היוקרתי. "הרגשתי שאני אולי שונה אבל דומה. היה העניין של הכסף. הייתי הולך תמיד עם קצת כסף בכיס ומשחק בו כדי שיידעו שיש לי. אבל לא סבלתי מזה.

"אהבתי את הקשר עם הנערים, שהיה להם ידע רב והיו יוצרים דברים משלהם, אבל זה היה קשה כי באמת יש איזשהו מחסום. הייתי קורא ספרים בספרייה העממית. ידעתי את שמות כל הכוכבים וכוכבי הלכת, וזה בטח לא מזיק כשרוצים להרשים נערות. התעניינתי בהתפתחות האנושות, בביולוגיה. החלום נבע רק מהסתכלות על אחרים".

מאליאנס, המשיך אלמלא באופן טבעי לתיכון כרמייה, גם הוא בית ספר ששפתו הזרה היא צרפתית. בהמשך התגייס לשירות בהנדסה קרבית, אבל השתחרר לאחר שלקה בהרעלת אפנדיציט שכמעט הרגה אותו.

"בצבא, לראשונה, הרגשתי שאני אולי כמו כל אחד אחר, שאני לא מופלה לעומת מישהו מטלביה. זה תהליך שבן גוריון התחיל, וכל הכבוד לו. השפה, הצבא ובתי הספר בחינם - זה מה שעושה את מדינת ישראל. הוא אמר שטויות גם, אבל לא חשוב".

כמו מה?

"הוא אמר כמה דברים שהראו שהוא חושב בצורה קצת פולנית על הקופים שבאו מאפריקה, אבל זה לא חשוב, כי מה שהוא עשה בישראל אני לא חושב שמישהו עשה, ומה שהוא עשה בשביל ישראל זה מה שעשה אותי מי שאני. בלי הצבא אנשים היו מרגישים רע עד היום, אבל לי הכול הסתדר אחרי זה. הרגשתי שאני יותר חזק ולא צריך לחשוב שמישהו יותר טוב ממני.

"היום אני רוצה להגיד לילדים שנמצאים באותו מצב לא להתייאש. המצב הכלכלי שגורם לך לחשוב שאחרים יותר חכמים או יותר טובים ממך כי להם יש ולך אין, זה קצת קשה אבל צריך להתמיד ולנסות לחשוב - מצבי יהיה יותר טוב. המטען האנושי לא קשור למקורות או למוצא, ויכול להיות מישהו שיש לו הכול ובעצם אין לו כלום".

"המרוקאי הראשון בהרווארד"

נישואיו היו כנראה נקודת המפנה השנייה בחייו של אלמלא. "התחתנתי עם אישה אמריקאית, הראשונה שהתנשקתי איתה. זה כבר לא קורה היום. כמרוקאי קיבלתי הצעות לדירות שיכון במקומות איומים. רק בזכות ההתעקשות שלה קיבלנו דירה בשיכון דיסקין בתלפיות, שזה לא רע, אבל אחרים קיבלו במקומות יפים יותר. אני חושב שזה לא הוכתב על ידי הממשלה, אלא על ידי הדעות הקדומות של האנשים עצמם. כן, זה היה די פוגע, אבל אני חושב שעוד שלושה-ארבעה דורות אף אחד לא יזכור שזה היה".

עבודתו של אביו באוניברסיטה העברית אפשרה לו לימודים בחינם. "זה היה המזל שלי", לדבריו. הוא החל ללמוד פיזיקה וכימיה, עשה תואר שני בכימיה, ואחרי שעשה דוקטורט אצל פרופ' צבי רפפורט, חתן פרס ישראל לכימיה, ניסה לצאת לעבודה בתעשייה. תחילה הקים חברה בשם דפנה כימיקלים, שמכרה תוספות לבטון וטיח. "היא גדלה בקצב אימים", הוא אומר, אבל בעקבות שותפות עם חברת בטון החזקותיו הלכו ודוללו, כדבריו,ולבסוף החליט לעזוב. לאחר אכזבה מקצועית נוספת, החליטו הוא ואשתו לעבור לארה"ב.

"אמרתי, המשרות שמציעים לי לא בשבילי, כי אי-אפשר להתקדם בהן או שזה ייקח שנים, אז בואו נלך לראות מה האמריקאים עושים. המזל שלי הוא שהצלחתי להיכנס להרווארד. אמרו לי בארץ, 'אתה בטח המרוקאי הראשון שם'. טוב, אולי אני המרוקאי הראשון ממוסררה בהרווארד, אבל מרוקאים ממרוקו יש שם, וסרז' הרוש אפילו זכה בפרס נובל".

בהרווארד, התמחה אלמלא במחקר של חומרי ניגוד להדמיות רפואיות.

איך הגעת ממשרת חוקר בהרווארד ליזמות?

"כיוון שהתחלתי את לימודיי בביולוגיה ועברתי לכימיה ואז לפיזיקה, הבאתי לשם ידע שלא היה להם לגבי האופן שבו הגוף משתמש בכימיקלים. כך פיתחתי את ה-FDG. המטרה הייתה להבין את האופן שבו הלב משתמש בחומרים שמגיעים אליו, איך הוא עושה מטבוליזם, וה-FDG בעצם איפשר לנו להבדיל בין אזרים בלב שעושים זאת בצורה טובה לבין כאלה שיש בהם בעיה.

"בהמשך הרחבתי את הגישה הזאת ופיתחתי את שיטת ההדמיה BMIPP. האוניברסיטה לא רשמה פטנט בארה"ב וחברה יפנית פיתחה את המוצר ומכרה חצי מהחברה ב-300 מיליון דולר. משני המוצרים האלה לא ראיתי כסף, אך בזכותם הבנתי שההמצאות שלי שימושיות. עד היום באוניברסיטאות בבוסטון משתמשים גם בכלי מחקר שפיתחתי למעבדה לפני 20 שנה".

"השתלם לחברים להשקיע בי"

בעקבות ההבנה הזאת, החליט אלמלא להקים את פיורטק, חברה להשקעה וייזום של חברות ביוטק. היום החברה מנוהלת על ידי בתו, דפנה זוהר, מיזמיות מדעי החיים הבולטות באזור בוסטון. פיורטק הקימה או השקיעה בחברות כמו ג'לסיס, שפיתחה גלולה לטיפול בהשמנה ואושרה לאחרונה על ידי ה-FDA וגייסה 84 מיליון דולר; קרונה, חברה לטיפול במחלות נוירולוגיות ופסיכיאטריות שנסחרת לפי שווי של 2.2 מיליארד דולר; Akili המפתחת פתרונות רפואה דיגיטלית להפרעת קשב; VOR Biopharma מתחום האימונותרפיה לסרטן שגייסה לאחרונה 42 מיליון דולר, ועוד.
"את כל החברות הללו ניהלתי לכל היותר עד שהגיעו לבורסה או למכירות. לא רציתי להיות מנכ"ל, זה לא החוזק שלי. אני אוהב להקים חברות, להניח את היסודות, ולתת להן לפרוץ הלאה".

היום הוא מרוכז ב-AZTherapeutics, ונחוש ליצור לחברה פעילות ישראלית - מרכז מו"פ או מפעל ייצור. "יש לי קצת נקיפות מצפון על כך שעזבתי. להגיד שאני יורד מהארץ זו לא גאווה גדולה, ומעולם לא ירדתי באופן מכוון. שלושה מנכדיי כבר חזרו לישראל, למרות שנולדו שם. אני מעודד את זה".

את 2 מיליון הדולרים הראשונים לחברה גייס אלמלא בארץ. "גייסתי מחברים שהולכים איתי כבר כמה שנים, שהאמינו בי מההתחלה ועד כה זה השתלם להם. האמת היא שהם עשו הון תועפות. הם ממשיכים להשקיע בי, כי אני ממשיך להקים עוד חברות".