הרופאה שפורצת דרך בחקר הפוריות: "לא יודעים כלום על מערכת הרבייה הנשית"

בתנאי הקבלה לניסוי קליני, כמעט תמיד יופיע הסעיף: "לא מיועד לנשים בהריון". בעבר, ניסויים החריגו כל אישה בגיל הפוריות, מחשש שהיא תיכנס להריון במהלכם ושהתרופה הנבדקת תשפיע לרעה על העובר. כתוצאה, כבר כחמישה עשורים שלא פותחו תרופות חדשות לנשים הרות. אבל הבעיה רחבה הרבה יותר - קשה מאוד לחקור את מערכת הרבייה הנשית, כך מסבירה ד"ר אולה גוטצייט, מנהלת היחידה לשימור פוריות בבית החולים רמב"ם.

● כמה שווה המלצה מקים קרדשיאן למניה ישראלית?
● מנבא את הזוכים בנובל: מי קיבל השנה את פרס וולף?
● מחקר DNA חדש גילה עם עתיק שמהווה את המקור ל-50% מהאנושות

זו מערכת שמשתנה מאוד בהתאם למחזור החודשי ולתנודות הורמונליות, באופן שמייאש את החוקרים, לפעמים עוד לפני שהתחילו. מודלים של בעלי חיים אינם מייצגים אותה היטב, ותרביות תאים רחוקות מאוד מלהדגים את מורכבותה. "ולכן, כמעט ולא יודעים כלום על מערכת הרבייה הנשית, בהשוואה למשל למה שיודעים לגבי קרדיולוגיה או סרטן", אומרת ד"ר גוטצייט.

כדי להתמודד עם חלק מהאתגרים הללו, היא פיתחה מודל 'איבר על שבב' של מערכת הרבייה הנשית. מדובר במודל ביולוגי ממוזער שפותח מתוך תאי גזע - לפעמים של מטופלת ספציפית, המחקה את פעילות הנרתיק וצוואר הרחם.

טכנלוגיית ה'איבר על שבב' הבשילה בעשור הקודם. השבבים עשויים לרוב מסיליקון או מחומרים פולימריים אחרים, ועליהם מגדלים תאים חיים שמדמים רקמות של איבר מסוים. השבב מכיל תעלות מיקרוסקופיות דרכן זורמים נוזלים - דם מלאכותי או חומרים מזינים, שמדמים את הסביבה הפיזיולוגית של האיבר האמיתי. ואולם עד כה היו חסרים מודלים כאלה של מערכת הרבייה הנשית.

"כאשר חיברנו בין צוואר הרחם לבין הנרתיק, גילינו תפקידים מאוד משמעותיים לשיח ביניהם", גוטצייט מספרת. "המיקרוביום (סביבת חיידקים) שלהם משפיע האחד על השני, וגילינו שצוואר הרחם חשוב מאוד בטיפול בדלקות חוזרות".

דלקות כאלו פוגעות באופן משמעותי באיכות חייהן של נשים רבות, ולעיתים קרובות לא ניתן למנוע את ההישנות שלהן. "גילינו כי צוואר הרחם מגיב לדלקת ברמה החיסונית ומפריש חלבונים שיש להם תפקידים באיזון החיידקי בנרתיק, וכאשר יש שיבוש בתהליך הזה, הסיכוי לדלקת בנרתיק הוא גבוה יותר", היא מספרת. תגלית זו פותחת דלת לא רק לאבחון הבעיה, אלא גם לפיתוח תרופה - החלבון עצמו.

גילוי חדש: חיידקים קוטלי זרע

מעבר לחקר דלקות, גוטצייט מיישמת את המודל שלה כיום בתחומים נוספים. "רבע ממקרי אי־הפריון אינם מוסברים", היא מספרת. "אפשר לעשות הפריה חוץ־גופית, אך זהו תהליך מאוד כואב ומסוכן ומלא בתופעות לוואי".

השבב שפיתחה מסייע לבחון את הקשר בין חיידקים לאי־פריון. "לשבבים שלי יש רקע הורמונלי ידוע ומבוקר, ואני יכולה לשאול שאלות לגבי האינטראקציה בין חיידקים בשלב מסויים של המחזור לבין פעילות הזרע. זה היה מאוד קשה לבדוק עד היום, כי כל המיקרוביום הנשי משתנה עם הוסת", מסבירה גוטצייט.

"ואכן, זיהינו שסביבות חיידקיות מסויימות הן קוטלות זרע או פוגעות בפעילותו. הוא פחות נקשר לחומצה ההיאלרונית שעוזרת לו להיכנס לביצית, ומאידך הוא עובר יותר פרגמנטציה של ה־DNA. וראינו שזהו תהליך לגמרי הפיך. אם אנחנו משנים את הסביבה החיידקית על השבב, הזרע שוב יכול לפעול בהצלחה".

והטיפול יהיה על ידי אותם חלבונים?
"זו אפשרות אחת, ואחרת היא להזריע באופן שמוגן מהחיידקים, כדי לעקוף אותם, או אפילו אפשר לתת אנטיביוטיקה לאותה התקופה".

הפריה עוד יותר חוץ־גופית

פרויקט נוסף עליו גוטצייט עובדת קשור לשימור פוריות. כאן, התקווה היא לא רק לחקור באמצעות האיברונים הקטנים שהיא מייצרת, אלא ממש להשתיל אותם.

"כאשר ילדות עוברות טיפולים שפוגעים בפוריות, בעיקר טיפולים כימותרפיים, אנחנו משמרים עבורן רקמה מהשחלה, עם הביציות. אלא שכך משיגים הריון רק ב־50% מהנשים, והילדות הללו יהיו רוב חייהן במנופאוזה (סיום תקופת הפוריות).

"אני כעת עובדת עם חברה בתחום הנדסת הרקמות והאיברים התלת־ממדיים כדי לפתח את האיברונים כך שאפשר יהיה להשתיל אותם והם ישמשו תחליף לשחלה הקיימת, מבחינת ייצור הורמונים ואולי גם ייצור ביציות".

החלום הרחוק יותר, היא אומרת, הוא להקל על תהליך ההפריה החוץ־גופית. כיום, נשים עוברות את הטיפולים ההורמונליים כדי להבשיל את הביציות בתוך השחלה, ולאחר כמה שבועות של הבשלה באמצעות הורמונים, הן עוברות תהליך כירורגי של שאיבת הביציות. "מדוע לא ניתן יהיה לקחת ביופסיה מהשחלה, ובתוכה לגדל את הביציות, מחוץ לגוף?", שואלת גוטצייט. התהליך עדיין ידרוש ביופסיה, אך יחסוך את הטיפולים ההורמונליים הקשים לאותן נשים.

המעבר מהרווארד לחיפה במהלך המלחמה

גוטצייט נמצאת בעמדה ייחודית למימוש המחקר לפתרון ממשי. היא לוקחת חלק בתוכנית ITRn של רמב"ם להכשרה של רופאים חוקרים, בשותפות עם יד הנדיב וארגון 8400. גוטצייט מכירה את הבעיה הן מהמעבדה ומהשבבים שהיא מפתחת, והן באופן יום־יומי מן החולות עצמן.

הדרך שלה למקום הזה לא הייתה לינארית. אחרי לימודי גנטיקה באוניברסיטת רוצ'סטר בארה"ב, היא לא הייתה מסופקת וחזרה ללמוד רפואה עם התמחות בגניקולוגיה, אם כי תמיד המשיכה לבצע מחקר במקביל. היא התמחתה בפוריות והפריות מבחנה, ונסעה להתמחות מחקרית באוניברסיטת הרווארד. לדבריה, זו הייתה חוויה פוקחת עיניים.

"במכון וייס למחקר יישומי של הרווארד, ראיתי איך לוקחים תגליות מדעיות, וגורמים להן ממש להועיל לחולה. יש למכון סטארט־אפים בכל מיני תחומים, כ־90 סטארט־אפים שהם מלווים גם בפיתוח עסקי. והיו להם המון פיתוחים לגבי כל האיברים, אבל לא לגבי מערכת הרבייה הנשית".

חזרת לישראל מהרווארד לקראת סוף 2024. איך הייתה החזרה?
"בהרווארד היה נהדר. הם עשירים בטכנולוגיות ובתקציבים. התחושה שהייתה שאפשר לקבל מענק להגשים כמעט כל חלום. אבל בארץ, למרות שחזרתי לעבוד כרופאת פוריות וקשה למצוא זמן למחקר, וגם התקציבים נמוכים יותר, קל יותר ליצור שיתופי פעולה, ויש בכך פיצוי מסויים על היעדר התקציבים. התחושה היא שהמטרה של כולם כאן היא באמת לקדם דברים.

"למרות שחזרתי ישר לתוך תקופת האזעקות הקשה בחיפה, לא הרגשתי דאגה לביטחון האישי. ובאשר לדאגה הכללית יותר לאן המקום הזה הולך, היא הייתה חזקה לא פחות כשהייתי שם לעומת כשאני כאן. יותר קל להיות בבית, גם כשהבית בבלאגן".