הקשר המפתיע בין התחדשות תאים במוח, דיכאון וסיכון לדמנציה

​עד שנות ה־90, התפיסה הרווחת בקרב חוקרי מוח הייתה שבגיל מוקדם יחסית כבר יש לנו כל תאי העצב המוחיים שאי פעם יהיו לנו. ההנחה הזאת הופרכה מאז, ובשנים האחרונות הולכים ומתגלים התפקידים החשובים של התאים המתחדשים במוח, שנוצרים גם בגילים מאוחרים מאוד.

● המקצוע החדש והמדד שיעזרו לכם להתכונן לחיים ארוכים במיוחד
● חיזוק שרירים והצערת תאים: מחקרי הלונג'ביטי החמים

פרופ' אורלי לזרוב, ראש המעבדה לחקר אלצהיימר באוניברסיטת אילינוי בשיקגו, סבורה שבתאים האלה נמצא המפתח לטיפול באלצהיימר, בהידרדרות הזיכרון בגיל מבוגר ובמצבי דיכאון וחרדה. היא מהחוקרות המובילות בעולם במיפוי הקשר שבין התחדשות תאית במוח לבין המחלה.

700 נוירונים חדשים ביום

לזרוב מתמקדת במחקר שלה בהתחדשות תאים בהיפוקמפוס, האזור במוח שאחראי על הטמעת זיכרונות חדשים. "הנוירוגנזה, התחדשות נוירונים, היא תופעה נדירה במוח, ובמיוחד במוח האנושי. אבל בהיפוקמפוס אנחנו רואים התחדשות רבה יחסית של תאים", היא אומרת בראיון לגלובס. "אנחנו רואים את ההתחדשות הזאת בבעלי חיים, ונראה שהתופעה עוצמתית יותר בבני אדם".

ב־2013, במאמר שפורסם בכתב העת Cell, הראו חוקרים ממכון קרולינסקה שאצל אדם מבוגר ממוצע נולדים 700 נוירונים חדשים בהיפוקמפוס בכל יום, כלומר, יש תחלופה של 1.75% מהנוירונים בכל שנה. אצל רובנו שיעור התחלופה יורד מעט עם הגיל.

"נראה שיש סיבה מוצדקת להיווצרות של נוירונים חדשים דווקא באזור הזה, משום שהוא אזור של למידה וזיכרון שדורש רמה גבוהה של גמישות", אומרת לזרוב. "בבעלי חיים הראינו שנוירוגנזה רבה יותר מאפיינת את הפרטים עם היכולות הקוגניטיביות הטובות יותר".

בבני אדם, התופעה עוצמתית עוד יותר. "במחקרים במוחות של אנשים שאופיינו בזיכרון יוצא דופן לגילם, עד יום מותם - אלה המכונים סופר אייג'רים - נמצא שהם מאופיינים בהתחדשות גדולה יותר של נוירונים בהיפוקמפוס. בנוסף, לנוירונים שלהם יש גם חתימה ייחודית, מבחינת הפרופיל המולקולרי שלהם.

"לעומת זאת, מוחות של חולי אלצהיימר מאופיינים בירידה בהתחדשות הנוירונים בהיפוקמפוס. חוקרים אחרים הראו פגיעה בנוירוגנזה במחלות דמנטיות אחרות".

התוצאות האלה נראות כמו שער מבטיח לעולם של שיפור הזיכרון ומניעת דמנציה.
"אנחנו מגדלים את הנוירונים החדשים של הסופר־אייג'רים וגם של האוכלוסייה הרגילה בצלוחיות, ומגבשים אותם לכדי 'מוחונים' קטנים, כדי לנסות להבין מה מאפיין אותם, ומדוע הפעילות שלהם יורדת באלצהיימר".

דיכאון גורם סיכון

האם הבדלים בנוירוגנזה יכולים להסביר גם שונות התפתחותית במוח אצל בני אדם?
"בהחלט כן, ועוד יותר מכך, לבריאות הנפשית. במחלות המאופיינות בדיכאון ובחרדה, ידוע שההיפוקמפוס נפגע מאוד, וגם ידוע שנוגדי דיכאון עוזרים למצב הקוגניטיבי גם על ידי כך שהם מעלים את רמת הנוירוגנזה".

כלומר, אולי נוגדי דיכאון הם תרופה לאלצהיימר?
"אגיד משהו יותר זהיר - דיכאון פעיל הוא גורם סיכון לאלצהיימר, ואילו האלצהיימר מאופיין לעתים קרובות בדיכאון. אנחנו חושבים שאם נוכל להעלות את מספר התאים החדשים וגם להשפיע על הפרופיל שלהם כך שיהיה דומה יותר לפרופיל הנוירונים אצל האנשים שנשארים בריאים מוחית לאורך רוב החיים, אז נוכל לעזור בו זמנית נגד דמנציה ונגד דיכאון וחרדה".

אתם עובדים על פיתוח מוצר כזה?
"אנחנו בשלבים ראשוניים של הפיתוח, עם ניסיון חיובי גם באורגנואידים (גרסה ממוזערת של איבר חי - ג"ו) שהופקו מאנשים עם פרופילים שונים של גנטיקה ומצב קליני, ותוצאות טובות גם בחיות. התרופה פועלת על ידי עידוד נוירוגנזה ועל ידי שינוי פרופיל התאים".

לזרוב הראתה במעבדה שלה שגם על ידי שיפור הסביבה של העכברים עם האלצהיימר, והעשרתה בגרויים מעניינים, ניתן לשפר את מצב הנוירוגנזה, לעודד גמישות מוחית ולהפחית את התסמינים של המחלה.

כיום, מדידת הנוירוגנזה אצל בני אדם נעשית באמצעות נתיחת המוח שלהם לאחר המוות. במעבדה של לזרוב עובדים כעת על פיתוח שיאפשר מדידה בעוד האנשים בחיים - מה שעשוי להאיץ משמעותית את המחקר בתרופות ובהתערבויות אחרות שנועדו לשפר את התחדשות התאים.

הקשר לסוכרת סוג 2

במקביל לחקר התחדשות התאים, לזרוב חוקרת מאפיינים ייחודיים של אלצהיימר. לדוגמה, הקשר בין אלצהיימר לסוכרת. חולי סוכרת סוג 2 נמצאים בסיכון גבוה פי 2.5 ללקות באלצהיימר משאר האוכלוסייה. נמצא שהמחלות קשורות כל כך, עד שיש המכנים את מחלת האלצהיימר "סוכרת סוג 3".

"זיהינו חלבונים בכלי הדם שפעילותם מוגברת אצל חולי סוכרת והם מווסתים את מעבר האינסולין למוח", אומרת לזרוב. "יש קשר בין המטבוליזם של האינסולין לזה של עמילואיד בטא, החלבון המצטבר במוחם של חולי אלצהיימר. החלבונים הללו משפיעים על המחלה, גם על ידי שינוי מעבר האינסולין דרך מחסום הדם־מוח, וגם בפעילותם בנוירונים עצמם".

ייתכן שמחקר כזה יאפשר בעתיד לבצע מניפולציה על אותם חלבונים.

תרופות כמו מטפורמין או ממשפחת ה־GLP-1 עשויות להגן מפני אלצהיימר?
"אצל חולי סוכרת הן בהחלט יכולות להפחית את הסיכון".

החלבון שמפספסים

שער נוסף להבנת אלצהיימר עשוי להיות אנשים עם תסמונת דאון. "האוכלוסייה הזו בסיכון מאוד גבוה לאלצהיימר בגיל צעיר במיוחד. זו אחת הדוגמאות הברורות לאלצהיימר גנטי", אומרת לזרוב.

האם ניתן ללמוד מהדמנציה שמאפיינת אותם על מקרים אחרים?
"כן. הדמנציה אצלם נחשבת אלצהיימר, בין היתר משום שהם מייצרים את החלבון המקדים לבטא עמילואיד".

לזרוב סבורה שאותו חלבון מקדים צריך לקבל תשומת לב גדולה יותר מהבטא עמילואיד עצמו, שנגדו פותחו התרופות הקיימות בשוק. "אני לא בטוחה שהתרופות הללו באמת עובדות", היא אומרת. "לחלבון המקדים יש הרבה מטבוליטים (תוצרי פירוק) ואני לא בטוחה שכולם תוקפים את המטבוליט הנכון. אין מתאם ברור בין רמת ההצטברות של העמילואיד לבין הקוגניציה. אולי הופעתם מעידה על כך שהתקיים קודם לכן תהליך אחר, שהוא המשמעותי. אני חושבת שצריך לשמור על ראש פתוח לפתרונות יותר יצירתיים".