הניסוי שמלהיב חוקרי אוטיזם: האם הוא יוביל להבנת המנגנון?

​לאורך שנים מנסים חוקרים לגלות מהם המנגנונים האחראים לאוטיזם, אבל המסתורין שאופף את התסמונת נשמר. מחקר שהוא פרי שיתוף בינלאומי, שהתפרסם לפני כשבוע בכתב העת Cell, מלהיב כעת את הקהילה המדעית. הוא מראה כיצד תאי מוח שנלקחו מאנשים עם אוטיזם יכולים לגרום לתופעות דלקתיות כשהם מושתלים בסביבה חדשה. "זה מחקר מעניין כי הוא מראה שתגובה של מערכת החיסון לשינויים סביבתיים יכולה להוביל לשינויים בתאי עצב במוח שקושרו לאוטיזם", מסביר פרופ' עידן מנשה, חוקר אוטיזם מאוניברסיטת בן גוריון.

מדובר במחקר ראשוני, בתאים שנלקחו משלושה אנשים בלבד הלוקים בסוג מסוים של אוטיזם (המאופיין גם במוח גדול במיוחד), ובכל זאת הוא פורסם בכתב העת המוביל בתחום, משום שהוא מדגים לראשונה איך נוירונים שמקורם באדם עם אוטיזם מעוררים תגובה דלקתית בסביבתם. הוא מעניין מאוד את הקהילה הרחבה והרב־תחומית של חוקרי המנגנונים והמקורות של האוטיזם, שמקווים יום אחד גם לפתח תרופה שתקל על הלוקים בתסמונת.

מה קרה שמוח אנושי הושתל בעכבר

ד"ר עבד מנסור, מהפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית, היה שותף במחקר לצד פרופ' פריד גייג (ארה״ב), סיימון שיפר (גרמניה) וחוקרים נוספים. "רצינו לבנות מודל תלת־ממד דומה ככל האפשר למוח של האדם האוטיסט, תסמונת שאין לה מודל־חיה מוצלח", הוא אומר לגלובס. "לכן בנינו אורגנואיד, מעין מוח קטן, המבוסס על תאים שלקחנו ממש מאנשים עם אוטיזם.

 ד''ר עבד מנסור / צילום: תמונה פרטית

"הם תרמו למדע תאי עור, שעברו תהליך שמשיב אותם להיות תאי גזע, ואז מגדל אותם מחדש להיות תאים מסוגים שונים: תאי מוח, תאי מערכת החיסון, תאי דם וכל מה שהמוחון הקטן שלנו היה צריך. התאים הללו מרכיבים את עצמם בצלוחית כדי ליצור את המוחון הזעיר והתלת־ממדי. בנינו שלושה מודלים מתאים של אנשים עם אוטיזם ועוד שלושה מתאים שנלקחו מאנשים ללא אוטיזם, לצורך בקרה".

המטרה הייתה לחקור את האינטראקציה בין תאי העצב לתאי מערכת החיסון. "התאים החיסוניים התפתחו מחוץ למוח ונדדו אליו כמו שקיווינו, אבל לא הצליחו להתבגר עד הסוף. החלטנו להשתיל את המוחונים בעכברים, ואכן כך כנראה הם קיבלו את מה שחסר להם. תאי הגלייה (התאים החיסוניים - ג"ו) גם נדדו למקום הנכון וגם הבשילו באופן מלא".

בשלב זה בעצם התחיל הניסוי. "קודם כול ראינו שתאי מערכת החיסון האנושיים המושתלים מתפקדים. בשלב הבא, בחנו את המרכיב הדלקתי באוטיזם. ראינו שלתאי המיקרוגליה, שהתפתחו במוחון שמקורו באדם עם אוטיזם, יש גוף יותר גדול והסתעפויות, מעין שפיצים. אלה סימנים שמעידים על דלקת ולא היו במוחון שתאיו נלקחו מאדם ללא אוטיזם.

"ואז רצינו לבדוק מי כאן 'הילד הרע': האם הנוירונים משפיעים על המיקרוגליה או הפוך? בנינו שוב את המוחון, אבל הפעם עם נוירונים שמוינו מתאי עור של אדם עם אוטיזם ומיקרוגליה של אנשים ללא אוטיזם. ראינו שתאי המיקרוגליה מפתחים את המורפולוגיה הדלקתית, כלומר הנוירון הוא מקור הבעיה".

בשלב האחרון לקחו החוקרים עכבר שהושתל בו מוח מאדם ללא אוטיזם והזריקו לו חומר מעורר דלקת. "ראינו שגם המוח האנושי הזה בתוך העכבר מתחיל לפתח מאפייני דלקת שמזכירים את אלה שראינו כאשר חיברנו את הנוירונים מהנדגמים האוטיסטים למערכת החיסונית מנדגמים ללא אוטיזם".

מה המשמעות של כל זה?
"קודם כול, מדובר בכלי מאוד מעניין לפיתוח תרופות. זה עכבר שהוא מודל משופר לאוטיזם כי יש לו תאים המאפיינים אוטיזם אנושי. אבל בנוסף, הניסוי מצביע על כך שדלקת היא חלק מהמנגנון של האוטיזם, לפחות בתת־סוגים מסוימים של התסמונת. אנחנו לא הראשונים שבדקו את הכיוון הזה. במחקר מ־2005, שבמסגרתו נותחו מוחות של אנשים עם אוטיזם אחרי המוות, נמצאו סימנים לדלקת במוח".

הצלחתם להבין משהו לגבי האופן שבו הדלקת גורמת לתסמונת?
"עדיין לא. אוטיזם הוא תסמונת מורכבת. אנחנו יודעים שדלקות יכולות לגרום פגיעה בתאים ומוות של תאי מוח, ועם זאת, חלק מהתיאוריות של התפתחות אוטיזם מדברות על כך שאצל אנשים עם אוטיזם יש דווקא יותר מדי תאים.

"מחקר קודם שהייתי מעורב בו, שבו גם פיתחנו מוחון מתאים של אנשים עם אוטיזם אבל ללא תאי מיקרוגליה חיסוניים, הראה שהתאים הללו עוברים התפתחות מהירה מאוד ובעצם 'קופצים' שלב בהתפתחות. כך נוצר מצב שבו ישנם הרבה תאים מסוג מסוים אך חסרים תאים מסוג אחר. לצערי זה הדבר הכי קונקרטי שאני יכול לומר על ההתפתחות של תאים באוטיזם כרגע. איך זה קשור לתהליך הדלקתי, אם בכלל? אני לא יודע".

הקשר הגנטי: יודעים לתת ציון סיכון

"אין היום דבר כזה - הגורם לאוטיזם", אומר ד"ר בועז ברק, מרצה בכיר מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה ובית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב: "הרצף האוטיסטי מתאר מגוון מצבים אשר מעורבים בהפרעות נוירו־התפתחותיות, אשר כולל בתוכו מגוון תת־סוגים של הפרעות שכל אחת מהן מתפתחת מסיבות קצת אחרות ובאופן קצת אחר. בסופו של דבר כולן מובילות לדפוסים שונים של ליקוי במישורים החברתיים, תקשורתיים והתנהגותיים. אבל כל ילד או ילדה על הרצף האוטיסטי הם עולם בפני עצמו".

 ד''ר בועז ברק / צילום: יונתן ברק

"אם תשבי עכשיו לדבר עם קבוצה של ילדים על הרצף האוטיסטי והוריהם, עצה של אחד מהם לא בהכרח תתאים לשני לאור השונות הרבה בביטוי הפתולוגיה האוטיסטית". ברק מאמין כי עד שלא נפלח את הספקטרום האוטיסטי הרחב לתתי הקבוצות שלו, על בסיס הסיבה לאוטיזם ונחקור כל אחת מהן בנפרד, לא נבין את המנגנון אשר נפגע ולפיכך היכולת שלנו להועיל תהיה מוגבלת. לא בכדי נעשה שימוש במונח "הרצף האוטיסטי".

עם זאת, ידוע שלגנטיקה יש תפקיד. "אנחנו רואים תורשתיות באוטיזם", אומר ברק. "לדוגמה, בתאומים זהים, הסיכוי שאחד יהיה אוטיסט אם האחר אוטיסט הוא 60%־90%, תלוי לפי איזה מחקר. אם מדובר בתאומים לא זהים או אחים, אנחנו כבר מדברים על 3%־10%, מה שבהחלט מעיד שהמקור הוא במטען הגנטי.

"אנחנו רואים גם גנטיקה לא תורשתית, כלומר מוטציות גנטיות חדשות בגנים שאנחנו יודעים כמועדים לאוטיזם, שנוצרו אצל הילד במהלך התפתחותו ולא נמצאות אצל הוריו. אחד הגורמים שמגדילים את הסבירות להתפתחות אוטיזם הוא גיל ההורים. סיבה כזו, לדוגמה, יכולה להגדיל את הסיכוי להתפתחות הפרעה גנטית בילוד, מורשת או לא מורשת, שעשויה להוביל לאוטיזם".

במקרים מסוימים, אפשר לזהות גן עם מוטציות שמובילות באופן ודאי לתסמונת שיש בה גם תסמיני אוטיזם, כמו במקרה של רט או האיקס השביר. במקרים אחרים, מוטציה גנטית מסוימת מעלה את הסיכון לאוטיזם, אך לא באופן ודאי. במקרים נוספים, נמצא שכמה שינויים גנטיים יחד הם שהעלו את הסיכון לתסמונת.

"ככל שאנחנו יכולים לקשור את התסמונת לגן יחיד, כך יש בדרך כלל סיכוי שנראה תפקוד נמוך, הבדלים מוחיים נראים לעין, וגם מאפיינים גופניים ייחודיים בנוסף למאפיינים התנהגותיים", אומר מנשה. "אבל אצל חלק מהלוקים באוטיזם אין הבדלים גנטיים שאנחנו יודעים לזהות, אין הבדלים מוחיים וגופניים, ואלה הם בדרך כלל גם האנשים בתפקוד הגבוה יותר. אם כי גם הקשר הזה בין היכולת לזהות פיזית את האוטיזם לבין רמת התפקוד אינו חד־ערכי.

"אנחנו יודעים היום לקחת את הרצף הגנומי של עובר ולתת לו 'ציון סיכון'. אבל היום לא נהוג לעשות את הבדיקות האלה, כי רובן נותנות ציון שעדיין אינו מספיק חד־משמעי כדי שניתן לקבל החלטה לגביו".

מחקר שמנשה השתתף בו הראה שאפשר לראות סימנים מקדימים לאוטיזם בבדיקות סקירת המערכות באולטרסאונד המקובלות בהיריון. "ראינו שככל שיש יותר ממצאים באולטרסאונד, כך עולה הסיכון ללידת ילד עם התסמונת", הוא אומר.

אילו ממצאים?
"לדוגמה חור בלב, פגיעה בכליות, הבדלים מורפולוגיים במוח. באופן כללי, ככל שיש ממצאים רבים יותר, הסיכון לאוטיזם עולה עד פי 3".

לאורך השנים נמצאה גם קורלציה בין השפעות סביבתיות לשכיחות אוטיזם, "וזה לא סותר את הפן הגנטי של המחלה", אומר מנשה. "ייתכן שלאנשים עם גנטיקה מסוימת יש רגישות לגורמים סביבתיים מסוימים, ויכול להיות שהגורם הדלקתי מתווך את הקשר".

הזמן הרגיש ביותר להשפעת הסביבה הוא כנראה שני הטרימסטרים הראשונים של ההיריון. הגורמים הסביבתיים שנמצאו כמגבירי סיכון הם בלתי נגמרים כמעט. מתכות כבדות, זיהום אוויר, יתר לחץ דם, זיהומים ויראליים שונים, סיבוכי היריון ולידה - אלה רק כמה מהם.

אבל לא חיסונים.
מנשה: "הקשר לחיסונים הופרך במחקרים רבים מאוד".

ברק: "המחקר היחיד שמצא את התוצאה הזאת, ב־12 ילדים, התגלה כשקר ומניפולציה. מאז מחקרים של אלפי ילדים לא מצאו את הקשר".

יותר מדי תאים שעושים רעש

מחקרים מהשנים האחרונות ניסו לעמוד על ההבדלים בין מוח של אדם עם אוטיזם למוח של אדם ללא אוטיזם. "אחד מחוקרי האוטיזם המובילים בעולם, פרופ' דניאל גרשווינד מ־UCLA, הראה שאוטיזם יכול להיות מאופיין בשינויים דרמטיים על פני 11 אזורים שונים בקורטקס", אומר ד"ר ג'רמי לוין, לשעבר מנכ"ל טבע והיום מנכ"ל OVID, המפתחת תרופות למחלות מוח נדירות בילדים, בהן מחלות עם מאפיינים של אוטיזם. "אם באלצהיימר או פרקינסון אנחנו מזהים שינוי אחד או שינוי במקום אחד, באוטיזם אנחנו רואים שינויים רבים ומגוונים".

 ד''ר ג'רמי לוין / צילום: יח''צ

האם יכול להיות שזה קשור להיבט הדלקתי שנמצא במחקר החדש?
ברק: "אם במוח יש הפרה של הפעילות החשמלית, לדוגמה, הפעילות המוגברת של תאי העצב עשויה להוביל לרעילות ולתגובה דלקתית. ייתכן שהתגובה הדלקתית היא תהליך משני לתהליך הראשוני הפגוע, של פעילות לא תקינה של תאי העצב, ולכן אולי בכל זאת תרופות אנטי דלקתיות יכולות לעזור".

מנשה: "אנחנו יודעים שאנשים עם אוטיזם מוצפים בהרבה מאוד 'רעש' של פעילות מוגברת של הנוירונים. ישנם טיפולים תרופתיים בפיתוח, שאמורים להקל את העומס הנוירולוגי הזה ולאפשר להם לחוות את העולם ב אופן קצת יותר דומה לזה שאנחנו חווים אותו וכך גם לתקשר טוב יותר".

בשביל מי מפתחים תרופה

חוקרים מקווים שככל שיתברר מנגנון האוטיזם, ניתן יהיה לפתח תרופות או טיפולים שיקלו על הלוקים בתסמונת להשתלב בחברה, אבל לא כולם מתלהבים מהגדרתה כמחלה ומהרעיון שניתן או רצוי למצוא לה תרופה.

"הגורם לאוטיזם הוא סקס", נמסר לנו כשהפנינו את השאלה לפורום אס"י, אנשי ספקטרום ישראלים. והפשט: כל עוד ימשיכו להיוולד אנשים, חלקם יהיו אוטיסטים וזה פשוט חלק מהחיים וכולם צריכים להתמודד.

המומחים שדיברנו איתנו מסכימים שכנראה לא ניתן יהיה וגם ייתכן שלא רצוי "לרפא" את כל האוטיסטים, אבל אולי ניתן יהיה להקל על חלקם.

"כשמדברים על תרופה, מאוד לא פשוט להחליט איפה בתוך כל תסבוכת טריליוני התאים הללו אנחנו רוצים להתערב", אומר לוין. ההתקדמות צריכה להיות קודם כול במיפוי הגנטי והבנת המנגנונים, ואחר כך בהולכת התרופות למוח, ויש חברות שעובדות על כל אלה".

OVID עצמה ביקשה לפתח תרופה לטיפול בחוסר האיזון בין עוררות לדיכוי של תאים בתסמונת אנגלמן, שבה פגם בגן יחיד מוביל למגוון פגיעות, ובהן תסמינים אוטיסטיים. היום כמה תרופות נוספות במנגנונים דומים נמצאות בפיתוח, ונראו סימנים מבטיחים בניסוי שנערך בחולים עם תסמונת האיקס השביר.

ברק מצביע על כיוון אחר. "ערכנו מחקר במודל עכברי לאוטיזם גנטי (עם כל הבעייתיות שבו) שבו השרינו מוטציה גנטית שקיימת בחלק מהלוקים באוטיזם, וראינו שהחיות אכן מראות התנהגות אוטיסטית טיפוסית. ענבר פישר, דוקטורנטית במעבדה שהובילה את המחקר, מצאה במוח של החיות דלקתיות מוגברת בהשוואה לעכברים נורמליים. גילינו שטיפול בתא לחץ הפחית אותה ושיפר משמעותית את ההתנהגות החברתית. אז זה בהחלט כיוון מעניין להמשך מחקר.

"ייתכן שבמוטציה שחקרנו הסיבות לפגיעה ההתנהגותית הן דלקתיות ובעיית פעילות עצבית, ובפגיעה גנטית אחרת הסיבה היא אחרת, ולכן גם הטיפול צפוי להיות שונה. בכל מקרה, אפשר לומר שידועה מעורבות של מערכת החיסון במוח של אנשים על הרצף האוטיסטי, וזה כיוון מחקר שחשוב ללכת אליו, בתקווה לשפר את איכות חייהם של אנשים על הרצף".