| 29.11.2024
איור: Shutterstock
בסרט "יום במלכודת", או Inner Space בשמו המקורי, לוטננט טאק פנדלטון מתנדב להשתתף בניסוי סודי, שבמהלכו הוא עובר מזעור ומוזרק בטעות לגופו של עובר אורח מקרי ויוצא לטיול בגופו. בתקופה שחלפה מאז יצא הסרט לאקרנים, חלו התפתחויות דרמטיות ביכולת שלנו לטייל בתוך הגוף האנושי, לפחות וירטואלית. השבוע נעשתה עוד קפיצת דרך בכתיבת המפה של הטיול הזה. אחד הפרויקטים השאפתניים של עולם המדע, בניית אטלס של התאים האנושיים, דיווח כי הוא קרוב לטיוטה ראשונה.
● השבוע בביומד | הפיתוח המשותף של אנבידיה ומכון ויצמן שיסייע בניבוי רמות הסוכר
● חלב מפטריות מהונדסות: אישור שלישי בישראל לחברה שמייצרת חלבון אלטרנטיבי
בשבוע שעבר קיבלנו חשיפה ראשונית מהפרויקט, שאפשר רק לדמיין אותו כסיור עם מולקולות, לחיצת יד עם חלבונים וביקור בריבוזום. פרויקט אטלס התאים, שנולד ב־2016 במכון ברוד, המשותף לאוניברסיטת הרווארד ול־MIT, הוא למעשה המשך ישיר של חזון פענוח הגנום האנושי. שתי נשים מובילות אותו עד היום - פרופ' אביב רגב הישראלית (אז במכון ברוד והיום בחברת הביוטק ג'ננטק) ופרופ' שרה טייכמן מאוניברסיטת קיימברידג' - אבל שותפים בו יותר מ־3,000 מדענים ברחבי העולם.
ההתרגשות בקהילה המדעית מזכירה, לא במקרה, את התמונות הראשונות שהתקבלו מטלסקופ החלל ג'יימס ווב. בשני האירועים, ישנה תחושה שזכינו להביט אל תוך מנגנון הפעולה הפנימי של העולם ונגענו לראשונה באפשרות לפצח את סודותיו. פרויקט מיפוי התאים מספק מפתח להבנת ההתפתחות של מחלות.
למעשה, האטלס מתחיל במקום שבו פרויקט מיפוי הגנום האנושי הסתיים, אומר לגלובס פרופ' עידו עמית ממכון ויצמן, שהיה חבר בצוות המייסד של הפרויקט. "ב־2000 מופה גנום של אדם אחד. מאז מופו מיליוני גנומים של אדם ואלפי בעלי חיים אחרים, וכיום המידע והטכנולוגיה הגנומית הזאת משולבים בתוך כל מחקר בביולוגיה וברפואה באופן שהוא כמעט אינטואיטיבי. כשחוקרים מחלה או אפילו תהליך בריא, עוברים אוטומטית דרך מיפוי של הגנים שמעורבים באותה מחלה, ובכלים ניסויים שתלויים במידע הזה לתכנונם ומתוך כך אנחנו מנסים להבין את החלבונים הפועלים במחלה ומה השתבש בהם".
בפרויקט מיפוי הגנום, התקווה הייתה שאם נוכל להשוות גנום "נורמלי", כלומר בריא, לגנומים של אנשים עם מחלות, נגיע במהירות להבנת המנגנון של המחלה ודרכי הריפוי שלה, כמו פיצוח קוד האניגמה - מהרגע שפיצחת אותו, כל הסודות גלויים בפניך. אלא שעם הזמן התברר שהסיפור הרבה יותר מורכב. חוקרים הבינו שכל תא בגוף מבטא את הגנום בצורה אחרת לגמרי, ולמורכבות הזאת נכנס פרויקט אטלס התאים האנושי.
בגוף של אדם אחד ישנם כ־30 טריליון תאים שונים (קחו רגע להעריך את העובדה הזאת), והם נחלקים לכמה אלפי סוגים. "יש חוקרים שמעריכים כי התאים השייכים לסוג מסוים הם די דומים, אבל אני דווקא שייכת לאסכולת החוקרים שחושבים שישנם הבדלים, אם כי לא גדולים, ממש בין כל תא ותא בגוף שלנו", אומרת ד"ר תמר השמשוני מהטכניון, אחת החלוצות בפיתוח שיטות לחקר תאים בודדים. השמשוני אמנם לא השתתפה באופן רשמי בפרויקט האטלס, אך היא מכירה אותו היטב, והוא עשוי לסייע לה במחקריה בעתיד.
"אבל אי אפשר לדגום ולעבד מידע מ־30 טריליון תאים", מחזיר אותנו עמית לעולם האמיתי. "אין כסף בכל הבנקים בעולם כדי לעשות זאת. לכן בחרנו כמה אלפי סוגי תאים, חלקם נפוצים וחלקם נדירים, ואנחנו מניחים דמיון סביר בין תאים בריאים מאותו סוג באותו שלב חיים. ההערכה היא שאם, נניח, דגמנו ומיפינו אלף תאי B של המערכת החיסונית, אנחנו קרובים להבין את כל המצבים המעניינים של תאי B".
מה זה אומר למפות את התא?
עמית: "קודם כול, אנחנו רוצים לדעת אילו סוגי תאים יש בגוף, איך הם מסודרים בתוך הרקמה, והמשימה הכי מורכבת: להבין אילו פרקים בספר קורא כל סוג של תא בגוף שלנו, בשלבים שונים בחיים שלנו ובתנאי סביבה ותחלואה שונים".
מקובל לדמות את הגנום לספר, אבל כל סוג של תא "קורא" פרקים אחרים בספר הזה, בהתאם לרקמה שהוא שייך אליה. לא רק זאת, תאים קוראים פרקים אחרים בספר הגנטי כשאנחנו ילדים, בני נוער, מבוגרים או זקנים. תא חולה מאופיין לא רק בשיבושים בספר עצמו, אלא ביכולת שלו לקרוא את הספר נכון.
"זה אומר שאנחנו רוצים לדעת לגבי כל תא מהם מולקולות ה־RNA שמופיעים בו. ככה אנחנו יודעים איזה חלק ב־DNA החליט לבטא התא הספציפי הזה", אומר עמית. "כרגע המיקוד הוא ברצפי RNA גדולים, בעיקר אלה המקודדים חלבונים. ישנם בכל תא עוד המון רצפי RNA קטנים שיש להם המון משימות נוספות והופכים את כל הסיפור למורכב עוד יותר. יש אפיגנטיקה, כלומר מולקולות שגורמות לגנים מסוימים 'להידלק' או 'להיכבות'. וכמובן שינויים בפעילות חלבונים על ידי מסלולי העברת אותות. כל זה יחכה לפרויקט הבא".
עמית מבהיר שבניגוד למה שקרה בפרויקט פענוח הגנום, פרסום הטיוטה הראשונה של אטלס התאים אינו ציון דרך שמכריז על מעבר שלב מהותי. "הכוונה היא שהצטברה כמות מסוימת של מידע שאפשרה פרסום בבת אחת של 40 מאמרים בכתב העת Nature ועיתוני הבת שלו", הוא אומר. "חלק מהמאמרים הללו הם מפות של תאים ברקמות מסוימות, חלקם הם חקירות עומק של סוגי תאים מסוימים, ואחרים מספרים על הכלים שבהם השתמשנו ועל האופן שבו מאורגן המידע".
בין המאמרים שפורסמו היה לדוגמה מאמר שמזהה את ההבדלים בתאי המעי בין אנשים עם מעי דלקתי לאנשים עם מעי בריא. ההבדלים האלה יכולים כבר היום לשמש בסיס לזיהוי מטרות אפשריות לתרופה למחלות כמו קרוהן או קוליטיס.
מחקר אחר זיהה שינויים בתאי השלד לאורך תקופת התפתחותו, והוא עשוי לשפוך אור על התהליכים שמובילים למחלות כמו דלקת מפרקים. מחקר נוסף הראה כיצד תאים חיסוניים בעור משוחחים עם תאים לא חיסוניים כדי לבצע יחד תפקידים הקשורים לצמיחה ולהתחדשות בעור, לדוגמה יצירת זקיקי השערה. מחקר אחר בחן מה משתבש גנטית במחלת עיניים נדירה.
גילויים רבים נוספים התאפשרו הודות לפרויקט האטלס (ראו מסגרת). מיפוי ההבדלים בהתבטאות של אותם תאים ברקמות שונות יכול לסייע בעתיד בפיתוח תרופות, מאחר שאם אנחנו חוסמים גן שמתבטא באופן שמוביל להתפתחות מחלה ברקמה מסוימת אך גם באופן שחיוני לבריאות ברקמה אחרת, אנחנו צריכים להקפיד לכבות אותו רק ברקמה שבה הוא יוצר את הבעיה.
1. השמנה
רקמת שומן שבעבר נחשבה רק להצטברות של תאי שומן ותו לא מתגלה תחת זכוכית המגדלת של הפרויקט כרקמה הטרוגנית, דינמית וגמישה, שמשפיעה בין השאר על ניהול רמות סוכר וליפידים בדם, לחץ דם וחיסוניות.
2. אלצהיימר
חוקרים מיפו את התאים וה־RNA באחד מאזורי הזיכרון החשובים במוח והשוו בין בריאים לחולי אלצהיימר. נמצא שיש גנים שהבקרה עליהם משתבשת במחלה וכי יש סוגי תאים ששיעורם משתנה במחלות שונות של ניוון מוח.
3. מחלות מעי
במסגרת הפרויקט מופו מאות אלפי תאים כדי לבנות מודל של התפתחות המעי עם הגיל. השוואת המודל הזה לדגימות שנלקחו מילדים עם קרוהן אפשרה זיהוי של שלושה סוגי תאים שייתכן שמושכים אליהם פעילות חיסונית מוגזמת בילדים החולים.
4. סרטן
אחת מעבודות המחקר שנעשו במסברת פרויקט האטלס ניתחה 4.9 מיליון רצפי RNA מ־1,070 דגימות של רקמות סרטניות שונות ו־493 רקמות נורמליות, במטרה למצוא סמנים כלליים לפעילות סרטנית בתאים ובאיברים שונים בגוף.
5. מערכת השלד
חוקרים מיפו את כל התאים והגנים הקשורים להתפתחות מוקדמת של מערכת השלד כדי לפתח מודל שיעזור לחזות אילו תרופות עלולות להפריע לתהליך. נמצא גם שביטוי יתר של גנים מסוימים בהתפתחות השלד עלול להוביל לדלקת מפרקים בבגרות.
בפרויקט האטלס משתתפים אלפי מדענים מקבוצות מחקר שונות, ויש קבוצה אחת שמובילה אותו. איך מסנכרנים את כל הפעילות?
עמית: "כל מעבדה עובדת עבור הפרויקט על רקמה אחת או על מנגנון מחלה אחד שמעניינים אותה. לדוגמה, אנחנו חקרנו בפרויקט הכליה תא מסוים שמפריש את ההורמון אריתרופויאטין (EPO). הציבור מכיר אותו בעיקר כחומר לא חוקי לשיפור ביצועים בספורט, אך הוא חיוני לחיים מכיוון שהוא אחראי לווסת את כמות כדוריות הדם האדמות בגוף, ומכאן לטיפול במספר עצום של מחלות, כגון אנמיה. אחד ההישגים שלנו הוא שמצאנו בדיוק את סוג התא, הרכבו, איך הוא מתפתח או מבוקר, ואיך ניתן לייצרו במבחנה ולטפל בו במקרה שהוא משתבש. מכיוון שזה תא כל כך קריטי לחיים, ויש אולי אלפים ממנו בכל אדם והוא היה חבוי ביקום הענק של 30 טריליון מתאי הגוף, המחקר שפורסם לפני קצת יותר משנה ותיאר אותו בזמנו היה מאוד מהפכני.
"היו המון פגישות סנכרון בין הגורמים השותפים לפרויקט כדי להחליט מי יעבוד על מה, וכדי לייצר תקן של בדיקות ותיעוד המידע, שהוא אחיד פחות או יותר בין הקבוצות ובתוך הקבוצות. אחר כך הקבוצה המובילה את הפרויקט צריכה לקבל את כל המידע ולארגן אותו, ולהחליט איך לעבד את כמויות המידע האדירות האלה, בנוסף למה שחוקרת כל אחת מהמעבדות בנפרד".
מי מתקצב את הפרויקט?
"אין לפרויקט תקצוב אחיד, אך גופים מתקצבי מדע במדינות שונות מממנים את ההשתתפות בפרויקט עבור מדענים שלהן. ארה"ב, יפן, אירופה - כולן מתקצבות את הפרויקט הזה יפה, בנוסף לתרומה מגופים פרטים כמו קרן צ'אן צוקרברג (של מייסד פייסבוק מארק צוקרברג ואשתו פרסיליה צ'אן).
"בנוסף, חברות מסחריות נתנו תנאים מאוד נוחים לשימוש בשירותים שלהם, למשל שירותי עיבוד מידע או טכנולוגיות ריצוף. לצערנו, הקרן הלאומית למדע בישראל לא עשתה זאת, אם כי זה לא אומר שהיא לא עשויה לתקצב אד־הוק מחקר ששייך לפרויקט. מאחר שלישראל הסכמי שיתוף פעולה עם האיחוד האירופי בתחומי חדשנות ומדע, מדענים שלנו מקבלים תקצוב ייעודי לפרויקט מהתקציב שהוקצה לו באיחוד".
חוקרים שאינם חלק מהפרויקט כבר היום משתמשים בידע שנצבר באטלס התאים, ועם זאת בהחלט ייתכן שבעוד כמה שנים נגלה כמה מעט אנחנו יודעים.
"אין היום בעצם קבוצת מחקר באקדמיה או בחברת תרופות שלא משתמשת בידע שנאסף", מבהיר עמית. "אין מחקר על מנגנון ביולוגי שלא מביא בחשבון את המידע הזה. לדוגמה, אם פעם ידענו שמחלה מסוימת מאופיינת במוטציה גנומית, היום אנחנו יכולים לדעת גם באילו תאים בגוף המוטציה הזאת מתבטאת כדי שתיווצר המחלה".
מעבר לזה, מדגיש עמית, "לפעמים היישום הכי מעניין של פרויקט הוא הכלים שנוצרו עבורו. תאים הם מאוד קטנים, וכשיצאנו לדרך לא הייתה שיטה טובה למפות אותם. עם הזמן פותחו כלים גם בתחום של גילוי המידע וגם בתחום התיעוד והעיבוד שלו, וגורמים רבים משתמשים היום בכלים האלה".
עמית מספק לכך דוגמה היישר מהמעבדה שלו, שעובדים בה כיום על פיתוח תרופה המפעילה מקרופאגים (תאים במערכת החיסון הנמצאים ברקמות רבות בגוף) לצורך טיפול בסרטן, ובמיוחד סרטן ריאות, מעי ושד. כדי לפתח תרופה, יש להבין איך מתבטאים אותם תאים חיסוניים ברקמות שונות ומה מאפיין את התאים של חולים שהגיבו לתרופה לעומת כאלו שלא. "זה לא היה קורה בלי הטכנולוגיה הזו, ויש עשרות דוגמאות בשימוש של הטכנולוגיה לקדם תרופות פורצות דרך בעולם. זה לא הולך להיות מסע קל, ויהיו ע וד מכשולים רבים בדרך, אבל אני מאמין שעוד שנים יהיה אפשר לראות את הפירות של המהפכה הזאת. מה שהיה עד היום הוא לא מה שיהיה. קצב הפיתוח של התרופות והיכולת להתאים אותן לחולים ייצרו מהפכה רפואית עצומה".
השמשוני שומרת על סקפטיות קלאסית של מדענים: "זה לא מובן מאליו שנפצח פה איזשהו סוד קריטי של החיים. ההבנה הביולוגית שלנו בוודאות תגדל, אבל לא ודאי שבימי חיינו נראה שיטפון של תרופות המופקות מתוך המידע הזה. יכול להיות שנגלה שהמורכבות עוד יותר גדולה, ואנחנו צריכים לדעת עוד יותר.
"פרויקט הגנום כבר הניב תרופות חדשות אבל לא בהמון מחלות כפי שציפתה הקהילה המדעית, ורק לפני כמה שנים פורסם שכעת הגנום פוענח באמת, באופן עמוק יותר מאשר בשנת 2000. אלה פרויקטים לכל החיים, אנחנו תמיד נעים בין תקווה לפענוח סוד החיים לבין התחושה שכל מה שאנחנו לומדים מוביל אותנו לעוד צמתים של אי ידיעה".
בינתיים, במאמר שפורסם ב-Nature הגדירו החוקרים את היעד הבא: להגיע למיפוי של מיליארד תאים. זה עדיין רחוק מ־30 טריליון, אבל הטכנולוגיה שמשתפרת בתחום של מיפוי התאים ובעיקר בתחום של עיבוד כמויות אדירות של מידע, משאירה מקום לתקווה שהשלבים הבאים יתרחשו בקצב מהיר יותר.