400 חוקרים השיקו את אחד הפרויקטים השאפתניים של המדע: מיפוי האקספוזום

אחד המחקרים פורצי הדרך שיצאו מעוטף עזה בשנים האחרונות הראה איך מתח נפשי של נשים בהיריון משנה את עובריהן באופן שמשפיע על כל חייהם: הסיכון שהם יגיבו באופן שלילי יותר למתח ויסבלו מבעיות התפתחותיות ונפשיות גבוה יותר. אבל זאת רק דוגמה אחת, קטנה, לאופן שבו הסביבה משפיעה על הבריאות שלנו לאורך החיים. דמיינו מה היה קורה אם היינו יכולים למפות את כל ההשפעות הסביבתיות הללו ולהתערב בהן? זה חלום האקספוזום, תמונת המראה של פרויקט מיפוי הגנום.

● חזית המדע | המומחים מגלים: איך מחסור בשינה משפיע על קבלת ההחלטות
● חזית המדע | מרגישים שאין לכם משמעות בחיים? החוקרת שמגלה מה מניע אותנו
● חזית המדע | החוקר שמגלה איך המעבר להליכה על שתיים שינה את גורל בני האדם

בחודש מאי האחרון נפגשו יותר מ־400 חוקרים מהעולם לאירוע בהובלת אוניברסיטת ג'ונס הופקינס, שבו הוחלט שעכשיו זה הזמן להכריז על Exposome Moonshot Project, מיזם ששואף לגייס את הקהילה המדעית העולמית למיפוי האקספוזום, כפי שגויסה לפני 25 שנים למיפוי הגנום האנושי.

"זהו צעד קטן למחקר האקספוזום וצעד ענק למניעת תחלואה", הכריז הפרמקולוג ד"ר תומס הרטונג מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס, שהוביל את השקת הפרויקט. "אם נשקיע 3.8 מיליארד דולר במחקר הזה כפי שהושקע בגנום, נחסוך אותם בבתי החולים מאוחר יותר".

המשימה הראשונה: להשיג תקציבים

כשזרע פוגש ביצית, נכתבת התוכנית הגנטית של אדם. האקספוזום הוא כל מה שקורה אחר כך: מה אמנו הרגישה, נשמה, אכלה ועשתה בזמן ההיריון? האם וכמה ינקנו? מה אכלנו, לבשנו ומרחו עלינו בילדות? האם צעקו עלינו בגן? האם גדלנו בעוני או בעושר? בסבל או באושר? כמה קרינה ספגנו? כמה חומרי הדברה עיכלנו? כמה פעמים שברו לנו את הלב וכמה חיבקו אותנו? אילו מחלות זיהומיות חטפנו? אילו תרופות (וסמים) לקחנו לאורך החיים?

לכאורה, השאיפה למפות את כל החשיפות כולן ולהבין את השפעתן על הבריאות נדמית בלתי אפשרית. אבל טכנולוגיות ושיטות מחקר חדשות מקרבות אותנו ליום שבו ניתן יהיה לבצע לפחות מיפוי חלקי, התחלתי, של האקספוזום.

התקווה היא שכך יהיה לנו ביד כלי משמעותי למניעת מחלות. הרי קל יותר לכאורה להתמודד עם מה שמגיע מבחוץ מאשר עם הכשלים המובנים בגוף שלנו, במיוחד לאור ההבנה שרוב המחלות מבוססות על אינטראקציה בין המון גנים וגורמים סביבתיים גם אחראיים להפעלה ולכיבוי של גנים מסוימים. לא סתם תחום העריכה הגנטית נמצא על פרשת דרכים.

המשימה הראשונה של קבוצת החוקרים היא להגביר את המודעות לחשיבות פרויקט האקספוזום ולהשיג תקציבים. חלקם כבר החלו להגיע מפרויקט נקסוס, שהושק בשנה שעברה תחת מכון הבריאות הלאומי של ארה"ב ונועד לקדם את חקר האקספוזום, ומפרויקטים מקבילים באירופה.

המשימה הבאה היא האחדה. כדי למפות את האקספוזום, יש ליצור שפה משותפת לחוקרים מהמון תחומים שונים ומאגרי מידע אחודים שיכילו את הממצאים שלהם.

דרושות גם טכנולוגיות חדשות למדידת החשיפות בסביבה ובגוף עצמו, ולעיבוד כמויות מידע עצומות ושמירה על הפרטיות של המידע הזה (תארו לכם דליפה של כל היסטוריית החשיפות של אדם). דרושים גם סוגים חדשים של ניסויים בבני אדם, שבהם בוחנים המון פרמטרים בהמון אנשים לאורך המון זמן. על כל רכיב כזה עובדות קבוצות חוקרים שונות השותפות למיזם.

במשרד הבריאות האמריקאי יושב כרגע אדם שיכול לקדם את המחקר הזה באופן משמעותי: שר הבריאות בממשלו של נשיא ארה"ב דונלד טראמפ, רוברט פ. קנדי ג'וניור, עורך דין שהתמחה בסביבה. הוא חוזר וטוען שחשיפות סביבתיות הן הבסיס למחלות רבות. הוא אמנם גם ידוע כחובב תיאוריות קונספירציה ומכחיש מוסכמות מדעיות, וחוקרים רבים אולי יהססו לקבל את תמיכתו, אך לפחות לפי המצע שלו, חקר האקספוזום אמור להיות הפרויקט המדעי הראשון שבו הוא ירצה לתמוך.

עוברים לנטר אנשים במקום סביבות

היום, חקר האקספוזום מפותח בעיקר בתחומי התזונה והחשיפה לרעלים סביבתיים. אנחנו כבר יודעים על מגוון חומרים שעלולים להיות מסרטנים, אבל קשה לנו עדיין לדעת מה זה אומר לגבינו מבחינה פרקטית. אחת הסיבות לכך היא האופן שבו מחקרי חשיפה כאלה נערכו היסטורית.

בדרך כלל, חוקרים מודדים את רמת החומר המזהם בסביבה באופן כללי, למשל רמתו במים בעיר מסוימת, ולאחר מכן משווים את מצב הבריאות של מי שחשופים לאותו חומר למצבם של חברי קבוצה אחרת, בתוך ניסיון לנטרל כמה שיותר משתנים מתערבים אפשריים. על בסיס זה, מוצאים קשר בין חומר מסוים לתחלואה ורק אז יוצאים לחפש את המנגנון שדרכו החומר יכול להזיק, באמצעות ניסויים בבעלי חיים ועל רקמות אנושיות.

מחקרים כאלה הגיעו לכמה הישגים יוצאי דופן. הם מצאו למשל קשר בין חשיפה לשמש לסרטן העור ובין אסבסט לסרטן ריאות. כך גם לגבי נזקי העישון. אבל חומרים פחות נפוצים או שהשפעתם עדינה יותר עלולים להתפספס בגישת מחקר כזאת, או שיידרשו שנים להוכיח את השפעתם.

ד"ר לורן פטריק, מנהלת המרכז למטבולומיקה ואפיון מולקולרי בבית החולים שיבא ופרופסור בבית הספר לרפואה אייקן בהר סיני, ניו יורק, מספרת על גישות מחקר חדשות שכבר מיושמות במעבדה שלה ובודקות את החשיפה באדם עצמו. "אנחנו בודקים המון חומרים בדם ובשתן במקביל, מול המון תוצאות בריאותיות. אנחנו מגלים כך קשרים שאפילו לא שיערנו לפני כן", היא אומרת.

פרופ' כריסטופר פול ויילד, מחלוצי חקר האקספוזום ומי שהמציא את המונח, הגדיר את המחקרים הללו "בלי היפותזה אבל עם ערך". הגישה של של מדידת המון פרמטרים מול המון תוצאות כדי למצוא קשרים שלא שיערנו כבר נוסתה והוכחה כמועילה בחקר הגנום. היא מעלה רעיונות שאחר כך אפשר לבחון אותם במחקר מכוון היפותזה.

בשנים האחרונות עבר המדע קפיצת דרך בתחומים שרלוונטיים לחקר האקספוזום. חוקרים פיתחו (ועדיין מפתחים) את הכלים המתמטיים שמאפשרים לזהות קשרים משמעותיים בתוך הררי מידע, בלי שגורמים אקראיים או זניחים יסיטו את התוצאות. גם בביולוגיה התפתחו טכנולוגיות חדשניות, שמאפשרות לעקוב אחרי חומר כשהוא נכנס לתוך הגוף ולהבין לאן בדיוק הוא נקשר ומה מפל ההשפעות שהוא מעורר. בעבר יכולנו רק לנחש זאת. לטכנולוגיות כאלה קוראים פרוטאומיקה או Single Cell Biologics.

והיצירתיות בשיטות המחקר רק גוברת. במעבדה של פטריק פיתחו, למשל, צמיד שמתנדבים עונדים במשך שבוע. הוא הולך איתם לכל מקום, הוא סופג חומרים מהסביבה אך גם מהזיעה ומהעור שלהם. ההנחה היא שמה שהצמיד סופג, גם הם סופגים. "אנחנו מודדים חשיפות כמו קרם הגנה, ספריי נגד יתושים, בושם, סבון, עישון פאסיבי. אחר כך אנחנו יכולים להניח את הצמיד במרתף, או במטבח, ולמדוד את החשיפה שם".

 ד''ר לורן פטריק / צילום: פרטי

שיטה חדשה נוספת שפטריק משתמשת בה היא בדיקת טיפות דם בודדות הניטלות ממילא מילודים בני יומם, והוריהם הסכימו לתרום אותן למחקר. "לא נדקור תינוקות זעירים לצורך מחקר", היא אומרת, "אבל היום יש לנו טכנולוגיות חדשות שמאפשרות לבדוק בטיפות הקטנות הללו המון סוגים של חשיפה. אנחנו מארכבים אותן, ואז ככל שהטכנולוגיה מתפתחת, או שמצטבר עוד מידע על תוצאות הבריאות של הילדים האלה, אנחנו חוזרים לבחון את החשיפות המאוד מוקדמות שלהם"

פטריק נלהבת מאוד מפרויקט האקספוזום. "השנה הקרובה תהיה מאוד מעניינת. הפרויקט מתחיל להגדיר מה בעצם התוצאות שתחום המחקר הזה שואף להשיג בטווח הקרוב", היא אומרת. פטריק סבורה שבסופו של דבר המדע הזה יתורגם לרפואה מותאמת אישית. "העתיד הוא שכל אחד ימדוד לעצמו באופן קבוע את החשיפות שלו, נניח באמצעות צמיד כמו שלנו, ויבין את מפת הסיכונים האישית לו".

כל מדינה והחשיפות הייחודיות שלה

אחד הכלים החשובים בחקר האקספוזום הוא "עוקבות", קבוצות שהחוקרים יכולים לחזור אליהן שוב ושוב לאורך זמן. "אחת המשימות של תוכנית לאומית לבריאות הסביבה היא להקים עוקבות כאלה", אומרת פרופ' קרן אגאי־שי, ראש המעבדה לבריאות וסביבה מהפקולטה לרפואה ע"ש עזריאלי בצפת, אוניברסיטת בר-אילן.

"בכל מדינה יש חשיפות אחרות, שכדאי למפות באופן ייחודי. לנו, חוץ מסטרס, יש גם חשיפה ייחודית לחומרי הדברה, כי אנחנו אוכלים הרבה פירות וירקות ונמצאים במדינה חמה עם הרבה מזיקים. לכן השימוש בחומרי הדברה בתוצרת המקומית הוא כנראה גבוה יחסית.

"אנחנו צורכים שיעור גבוה של מים מותפלים, על כל מה שיש ומה שדווקא אין בהם. אולי חסרה לנו חשיפה למינרלים מסוימים - גם זה חלק מסיפור האקספוזום, לא רק חשיפת יתר. ניטור קבוע של האוכלוסיה, ובמיוחד אם זה יבוצע במחקרי אורך, יוכל לענות על השאלות הללו".

 פרופ' קרן אגאי־שי / צילום: פרטי

משרד הבריאות כבר החל לפעול בכיוון הזה. "אנחנו מובילים את התוכנית הלאומית לניטור ביולוגי", אומרת ד"ר תמר ברמן, ממונה על הערכת סיכונים בבריאות וסביבה במשרד הבריאות. מטרת הניטור הביולוגי היא לבדוק למה הציבור כבר נחשף ומסתובב אצלו בגוף. "מ־2011 אנחנו לוקחים כל ארבע שנים מדגם מהאוכלוסייה הבריאה ובודקים אילו מזהמים נמצאים בדם ובשתן שלהם. אנחנו ממש בעיצומו של סקר כזה בימים אלה".

משרד הבריאות שותף ב־Human Biomonitoring Dashboard, מאגר מידע שפותח באיחוד האירופי ומציג את נתוני החשיפה היחסיים, לפי מדינה ולפי תקופה.

אחד ההישגים של המחקר הזה בישראל היה איתור של רמות גבוהות של תוצרי עישון בדמם של לא מעשנים, אפילו אצל ילדים, וזאת בזכות שימוש בבדיקה שפותחה במעבדה של ברמן.

"אפשר להשתמש בנתונים הללו כדי להשפיע על רגולציה", אומרת ברמן, "וגם לחינוך".

כולם יודעים לומר שעישון פאסיבי הוא מסוכן. המסר הוא שונה כשיודעים שהדם של הילדים בבית כבר מלא במזהמים. "אנחנו עושים פיילוט שבו אנחנו מדברים עם הורים ומספרים להם שהילדים שלהם חשופים לתוצרי עישון, ומלמדים אותם מה הם יכולים לעשות כדי להפחית את החשיפה של הילד, ואפילו מראים להם אחר כך את התוצאה החיובית בירידה של תוצרי עישון בדם", אומרת ברמן.

זה כמובן לא תחליף לחינוך להפסקת עישון, היא מדגישה, אך את הנזק לילדים אפשר להפחית עוד קודם לכן.

מחקר הניטור הביולוגי מצא עוד כי ילדים שאוכלים פירות רבים חשופים לחומר הדברה רעיל מסוים, והשימוש בחומר הזה הופסק בחקלאות הישראלית. "בכל מקרה, התועלת של צריכת פירות וירקות עולה משמעותית על הסיכון שבשאריות חומרי הדברה", מדגישה ברמן.

 ד''ר תמר ברמן / צילום: פרטי

השיניים והשיער זוכרים מה עבר עלינו

לצד דגימות דם ושתן, הניטור הביולוגי כולל גם שאלונים מקיפים על תזונה וסגנון חיים. כיום עדיין לא מקושרים הממצאים הללו לתיק הרפואי של כל אחד מהמתנדבים לאורך זמן, מה שהיה יכול לסגור מעגל ולאפשר קישור בין חשיפות לתוצאות.

גם אם המחקרים אינם מחקרי אורך העוקבים אחר מתנדבים לאורך זמן, אפשר להפיק מהם קשר בין חשיפה לתחלואה. ויילד קורא לזה "האיש שבאמצע". אם נראה רמת חשיפה גבוהה וגם סמן ביולוגי שמנבא תחלואה, אפשר לקשור בין הדברים גם בלי לחכות שנים כדי לראות אם אותו אדם מפתח את המחלה בפועל. זה יכול להוזיל ולפשט מאוד את המחקר, אך לשם כך יש לפתח סמנים ביולוגיים מדויקים לניבוי מחלות.

אגאי־שי אומרת שניתן לעקוף את אתגר מחקרי האורך באופן חלקי על ידי מדידת חשיפות בעבר, ואפילו העבר הרחוק, בשיטות שמזכירות את האופן שבו המדע לומד את ההיסטוריה של כדור הארץ. "אפשר ללמוד מהצטברות חומרים בשיליה על חשיפות בהיריון. אפשר ללמוד משיני חלב, משיער, מציפורניים, על החשיפה שלכם לפני חודשים, שנים או אפילו בינקות", היא אומרת. אי שם עמוק בתוך תוכנו, טמונים זיכרונות ילדות וחשיפות.

לניטור ביולוגי יש יתרון אחד ברור על ניטור סביבתי: הוא מאפשר לקשר טוב יותר בין החשיפה לתוצאה הבריאותית. אבל יש לו גם חיסרון, מזכירה אגאי־שי. "אם מצאנו כמויות מסוימות של חומר אצל אדם מסוים, אנחנו לא יודעים מאיזה מקור הוא צבר אותו". כך, לדוגמה, ניטור ביולוגי יאפשר לנו לדעת כיצד משפיעות רמות גבוהות של כספית על הבריאות, אבל הוא לא יספר לנו מה מקור הכספית - דגים? תכשירים קוסמטיים? חשיפה תעסוקתית?

ברמן מקווה ששיתוף פעולה עתידי עם המשרד להגנת הסביבה יוכל לקשר בין החשיפות הביולוגיות לבין מדידת החשיפה הסביבתית, כדי לשפר את הרגולציה.

פאזל ענק שמורכב מהרבה חלקים

בערך באותה תקופה שבה הומצא המונח אקספוזום, לפני כ־20 שנה, נולדה גם תנועת ה־quantified Self - שוחרי בריאות שרצו למדוד כל פרמטר אפשרי, באופן תדיר, כדי לנהל באופן מיטבי את הבריאות שלהם. אנשי העצמי המכומת ביצעו בדיקות גנטיות, אבל גם אספו מידע על התנהגותם ועל סביבתם, כולל פעילות גופנית, שינה ותזונה, ובמקביל אספו מידע על התוצאות: קצב לב, קצב נשימה, גלי מוח, כאבי ראש ועוד.

תנועת העצמי המכומת עדיין קיימת במידה מסוימת, אך היא כבר הרבה פחות משמעותית. אחת הסיבות לדעיכתה היא שהטכנולוגיה של אותה תקופה לא ממש הצליחה ליצור תובנות משמעותיות עבור המשתמשים. ייתכן שהפיכת מיפוי האקספוזום למחקר רשמי, הם יוכלו להשתלב בה ולתת לחוקרים המון מידע בעל ערך.

בסופו של דבר האתגר האמיתי יהיה לחבר בין הגנום לאקספוזום (וגם המיקרוביום, שיכול להיחשב חלק ממנו). הבריאות וההתנהגות שלנו הן שילוב בין השניים, סביבה וגנים. פענוח של כל אחד מהם, עמוק ככל שיהיה, יהיה רק חלק מהתמונה.