מחקר על מאות מיליוני תאי זרע מערער על אחד מעקרונות היסוד של האבולוציה

לאורך השנים, ככל שאנחנו מכירים את הביולוגיה טוב יותר, כך העקרונות הבסיסיים ששטח צ'רלס דרווין בתיאוריה שלו על האבולוציה מקבלים תמיכה גדולה יותר.

דרווין אמנם לא ראה במיקרוסקופ אוכלוסיות חיידקים שמשתנות בתגובה לאנטיביוטיקה, איך גידולים סרטניים עוברים אבולוציה כדי לפתח עמידות לתרופות, ולא היו לו מחקרי ביג דאטה שבחנו איך מוטציות נצברות לאורך הדורות - למעשה הוא לא ידע כלל מהי מוטציה או מהו הגנום, ולמרות זאת הוא הצליח להגדיר את קווי היסוד שלפיהם כל הדברים הללו קורים. בכל זאת, לאורך השנים עוררה תיאוריית האבולוציה שלו אי־נוחות מסוימת בקרב רבים, בגלל הפער שבין האקראיות הגלומה בה לבין השיטתיות והמורכבות שאנחנו רואים בעולם.

● אנבידיה ושיבא חושפות שיתוף פעולה שאפתני לפיענוח הגנום האנושי
● מה גורם לעלייה בסרטן המעי הגס? מחקר חדש מציע אפשרות לא צפויה

מחקר חדש, שבוצע על ידי חוקרים מאוניברסיטת חיפה, הטכניון ואוניברסיטת גאנה, מערער על אחד מעקרונות היסוד של האבולוציה כפי שאנחנו מכירים אותה היום, באופן שמתחיל להתמודדד עם אותה אי־נוחות. לדברי פרופ' עדי לבנת, ראש מעבדת סגול לחקר האבולוציה באוניברסיטת חיפה ומוביל המחקר, ומי שפיתח את התיאוריות שכיוונו את המחקר ונועדו להסבירו, דווקא דרווין עצמו היה עשוי לקבל את הגישה החדשה שהמחקר מציע. היא אינה סותרת את עקרונות היסוד שתיאר דרווין עצמו, בספרו המכונן "מוצא המינים", אומר לבנת.

שתי גישות ושאלה אחת: איך באות תכונות חדשות לעולם?

הרעיון הבסיסי והמהפכני של דרווין היה כזה: בין פרטים שונים באותה אוכלוסייה ישנם הבדלים. חלקם משפרים את הסיכויים שלנו לשרוד ולהתרבות. הפרטים שאינם שורדים ואינם מתרבים גם אינם מעבירים את התכונות שלהם הלאה, ולכן עם הזמן תכונות המועילות לשרידות ולהתרבות הופכות שכיחות יותר. זאת "הברירה הטבעית", או "הישרדותם של המתאימים ביותר לסביבתם" (ולא דווקא "החזקים שורדים", כפי שלפעמים מתורגם בטעות הרעיון של Survival of the fittest).

אבל איך מתפתחות מלכתחילה תכונות חדשות שיכולות להיכנס לתחרות הזאת? היום התפיסה המוסכמת היא שמוטציות גנטיות מתרחשות בשל נזקים לדנ"א, שיכולים להיגרם מסיבות חיצוניות כמו קרינה או עקה חמצונית, או סתם בגלל "טעויות" בתהליכי השכפול של הדנ"א. אם המוטציות הללו מתרחשות בתאי זרע או ביצית, הן יכולות לעבור בתורשה לילדים, אף שלא היו קיימות אצל ההורים. למוטציות הללו קוראים "מוטציות דה־נובו".

על פי התפיסה המקובלת כיום, הטעויות הללו מתרחשות באופן רנדומלי לגמרי. כלומר, האבולוציה מתקדמת בזכות שני תהליכים: תחילה, הגרלה אקראית לגמרי של מוטציות חדשות ואז העדפת המוטציות המועילות ביניהן, באמצעות תורשה ותהליך הברירה הטבעית.

"כאשר התיאוריה כוללת את ההסבר הביולוגי הזה, אנחנו קוראים לה ניאו־דרוויניסטית", אומר לבנת. "למעשה, דרווין לא ידע מה גורם להבדלים בין הפרטים. הוא ציין במפורש בספרו שהמונח 'אקראיות' אינו נכון כי הסיבות לשינויים התורשתיים לא היו ידועות".

 פרופ' עדי לבנת / צילום: פרטי

כשדרווין הציע את התיאוריה שלו, היא התחרתה בזו של חוקר אחר בשם ז'אן בטיסט למארק. הוא טען שכאשר הסביבה משתנה או כשיש בה אתגר, הפרט יכול לשנות את עצמו כדי להתאים את עצמו לאתגר. לדוגמה, אם ג'ירפה מותחת את צווארה כדי להגיע לעלי העץ הגבוהים, עם הזמן צווארה מתארך. את התכונה הנלמדת הזאת מורישה הג'ירפה לצאצאים.

"התיאוריה של למארק לא החזיקה מעמד ולא הסתדרה עם מה שלמדנו בהמשך על הביולוגיה", אומר לבנת. "כשהיא הופרכה, העולם המדעי הסיק מכך שהאפשרות השנייה, של מוטציות אקראיות, היא הנכונה. אבל מי אמר שאלה שתי האפשרויות היחידות?"

לבנת וצוותו מציעים אפשרות שלישית - לא תגובה מיידית של הגוף לסביבה, שמוטמעת אחר כך בדנ"א, כמו שהיינו מצפים למצוא לו היינו ניאו־למרקיאנים (כלומר למרקיאנים מודרניים שיודעים מהי מוטציה), אבל גם לא אקראיות מוחלטת, כמו הניאו־דרוויניסטים.

"אנו מציעים שהמוטציות אינן אקראיות ואינן למארקיסטיות. במקום זאת, הן מגיבות למידע שהצטבר בהדרגה בגנום לאורך דורות. במובן זה, האבולוציה דומה לתהליך למידה ארוך־טווח המתפתח באוכלוסיות לאורך זמן", אומר לבנת. מדובר בטענה שונה לגמרי מההסכמה המדעית הקיימת.

מלריה ומחלת שינה: המוטציה מופיעה במקום שבו היא מועילה

לקבוצת החוקרים יש כרגע שלוש ראיות עיקריות שתומכות בטענה שלהם. במחקר הנוכחי, הם יצאו לבדוק אם מוטציות נוצרות בשכיחות גבוהה יותר במקום שבו הן מועילות. המחקר נערך על מאות מיליוני תאי זרע. הם אמנם נלקחו מכ־15 פרטים בלבד, אבל היתרון בתאי הזרע הוא שיש המון מהם, וכל אחד קצת שונה.

אחת הדרכים לזיהוי מוטציות דה־נובו היא על ידי השוואת הגנום של שני ההורים לזה של הילדים וזיהוי של שינוי בדנ"א שקיים בילד ולא בהוריו", אומר ד"ר דניאל מלמד, חוקר בכיר במעבדה של לבנת. "אבל אם אנחנו מחפשים מוטציה שמופיעה אחת ל־100 מיליון אותיות בדנ"א, שזה בערך קצב המוטציה הממוצע באדם, נצטרך לדגום חלק גדול מאוכלוסיית העולם כדי לגלות ממצא עם משמעות סטטיסטית בגישה הזו. למזלנו, בכל מנת זרע יש כ־100 מיליון תאים שכל אחד מהם מייצג חצי גנום שלם, ומוטציה דה נובו יכולה להופיע בכל אחד מהם. כך, המספרים מתחילים להסתדר".

 ד''ר דניאל מלמד / צילום: אוניברסיטת חיפה

המוטציה שנחקרה בעבודתם הקודמת הייתה המוטציה המוגלובין S שגורמת לעמידות בפני מלריה. כאשר יש שני עותקים ממנה, נוצרת מחלת האנמיה החרמשית. אף אחד מהנבדקים שתרמו את הזרע לא נשא את המוטציה, ולכן לא היה חולה באנמיה ולא מוגן ממלריה. חלקם הגיעו מאפריקה, מאזורים שבהם יש הרבה מלריה והמוטציות הללו נפוצות, ואחרים הגיעו מאירופה.

המחקר העלה שני ממצאים עיקריים. הראשון הוא שהמוטציה נוצרה דה־נובו בשכיחות גבוהה יותר בתאי זרע שנלקחו מנבדקים שחיים באזורים שיש בהם מלריה מדרום לסהרה. נזכיר שהנבדקים עצמם לא היו נשאי המוטציות. בכל זאת, היא נמצאה בשכיחות גבוהה בתאי הזרע שלהם, אם היו תושבי אפריקה.

כדי להבין את הממצא השני, יש לדעת שהרצף שבו יכולה להופיע המוטציה הרלוונטית נמצא על גן בשם בטא גלובין. רצף זהה נמצא גם על גן אנושי בשם דלתא גלובין, אבל שם המוטציה לא מקנה עמידות בפני מלריה. במחקר התברר שהמוטציה נוטה יותר להיווצר בגן בטא גלובין, כלומר, היכן שהיא מועילה.

ממצאים דומים, שפרסמה הקבוצה לאחרונה בעיתון המדעי PNAS, מצאו דפוס דומה לגבי מוטציה המגינה ממחלת השינה האפריקאית.

הראיה השלישית מגיעה ממחקר קודם שפורסם בהובלת מעבדתו של לבנת, ועסקה לא במוטציות נקודתיות כמו זו שמגינה ממלריה, אלא במוטציות שקשורות בהתמזגות של שני רצפי גן. מוטציות כאלה קורות מעת לעת, אבל עד היום הנחת היסוד הייתה שגם הן מתרחשות באופן אקראי.

"מצאנו שגנים שלעתים קרובות עובדים יחד הם גם בעלי סיכוי גבוה יותר לעבור איחוי על ידי מנגנוני המוטציה, לעומת גנים שאינם עובדים יחד", אומר לבנת. הוא קרא לעיקרון הזה Genes that are Used Together are More Likely to be Fused Together, משפט המזכיר עיקרון מעולם הנוירולוגיה: נוירונים במוח שלעתים קרובות הופעלו יחד מתחילים להתרגל לעבוד יחד ויהיה להם קל יותר לעשות זאת בעתיד. זוהי למידה. אם החיבור הזה קורה בתוך תא זרע, שהוא תא שיש בו פעילות רבה של גנים המאפיינים רקמות מכל הסוגים, החיבור הזה יעבור הלאה בהורשה. זוהי לכאורה למידה המתרחשת בגנום.

כוחות האבולוציה: הגנום צובר מידע, ומפשט את עצמו

מה יכול להיות המנגנון הביולוגי שמאפשר לשינויים הללו להתרחש באופן לא רנדומלי?
מלמד: "לגבי מוטציה נקודתית, יכולים להיות לכך כל מיני מנגנונים. חלקם ודאי לא ידועים לנו עדיין, אבל אנחנו יכולים להציע מנגנון אפשרי אחד. הגנום שלנו, בתאי הגוף וגם בתאי הזרע והביצית, כל הזמן עובר תהליכי 'נזק ותיקון'. לאחרונה הצטברו עדויות שמצביעות על כך שמנגנוני התיקון יכולים להיעזר במולקולות RNA שתועתקו מתוך אותו גן, כתבנית, לצורך בנייה מחדש של רצף הדנ"א באזור הנזק. אלא שלפעמים מולקולות ה־RNA עצמן עוברות תהליך של עריכה מחדש בתוך התא, שהוא חיוני לתפקודן. יוצא מכך שככל שהעריכה של מולקולת RNA מסוימת נעשית נפוצה יותר, ההסתברות שהשינוי יעבור לדנ"א במסגרת תיקון כזה גדולה יותר". אם השינוי מופיע בתא זרע, זו תהיה מוטציה דה־נובו, שגם תעבור לדור הבא.

לבנת: "אנחנו בכוונה מסייגים את המונח 'נזק ותיקון', כי אם באמצעות מנגנון כזה מתקבעות מוטציות חיוביות בגנום, אולי לא מדובר ממש בנזק ולא בתיקון, אלא במנגנון שאחת התוצאות שלו היא פישוט אינפורמציה בגנום.

"העיקרון שאנו מציעים הוא שהאבולוציה מונעת על־ידי שני כוחות שעובדים יחד: הכוח החיצוני של הברירה הטבעית, וכוח פנימי של פישוט טבעי - כפי שניתן לראות, למשל, באיחוי של שני גנים שהחלו לפעול בתיאום הדוק. הגן אינו משתנה כתגובה ישירה ומיידית לסביבה - אין זה מנגנון למארקיסטי - אלא שבאוכלוסייה החשופה ללחץ מסוים, לדוגמה מלריה, לאורך דורות הגנום צובר מידע המגדיל את ההסתברות להיווצרותה של מוטציה דה־נובו המקנה מוגנות חזקה מאותו לחץ".

עד היום לא הצטברו עדויות לכך שמוטציות יכולות להופיע בשכיחות גבוהה יותר היכן שהן מועילות. איך הצלחתם לשבור את הפרדיגמה?
לבנת: "זה קשור לאופן שבו אנחנו עושים את המחקר, בגישה חדשה ובטכנולוגיה חדשה. לפני המחקר שלנו, מדענים מדדו את קצבי המוטציות רק כממוצעים על פני עמדות רבות בגנום. עד כה לא הייתה אפשרות למדוד את קצב ההיווצרות של אף מוטציה ספציפית באף עמדה מסוימת בגנום. באמצעות מדידת היווצרות המוטציות ברזולוציה הזו בפעם הראשונה, מצאנו ראיות לכך שמוטציות אינן אקראיות - שהסיבות למוטציות ותוצאותיהן קשורות זו בזו".

מלמד: "לגבי השיטה, מלבד העובדה שאנחנו עובדים עם תאי זרע וכך משיגים כמויות של מידע בקלות רבה יותר, אנחנו גם הראשונים שהצליחו להגיע לרמות הדיוק הגבוהות הדרושות כדי להשוות את קצב ההיווצרות דה־נובו של המוטציות הספציפיות שמעניינות אותנו".

שבירת הנחות היסוד של תורת האבולוציה המודרנית היא כמובן הישג בפני עצמו, אך ודאי יש לזה גם יישומים פרקטיים.
לבנת: "כיוון שידוע כבר שמוטציות מעורבות בהיווצרות מחלות גנטיות וסרטן, וביכולת ההסתגלות של סרטן לתרופות, חקר מנגנוני המוטציות הוא בעל חשיבות ברורה לרפואה ועשוי להציע דרכי מחשבה חדשות למאבק במחלות אלו.

"בנוסף, רעיונות על אופן פעולתה של האבולוציה עוררו השראה בעבר לפיתוחים במדעי המחשב. לכן לבחינה מחודשת של הנחות היסוד של האבולוציה עשויות להיות השלכות גם שם".