אייס קפה עם אינסולין וחיסונים בבליעה: החוקר שמהנדס את העתיד בהשראת הגוף האנושי

"יום אחד הלכתי להסתפר. דיברתי קצת עם הספר על התואר שלי בביו רפואה. בסוף השיחה, ניגש אלי מישהו שחיכה בתור והקשיב מהצד ואמר לי - בוא נשתה קפה. אמרתי 'אני מצטער, אבל יש לי חברה'. אבל זה היה אבי שרודר, פרופ' להנדסה כימית בטכניון, והוא בכלל התכוון להזמין אותי לעשות אצלו תואר שני".

כך מסביר ד"ר אסף זינגר, ראש מעבדת ננו־הנדסה בהשראת ביולוגיה בפקולטה להנדסה כימית על שם וולפסון בטכניון, כיצד התגלגל לתחום המקצועי שלו. היום זינגר הוא ראש מעבדה בטכניון, שמהנדסת ננו־חלקיקים בהשראת הגוף האנושי, כדי להתמודד עם מגוון רחב של מחלות. חלק ניכר מפעילותו מבוסס על הבנה מעמיקה של הרכב חלב האם והאופן שרכיביו השונים עוברים מהאם לתינוק, דרך מערכת העיכול של התינוק ועד שהם מגיעים למקום שבו התינוק זקוק להם. וגם לזה הוא הגיע במקרה.

● לכאן לא באים לנוח: בעלי ההון גילו את מלונות הלונג'ביטי
● החוג המיתולוגי לתרגום בבר־אילן נסגר. מהם המקצועות הבאים שעל כוונת ה־AI?
● בכנופיות של לוס אנג'לס קוראים לה "ליטל מאמא": החוקרת שחושפת את מסלול ההידרדרות של בני נוער לפשע

"אשתי הניקה בתקופת מגפת הקורונה, וראיתי שהילדה מגיבה לחיסון. ידענו אז שחלבונים ונוגדנים עוברים לתינוק בחלב ונספגים במעי שלו, אבל לגבי RNA, זו הייתה שאלה פתוחה. האם המולקולות הללו יכולות לעבור את כל הדרך הזו? או שאולי תאים אנושיים שלמים עוברים בהנקה, כולל כאלה שלמדו לייצר את ה־RNA של החיסון? קיבלנו מענק של 2.5 מיליון אירו מה־ERC, התוכנית של האיחוד האירופי לתמיכה במחקר יישומי, כדי לבחון את מה באמת עובר לתינוק בחלב אם".

המערכת שנותנת לתינוק "שכפ"צ אימהי"

כך גילה זינגר שאכן, ניתן להעביר RNA (ולא רק אותו) דרך תאים בהשראת חלב האם. מעבדתו פיתחה את ה"מילקוזומים", מעין כדורים זעירים מאוד העשויים חומצות שומן בשילוב חלבונים, לתוכן ניתן להכניס חומרים שונים, והמילקוזום נושא אותם דרך המעי ואל התאים שבהם החומר דרוש, לא רק אצל תינוקות אלא גם אצל מבוגרים.

"אפשר להעביר כך חיסוני RNA בבליעה, אבל זו רק ההתחלה", אומר זינגר. "בעתיד אנשים יזמינו אייס קפה עם חלב שבתוכו הורמונים, או אינסולין, או GLP-1". זה עוד לא קורה כרגע, אבל יש כבר מאמרים על המנגנון הביולוגי וניסויים בבעלי חיים.

"עשינו ניסוי בעכברים. לקחנו אמא ירוקה לגמרי. ואני לא מתכוון שהיא חדשה בתחום הניסויים אלא שהיא ליטרלי ירוקה. עשו לה הנדסה גנטית כך שתזרח באור ירוק כשמאירים אותה בקרינת UV. נתנו לה לאמץ גורים לא ירוקים, להניק אותם, ואחרי 19 יום אספנו דם מהגורים וראינו תאים ירוקים בדם ובאיברים של הגור.

"יש פה משהו רומנטי אפילו - המערכת הזו שורדת את הקיבה, מגיעה לדם ואפילו מטפלת בפצעים של התינוק. היא נותנת לו שכפ"צ אימהי. עכשיו אנחנו בודקים איך אפשר לנסות את הטכנולוגיה הזו בבני אדם, כי אף אחד עוד לא אישר לייצר עוברים אנושיים שזורחים באור ירוק".

זינגר בן 41, מתגאה בכך שהוא יליד צפת. "סבא שלי נולד ליד מחלבות המאירי. היום אני גר בחיפה, אבל אם הייתה רכבת ביניהן, אולי הייתי חוזר". בקרוב תוקם חברה סביב הטכנולוגיה, ולדבריו "אנחנו מתעקשים להקים אותה בצפון הארץ. כי צריך לחזק את הצפון עכשיו. אני איש הצפון ורואה את הצפון סובל".

המפגש במספרה עם אבי שרודר, לא היה הפעם הראשונה שבה שיחה אחת שינתה את הקריירה שלו. "הייתי מ"פ בחיל השריון ורציתי ללמוד רפואה. ואז קיבלתי טלפון מדיקן הפקולטה לביו הנדסה, אותו לא הכרתי קודם, והוא אמר לי שהביט בטפסי הקבלה שלי, ונראה לו שאני מתאים אצלו. ההשפעה הייתה אדירה - דיקן הפקולטה אומר שאני מתאים? אני חייב ללכת". כיום זינגר ממשיך את המסורת, וגם הוא מזמין אישית סטודנטים שנראים לו מעניינים להגיע לעבוד אצלו במעבדה.

אחרי דוקטורט אצל שרודר ופוסט דוקטורט בבית החולים Huston Methodist בטקסס, הוא חזר לארץ עם כוונה: לא עוד עכברים, או לפחות לא רק עכברים. זינגר רצה לראות את הטכנולוגיה שלו מגיעה לבני אדם.

ברשת לינקדאין תיאור התפקיד של זינגר הוא Passionate Scientist and Educator והאנרגיות הנלהבות הללו ניכרות בכל מה שהוא עושה. אם תפגשו אותו ברחוב, כנראה תחשבו שמדובר במדריך כושר קרבי. עם האנרגיות האובר־גבריות הללו, הוא מנהל מעבדה שכמעט כולה על טהרת החוקרות.

איך הגעתם לתמהיל המגדרי הזה?
"הגיעה חוקרת אחת שהייתה מבריקה, ואז עוד אחת, ואמרתי לאשתי - איזה כיף זה חוקרות. הן יודעות מה הן רוצות, מגיעות ממש 'מבושלות' מבחינת המחקר שמעניין אותן'. לאחרונה גייסנו גבר אחד. אנחנו קוראים לו 'הנסיך'. זה ניסוי, ואנחנו מקווים שהוא יצליח כי אחרת אולי נירתע מכל העניין הזה של להעסיק גברים בהמשך", הוא צוחק. "ולא אכפת לי שהוא יצא לחודשיים מילואים. העיקר זה הבן אדם".

"המעבדה מחולקת לבתים, כמו בהארי פוטר"

האנרגיות של זינגר מתבטאות גם באופן שבו הוא מנהל את המעבדה. למשל: "המעבדה שלנו מחולקת ל'בתים', כמו בהארי פוטר. אנחנו עושים 'קסמים' ולא משוואות".

כך למשל, המחקר שתיארנו קודם, בהובלת החוקרת סי נפתלי ובשיתוף פעולה עם פרופ' זהבה ודס מבית החולים בני ציון, נערך ב"בית חלב האם". "מחקר נוסף מהבית הזה קשור במחלות מעי דלקתיות. ראינו כי אותם מילקוזומים שאליהם אנחנו מכניסים הורמונים או RNA, יכולים להיות פעילים גם כשהם ריקים. אם אנחנו מהנדסים להם נכון את המעטפת, בהשראת חומרים שבאמת נמצאים בחלב אם, הם יכולים להידבק לדופן המעי ולהפחית דלקת".

אם תפענחו את כל הרכיבים המיוחדים בחלב אם, תוכלו אחר כך לשלב אותם בתרכובות מזון לתינוקות?
"זו אפשרות. אנחנו רק מתחילים לגלות מה חלב אם מכיל. אני תמיד אומר שבחלב המפוסטר שאנחנו שותים - לא אני, אני מאנשי השיבולת - כבר לא שורדים תאים. וגם בשום פורמולה אין את זה".

ה"בית" השני הוא בית הסרטן. "אחת החוקרות שלנו היא נשאית של גן שעלול לחולל סרטן. כשיש מוטיבציה פנימית כזו למחקר, כל החשיבה על המחקר משתנה", אומר זינגר.

המחקר שעליו עובדת הקבוצה, בהובלת החוקרת עופרי ויזבליט, קשור למקרופאגים, תאים במערכת החיסון שאמורים להילחם בפולשים זרים ובתאים של הגוף שיצאו מתפקוד תקין. לכאורה, מקרופאגים יכולים להגן על הגוף מפני הסרטן, אבל כפי שעושה לפעמים הסרטן שרותם את מערכות הגוף לטובתו, כך גם לגבי המקרופאגים - הגידול יכול להשפיע עליהם "להתהפך" ולהתחיל לפעול לטובתו.

"המטרה שלנו הייתה להכין חלקיקים שמתחרים במקרופאגים על אתרי קישור בסביבת הגידול, אבל לא עוזרים לו", מסביר זינגר. הרעיון הוא כמו לשלוח חיילים חסרי יכולת להתגייס לצבא האויב. "עקרנו מהמקרופאגים חלבונים מסוימים, שיבצנו אותם בננו־חלקיקים שהינדסנו, והוכחנו שהם אכן תופסים מקום של מקרופגים בסביבת הגידול. וראינו שכאשר הם יושבים שם, כמות המקרופאגים שהסרטן מצלים לגייס קטנה יותר, והגידול לא מתפתח". כך, בינתיים, בבעלי חיים.

"בשחצנות ישראלית אופיינית קראנו לזה 'אימונותרפיה ללא תרופה'", אומר זינגר, אך מיד הוא שם גבול. "אם קוראת את הכתבה הזו כרגע אישה עם סרטן, אני לא רוצה לטעת בה תקוות לפני שיש לי הוכחות בבני אדם. אבל בעכברות זה יעיל כמו כימותרפיה".

מחקר אחר נועד לחסוך טיפול כימותרפי מנשים בהריון. "זה נראה לי הזיה, ממש הזיה. למה הן מקבלות את אותו הטיפול שמקבלות חולות אחרות, ודווקא כאשר את רוב הניסויים הקליניים לא עושים על נשים בהריון, מחשש שהן והעובדים יפגעו בניסוי. פרופ' אירית בן־אהרון (מנהלת המרכז האונקולוגי על שם יוסף פישמן בבית החולים רמב"ם, ג"ו), חוקרת העל המהממת הזו, גילתה שכשאמהות חולות בסרטן, גם ילדים עלולים להיות מושפעים מכך. אנחנו פועלים, יחד עם פרופ' בן־אהרון ופרופ' עופר בהריר מהדסה, לפתח טכנולוגיה ננו־חלקיקית, שמטפלת בסרטן באותה היעילות אך לא חודרת לשיליה".

פרויקט נוסף משותף עם עם פרופ' רותי פרץ מרמב"ם הוא בתחום סרטן השחלות והרחם. "המטרה היא שאישה בביתה תוכל לדגום את הווסת שלה ולקבל התראה שעליה ללכת לרופא. הטכנולוגיה הזו שונה מטכנולוגיית ההולכה, ומבוססת על הקשר בין הננו־חלקיקים שלנו שנושאים חומר ניגוד, לבין הגידול. גם אם יהיו לבדיקה הזו שיעורי חיובי־כוזב גבוהים, זה לא נורא כי כל הנשים צריכות מעת לעת להיבדק אצל רופא", הוא אומר.

הבית השלישי הוא בית הפרוטאומיקה (חלבונים). "יש משהו שקוראים לו 'כתר חלבונים', Protein Corona. זה לא קשור לוירוס הקורונה, אלא כאשר תרופה או כל חומר אחר מוזרקים לגוף, החלבונים יוצרים מעין כתר סביבו. גילינו שאם אנחנו יודעים להנדס את הכתר שנוצר סביב החלקיקים שלנו, נוכל להשפיע על השאלה לאן יגיע החומר, ומתי. למשל, אם חלבוני הכתר הם בעלי מטען שלילי, הם מגבירים את החדירות של החלקיקים דרך המעי.

"רכיב אחר של המחקר הזה קשור בניבוי מחלות באמצעות הבנת ההבדל בכתר החלבוני. אנחנו מאמינים שנוכל לנבא כך מחלות של המוח". זינגר אינו מספר כרגע אילו מחלות בדיוק ניתן לנבא כך, אולם בקטגוריה הרלוונטית נמצאות מחלות כמו אלצהיימר ופרקינסון.

חזית חדשה בטיפול בנזק מוחי: "רותמים מנגנונים"

הבית הרביעי הוא בית הנוירו. "אני קצין שריון במילואים, ובמלחמה האחרונה ראיתי שחיילים רבים סבלו מנזק מוחי כתוצאה ממטען צד. אין תרופה לזה. בעצם מדובר בשטף דם שניתן רק לנקז אותו. אנחנו מנסים להבין איך תאי מערכת החיסון במוח עוזרים במקרה כזה. פיתחנו חלקיקים שיכולים להוביל מגוון תרופות לתוך המוח.

"כאשר ישנה פציעה, מחסום דם המוח פתוח ואז הן יכולות לעבור דרך שם. אם המחסום לא פתוח ובכל זאת רוצים להעביר תרופות למוח, אנחנו עובדים על מנגנון המאפשר לעשות את זה בהסנפה דרך האף, כי כאשר שואפים ריח המולקולות שלו מגיעות ישר לתוך המוח".

המעבדה פיתחה ננו־חלקיקים "שעשינו עליהם מניפולציה שאני לא יכול לפרט", והם מגיעים למקומות מאוד ספציפיים מוח. "זה גורם לי לחשוב שאולי נוכל לטפל גם כך במחלות מוח ניווניות ונדירות. אימצנו את עמותת חולות תסמונט רט (תסמונת קוגניטיבית נדירה שמופיעה בילדות, ג"ו). רצינו להגיד להן שהן לא לבד, שיש מי שמתעניין בתחום הזה למרות שרוב חברות התרופות חושבות שאין בו כסף. מעבדה אקדמית לא כפופה לשיקול הזה.

"אנחנו בין הקבוצות היחידות בישראל שייבאו לארץ עכברי מודל לתסמונת רט. הם מתרבים אצלנו במעבדה ואני מוכן להציע אותם בחינם לכל מעבדה שרוצה לעבוד על התסמונת הזו בישראל. ולעכברים הללו נתנו את החלקיקים שדיברנו עליהם קודם, שיש בהם RNA בריא, ללא הפגם שמזוהה עם התסמונת. אנחנו קצת רחוקים מלומר אם זה עבד".

נראה כי פעילות רבה שלכם קשורה בבריאות האישה, מחלות נשיות, או הריון והנקה.
"זו בכלל לא הייתה המחשבה שלי כשהקמתי את המעבדה. אני אמרתי - אני החוקר של מחסומים ואיך עוברים אותם. איזו מחשבה גברית! היום אנחנו אומרים שאנחנו חוקרים מנגנונים ואיך אפשר לרתום אותם.

"ניב, החוקר הראשון שגייסתי, שאל - מה עם הערמונית? אבל הערמונית זה To be continued. בינתיים, גם גברים מתחילים את חייהם בהנקה, גם הם חולים במחלות של המוח ואפילו בסרטן השד".

איך באמת אתה מגדיר את גבולות הגזרה שלך?
"זו שאלה מכשילה. אני בודק כל פרויקט לגופו אבל מונע על ידי הרצון לא להישאר בעכברים, אלא לעשות הבדל עבור בני האדם. אני יודע שזה מאוד קשה, אבל זה החלום שלי".

מיקרוסקופ במיליון אירו עם מבט חסר תקדים

לאחרונה הייתה קבוצת זינגר שותפה לזכייה של הטכניון במימון ERC לאחד המיקרוסקופים החדשניים ביותר בשוק, במחיר של מיליון אירו. "אנחנו יכולים היום לקחת תרופה, להזריק אותה ולראות שהיא הגיעה לכבד כי אנחנו רואים בעיניים את הגרורה נעלמת. אנחנו רואים את הננו־חלקיקים שלנו זזים ברזולוציה גבוהה. פתאום מבינים מה זה אומר להיתקע בגידול, להגיע לבלוטות. אפשר לראות בעיניים איך גודל החלקיקים משפיע על התוצאה - האם הם נדבקים לכלי הדם בגידול או לתאים עצמם. בודקים כמה זמן עובר מרגע ההזרקה ועד שהחומר עוזב את הגידול, האם חומר מסוים עובר ממחזור הדם לחלב, האם הוא חודר שיליה. המכשיר הזה יגיד לנו לא רק מה קורה, אלא איך זה קורה". גזירת הסרט צפויה להתקיים ביולי.

זינגר מקדיש מחשבה לאופן שבו נראות המעבדה מעוררת השראה. "לאחרונה ביקרנו במשלחת של מובילים מהטכניון ב־MIT, וכשנכנסנו ל־MIT Media Lab (מעבדה רב-תחומית המשלבת מדע עם הנדסה ואמנות, ג"ו), ראינו שכל מעבדה ממש נראית אחרת. הם אומרים שהמדע צריך מוזה, ואני מסכים. אבל כשאמרתי לחוקרות שלי שאני רוצה לקשט את המעבדה, הן אמרו לי 'תפדאל, אבל אנחנו לא ועדת קישוט'. והן לא. אני מקשט, והן אמאזונות. אני שלם עם זה לגמרי. אני יודע את מי גייסתי".