מכונה, תעשי לי וירוס: החלום והסיוט של הביולוגיה החדשה

חוקרים מסטנפורד תכננו ויצרו מאפס, בעזרת בינה מלאכותית, וירוסים שתוקפים חיידק עמיד במעבדה, והסעירו את עולם המדע. הפוטנציאל של היצורונים החדשים הללו ברפואה אדיר, אבל השאלות לגבי העתיד גדולות. האם נוכל בקרוב לבקש מתוכנה לומדת לתכנן יצורים חיים כאוות נפשנו, עם התכונות שרצויות לנו?

● בשורה לנשים בגיל המעבר? הניסוי שהקפיץ את מניית הפארמה
● "היו חסרות לנו ארבע מיטות. אמרתי: אלך לאיקאה": המנכ"ל שהפך בית חולים בינוני לגדול

התשובה היא עדיין לא, אבל זה ה"לא" הכי מהוסס ששמענו עד היום בנושא הזה מפי מדענים. בעיקרון, הם אומרים, הטכנולוגיה קיימת. "בעוד 50 שנה, אם תרצי לצלול בים, אוכל להצמיח לך זימים", מנבא ד"ר ליאור ניסים, ראש המעבדה לאפליקציות ביו־רפואיות של ביולוגיה סינתטית, הפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית. "אם היית שואלת אותי לפני חמש שנים, הייתי אומר שזה יקרה עוד 100 שנה לכל הפחות. כרגע אני מהמר על 50, אולי 40, ואולי אפילו מהר יותר. ואולי כמה עשרות שנים מאוחר יותר, הילד שלך יוכל לצייר דמות מומצאת, ואת תוכלי ללחוץ על כפתור ולייצר לו חיה כזאת, אמיתית".

התוכנה ניבאה, וצדקה

המחקר שעורר עניין מדעי ותקשורתי פורסם בתחילת החודש בכתב העת המוביל Science. חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד וממכון Arc שבפאלו אלטו, המתמחה בבינה מלאכותית לביולוגיה, דיווחו שתכננו ואחר כך בנו מהיסוד וירוסים קצרים הנקראים פאג'ים. הם תוכננו כדי לתקוף חיידק E. coli, והצליחו בכך.

"החוקרים לקחו פאג' נפוץ שהחיידק יודע לפתח נגדו עמידות, וביקשו ממודלי שפה ייעודיים לתכנון גנטי ליצור וריאציות של הפאג'ים הללו שאינן מוכרות לעולם, אבל לפי התוכנה יהיו פעילים ויתגברו על עמידות החיידקים. הווירוס שתוכנן היה שילוב בין הפאג' הבסיסי לבין כל מיני חלבונים שמוכרים מפאג'ים אחרים. המערכת ניבאה שהם יעניקו לפאג' תכונות מסוימות, וצדקה".

המודלים שבעזרתם תוכננו הפאג'ים הם Evo ו־Evo2, שבנה מכון ARC. ד"ר ישי פינטו, מרצה בכיר וראש המעבדה לחקר וירולוגיה חישובית בבר־אילן, מסביר איך הם עובדים.

 ד''ר ישי פינטו: / צילום: תמונה פרטית

"אלה מודלים ג'נרטיביים לתכנון גנומיים. ממש כמו שאנחנו יכולים להגיד לצ'ט לכתוב פסקה לצורך מסוים, המכונה הזאת יכולה לכתוב גנומים על פי מטרות שאנחנו מגדירים.

"למערכת הזאת אמרו, 'ראית הרבה פאג'ים שהורגים E. coli. עכשיו תתכנן לי עוד הרבה כאלה. ואז סיננו אותם ונשארו עם אלה שנראו יותר פעילים. מתוכם 16 פאג'ים אכן הדביקו את החיידק והרגו אותו".

"זה מדהים", מוסיף ניסים. "כאילו שהיית אומרת למערכת שפה לתכנן רכב חדש על בסיס טויוטה, והוא היה לוקח משאבת מים מ־BMV, מחבר לטויוטה, ולא רק שכלי הרכב היה נוסע, אלא יותר טוב מהאוטו המקורי. הפאג'ים האלה חירבו את החיידק לגמרי".

יצור חדש בלחיצת כפתור

זו הפעם הראשונה שבה השתמשו במודל שפה הפועל על קוד גנטי כדי לתכנן יצורון כזה. "אפשר היה לתכנן וירוסים כאלה קודם, על ידי אבולוציה מכוונת במעבדה, אבל זה היה לוקח המון זמן, חודשים עד שנים", אומר ניסים. "צריך לתת לווירוסים לעבור אבולוציה ואז לזרוק אותם על החיידק, פאג' אחרי פאג', עד שמוצאים אחד שעובד. זו עבודה קשה. כאן, המהירות הייתה גבוהה פי 100, אולי פי 1,000, כלום עבודה, והם קיבלו לא אחד אלא 16 פאג'ים פעילים. גם אני מתכנן וירוסים במעבדה, לא פאג'ים אלא וירוסים של בני אדם, אבל ברגע שנוגעים במעט, הכול מתמוטט. העובדה שזה הצליח, זה פסיכי".

אם תכננו כך פאג', האם אפשר לתכנן כך יצורים חיים אחרים? פרופ' עידו וולף מכניס לפרופורציה: "זה לא בדיור יצור, זה יצורון, ממש פצפון. אם זה היה ספר, אז הוא היה בן 3־4 עמודים, לעומת 2,000 לחיידק ומיליון ליונק שלם".

פינטו אומר שכבר יש ניסיונות כאלה. "לייצר מאפס חיידק דומה לחיידק שאנחנו מכירים - חישובית זה אפשרי. במעבדה בכל זאת קשה לייצר מקטעים גנטיים מאוד גדולים. זה חסם משמעותי. אבל יש חברות שעובדות על זה".

פאג'ים ובכלל וירוסים אינם נחשבים חיים. האם בחיים יש "קסם" מיוחד שיהיה קשה לשחזר?
וולף: "אין חסם שאנחנו יודעים להצביע עליו ולומר 'זה חי ולכן את זה אנחנו לא יודעים לעשות'. לכאורה, לפחות חיידקים, שהם בהחלט יצור חי, ניתן יהיה להנדס באותה צורה".

 פרופ' עידו וולף / צילום: תמונה פרטית

ואם נתכנן גנום כזה של אדם, עם תכונות מסוימות, נוכל להפוך אותו לאדם?
פינטו: "אם יהיה לנו את החומר הגנטי, השאלה היא איך הופכים אותו ליצור חי. מה שאפשר לעשות יחסית בקלות הוא שיבוט, כלומר להכניס גנום שתכננת לתא של חיידק או אפילו של חיה קיימת, שהחומר הגנטי שלהם הוצא מהם. כך יצרו את השיבוט של הכבשה דולי לפני שנים רבות. אז זה יכול לקרות אם נעבור את החסם הטכנולוגי של ליצור את הגן הארוך מאוד, לקפל אותו למבנה הנכון. אז נוכל להכניס אותו כנראה לתוך תא, ולכאורה אין סיבה שהתא הזה לא יתחלק".

קאמבק לתוקפי הנגיפים

לפני שנתחיל לסנתז בני אדם עם תכונות חדשות או חיות מומצאות, הפאג'ים יכולים לשנות דרמטית את עולם הרפואה. "העולם המערבי קצת זנח את השימוש בפאג'ים לצורך המלחמה בזיהומים כי הייתה לנו אנטיביוטיקה", אומר פינטו.

"בברית המועצות לשעבר, דווקא עסקו בזה יותר. היום התחום הזה זוכה לעדנה בגלל היכולת של הפאג'ים להדביק חיידק מאוד ספציפי וזה מעניין מאוד את העולם המדעי.

"כיום כבר מטפלים בשיטה הזאת כמאמץ של הזדמנות אחרונה, בקוקטייל עם אנטיביוטיקה. לדוגמה, אפידמיולוגית אמריקאית בשם סטפני סטראת'די (Steffanie Strathdee), שבעלה נדבק בטיול במצרים בחיידק שנראה עמיד לכל סוגי האנטיביוטיקה, יצאה בקריאה בטוויטר ואספה פאג'ים רבים מכל מיני חוקרים בעולם, וניסתה את כולם.

"פגשתי בכנס אותה ואת בעלה שהצילה, והוא עומד על הרגליים. אבל אלה תמיד טיפולים מותאמים אישית שדורשים המון מאמץ. בינתיים הם לא רלוונטיים לקהל הרחב".

ניסים מספר על מקרה דומה, בישראל. "שמעתי מרופא אחד בבית החולים הדסה, שטיפל באדם עם זיהום נורא, שכבר רצו לכרות את רגלו כדי להציל אותו. הלכו לביוב של בית החולים ולכל מיני מקומות שבהם הניחו שפאג'ים עברו אבולוציה עם החיידק העמיד הזה, וזרקו עליו את כל הפאג'ים שהיו להם. איכשהו, בדרך נס, זה הצליח. הצילו לו את הרגל.

"אבל בדרך כלל פאג' הוא גורם זר שמערכת החיסון מחסלת. לכן רוצים לתת לו יכולות עמידות מיוחדות, זה חלק מהסיבה שתכנון מכוון של פאג'ים הוא כל כך מעניין".

 ד''ר ליאור ניסים / צילום: תמונה פרטית

אם אנחנו יודעים מי החיידק, מודל השפה יודע לתכנן פאג' שיכול לפגוע בו?
פינטו: "עדיין לא, אבל זו עבודה טכנית שתבוצע בשנים הבאות. בזכות המודל נייצר במהירות המון פאג'ים חדשים, נבחן גם את הפעילות שלהם, ואז המערכת בסופו של דבר תבין את מנגנון הפגיעות של חיידקים שונים, ותדע לייצר את האויבים שלהם ספציפית".

אנטיביוטיקה בכספת

מה עושים עם הפאג' בסוף הניסוי, משמידים אותו? הרי אם לא, מביאים לעולם גורם חדש. אנחנו לא יודעים מה הוא יכול לעשות למאזן האקולוגי.
פינטו: "במאמר החוקרים לא דיווחו על השמדה של הווירוס, אבל אם יש לך רק דנ"א במעבדה, זה כלום. רק אם מזריקים אותו לחיידק הוא מתפקד באופן כלשהו".

ניסים: "פאג'ים הם הגורם הביולוגי הכי נפוץ בטבע. יש לנו על הגוף מאות אלפים עד מיליונים. הם עמידים מאוד. מעבדה שיש בה זיהום פאג'ים חייבת פחות או יותר לשרוף את הבניין ולזרוק עליו פצצת אטום. אם יש פאג'ים על משטח, חיידק יכול לעבור שם אחרי חמש שנים ולחטוף".

זה נשמע מסוכן לתת לגורם כל כך עמיד יכולות חדשות שהטבע לא העניק לו.
ניסים: "פאג'ים אינם פוגעים בבני אדם. הם יצטרכו לעבור שינוי מפליג כדי שיתקפו אותנו ישירות. יש חשש שהם יהרגו את כל החיידקים בגוף שלנו. זה כמובן יהיה לא טוב, כי בלעדיהם אנחנו מתים. בכל זאת, בעיית העמידות לאנטיביוטיקה מהווה סיכון הרבה יותר גבוה מכל מה שאנחנו יכולים לדמיין שיקרה לנו בגלל פאג'.

"העמידות מתקדמת בצעדי ענק, לא רק בגלל אבולוציה של חיידקים בסביבה של אנטיביוטיקה. החיידקים מעבירים אחד לשני את העמידות. חיידק מחדיר גנים לחיידק אחר אפילו לא מאותו סוג, כמו תדלוק אווירי.

"אנחנו נמצאים במצב שבו אנטיביוטיקות חדשות מוחזקות בבתי חולים בכספות רק למקרי חירום. ואחד הגורמים הכי מבטיחים להתמודדות עם הבעיה היא הפאג'ים".

מרוץ חימוש בווירוסים

השלכות הטכנולוגיה על עולם הרפואה נרחבות יותר מסיפור האנטיביוטיקה. פאג'ים אולי לא יתקפו בני אדם כל כך מהר, אבל מי שיכול לתכנן פאג'ים יכול גם לתכנן וירוסים אחרים, וזה עולם אחר שיש בו הבטחה וסיכון.

לדברי פינטו, "אפשר לראות דרך ברורה יחסית מהמאמר הנוכחי לתכנון וירוס שיכול להכניס מטען גנומי שלם לתא מטרה, למשל רעלן או גורם שמעורר תגובה חיסונית, אם רוצים לפגוע בתאי סרטן או לעשות מניפולציה במיקרוביום.

"כל הרעיונות הללו כבר מסתובבים בעולם הווירוסים והפאג'ים, אבל הכלים לתכנון מהיר ויעיל שלהם פותחים דלת לעשות זאת בצורה הרבה יותר יעילה".

וולף מוסיף: "מה שיפה בהתפתחות הזאת היא שעכשיו לא צריך להיות 'שפיץ' כדי לעשות זאת. בקרוב, כולם יוכלו לשחק עם הכלים האלה ולהמציא כל מיני המצאות חדשות. נניח במעבדה שלנו, אנחנו ממש לא מומחים לפאג'ים אבל אולי זה יכול להיות עכשיו כלי שעומד לרשותנו".

כבר היום קיימת הנדסה של וירוסים, למשל לטיפול בכמה סוגי סרטן, אומר ניסים.

"וירוס אחד כזה, שמבוסס על הרפס סימפלקס שהונדס גנטית, אפילו אושר על ידי ה־FDA ונמכר בארץ לשימוש במלנומה. אצלנו במעבדה אנחנו רוצים להתאים אותו גם לגליובלסטומה (סרטן המוח). ההבדל הוא שקודם היה לנו רק 'קופי פייסט' ועכשיו יש לנו מקלדת מלאה, שאיתה אפשר לכתוב מה שרוצים.

"אני תמיד צוחק עם אנשים ואומר להם 'המדען הזה בסרט שניסה ליצור וירוס כדי לטפל בסרטן וזה נגמר באפוקליפסת זומבים? אז זה אני'".

אז מהבחינה הזאת המאמר הנוכחי מגביר את רמת הדאגה?
ניסים: "באמצעות הטכנול וגיה שתוארה במאמר ניתן להנדס וירוסים למטרות מוגדרות, הרבה יותר מהר וביעילות.

"ואת יכולה להיות בטוחה שאם אנחנו רואים הישגים כאלה, אז במחשכים נעשים דברים הרבה יותר מתקדמים. אומרים, 'בואו נגביל את היכולות האלה'. ואכן מערכות Evo כוללות המון מגבלות. אבל הגורמים שאנחנו חוששים מהם אינם אותם גורמים שהמגבלות שלנו מעניינות אותם.

"אני מעריך שיתחיל מרוץ חימוש, ובעוד שגורמים אפלים מתכננים וירוסים חדשים ומסוכנים, הצד שצופה התקפה אולי מתכנן שיפור גנטי במערכת החיסון, שיהפוך אותנו לעמידים בפני הווירוסים האלה".

לפני כעשור היה אופנתי לדבר על ביו־האקינג בשיטת עשה זאת בעצמך. גורמים ממשלתיים או עמותות העמידו לרשות הציבור מעבדות שבהן אפשר היה לשחק קצת עם עריכה גנטית, ליצור צמחים זוהרים בחושך. חברות פרטיות שלחו דנ"א בדואר לכל מי שביקש. היום נראה שהטרנד דעך, אבל האם הכלים האלה אכן יכולים, או אולי עלולים, להיות נגישים לציבור הרחב?
ניסים: "זה עדיין די נגיש. אני יכול ללמד אותך לעשות תא זוהר בחושך בתוך שלוש שעות, במעבדת ביולוגיה של בית ספר. לא צריך להיות אינשטיין כדי לעשות היום הנדסה גנטית. אם לפני 50 שנה אדם אחד רצה להשמיד את כל האנושות - הוא לא יכול היה לעשות זאת. בקרוב יהיה קשה יותר להגיד את זה".

לאן אתם רואים את הטכנולוגיה הזאת מתקדמת בטווח הבינוני?
ניסים: "וירוסים מהונדסים יכולים להיות כלים יותר מדויקים להנדסה גנטית של תאים מורכבים יותר, כמו תאי אדם. היום אנחנו כבר יכולים לערוך תכונות מסוימות בבני אדם, אבל אנחנו גם חוששים להיות לא מדויקים מספיק, וגם חוששים שאיננו מבינים מספיק את התוצאה הסופית של מה שאנחנו עושים.

"אם הווירוס המהונדס ייתן לנו אפשרות לעריכה גנטית יותר מדויקת ונשלטת ללא תופעות בלתי צפויות, זה אולי אומר שנוכל להנדס בני אדם אפילו אחרי שהם נולדו.

"ואם אפשר לערוך תאים לפי מטרות שאנחנו מגדירים למכונה, שבעצמה לומדת במהירות ובהיקף שאנחנו לא יכולים ללמוד את ההשפעה של כל שינוי, לא יעבור הרבה זמן עד שנוכל לרפא מחלות גנטיות וגם להצעיר תאים, וכך לחיות הרבה יותר שנים בגוף צעיר.

"אנחנו באמת מגיעים לעולם שבו לא הביולוגיה מגבילה אותנו, אלא הדמיון.

"אני חושב שאנחנו קצת במצב של הדינוזאורים שהביטו למעלה וראו פס של אור, ולא ידעו שזה המטאור שהגיע להכחיד אותם. אני לא מתכוון שהטכנולוגיה הזאת בהכרח תכחיד אותנו, אבל היא תעשה שינוי דרמטי, בכול".