המסע של פרופ' ניר ברזילי, מחוקרי הזיקנה המובילים, לנצח את הביולוגיה של הזמן

"כשהייתי בן 13 בערך, הייתי הולך עם סבא שלי ברחוב, הוא היה אז בן 67, והוא היה מספר לי שייבש ביצות בחדרה, שתל עצים בירושלים - ושום דבר לא הסתדר לי עם הדמות של האיש שהלך לידי", מספר פרופ' ניר ברזילי, מחוקרי הזיקנה המוערכים בעולם, כיצד התחיל להתעניין בנושא. "הוא היה שמנמן, קרח, והשיער המועט שנותר היה לבן. זה הטריד אותי, ההבדל הזה בין האיש שהיה לבין מי שאני רואה מולי עכשיו. הייתי שואל את החברים שלי, איך סבא וסבתא שלכם?"

רוב החברים סיפרו סיפור דומה, הוא אומר. בעוד שכיום, כ־50% מבני ה־50 צפויים להגיע לגיל 90 ויותר, תוחלת החיים של דור הסבים אז הייתה לא יותר מ־60, גם בניכוי תמותת תינוקות. "דברים השתנו", אומר ברזילי. "להורים שלי לא היה מזגן. בחורף הם חיממו את הבית בתנור גז. אני חי את כל חיי ב־22 מעלות".

● ביל אקמן מהמר על טיפול לונג'ביטי חדשני להצלת הראייה של בתו
● הכולסטרול החדש והשאלה הגדולה: איך מונעים את התקף הלב הבא?

ברזילי חשש מהזיקנה אבל גם הפך אובססיבי ביחס אליה. הוא הרגיש בחושיו את מה שהמדע יבין רק מאוחר יותר: שהזיקנה היא יותר מהצטברות של בלאי טבעי ובלתי נמנע של הגוף. שנים מאוחר יותר, לאחר שפגש את אשתו לעתיד לורה, יהודייה אמריקאית, הוא פגש גם את סבתא שלה, פרידה, שנפטרה בגיל 102. היא ניהלה חיים בריאים עד שבועיים לפני שמתה. ברזילי היה מוקסם. הרי גם פרידה גדלה בלי מזגן ולא היה נראה שהיא עושה משהו יוצא דופן כדי לשמור על הבריאות שלה. הוא החליט לחקור עוד בני 100 ומעלה כמוה, ובינתיים חלה המהפכה לגבי האופן שאנחנו תופסים זיקנה.

מה מיוחד ב־850 יהודים בני מאה

"אני רוצה להגדיר את המהפכה במדויק", אומר ברזילי, שרק לאחרונה נבחר לאחד מחוקרי הלונג'ביטי המובילים בעולם על ידי המגזין TIME. "קודם כול, היא מבוססת על כך שלזיקנה יש ביולוגיה. בנושא הזה כבר כמעט אין צורך לשכנע. יש אנשים שמזדקנים מהר ויש כאלה שלאט.

"הטענה הבאה היא שהזיקנה היא שגורמת מחלות, ולא להיפך. לא קיבלת התקף לב, ובגלל זה הגוף התקלקל ונהיה זקן, אלא הביולוגיה של ההזדקנות היא שדוחפת קדימה את המחלות. למשל, אפשר להיוולד עם גנטיקה חזקה מאוד לאלצהיימר. אם יש לאדם שני גנים של APOE עם מוטציה המסכנת באלצהיימר, רוב הסיכויים שהוא יחלה בגיל צעיר יחסית, סביב 60. ובכל זאת למה בגיל 60, ולא מיד? כי הביולוגיה של הזיקנה היא שגורמת לגנים האלה להתבטא כמחלה. כך גם לגבי מחלות נוספות של הגיל המבוגר".

כלומר, הזדקנות הגוף מאפשרת את התפתחותן של מחלות שלא היו מתפתחות בגוף צעיר. אבל ההזדקנות הזאת היא יותר מאשר רק הזמן שעובר.

"המחקרים שלנו בבני 100 שופכים אור על הנושא הזה באופן מיוחד. יש לנו מדגם של 850 בני 100 ויותר, כולם יהודים אשכנזים - לא כי אנחנו חיים יותר, אלא כי זו אוכלוסייה שהגנים שלה מופו היטב. הקבוצה הזו לא 'התפלחה' לגיל 100, כלומר זה לא שהיו להם מחלות שהם הצליחו לטפל בהן או שבדרך נס סטטיסטית הם לא חלו. קורה אצלם משהו אחר - הם כמעט לא חולים במשך כל חייהם, והתחלואה מגיעה ממש בסוף חייהם הארוכים. כמו שכולנו היינו רוצים שיקרה לנו".

האם זה עניין של סגנון חיים?
"אצל רוב האוכלוסייה - ודאי. אבל לא אצל בני ה־100 מהסוג שאני מדבר עליו. יש לי במדגם אישה בת יותר מ־100 שעישנה 95 שנה. אורח החיים שלהם ממש רגיל לאוכלוסייה, ועוד משהו - מצאנו שלא חסרים להם גנים שמקושרים עם תחלואה. הגנים האלה מפוזרים אצלם כמו בכלל האוכלוסייה. אז מה יש להם? משהו אחר, כנראה גם הוא גנטי, שמונע או שלא דוחף קדימה את ההזדקנות. זו עדות לכך שהמנגנון הזה של ההזדקנות הוא נפרד מהמנגנון של התחלואה הספציפית, אבל כמובן משפיע עליו".

לשכנע את הגוף שהוא רק בן 60

ברזילי וצוותו בחנו גם מה קרה לילדים שלפחות אחד מהוריהם עבר את גיל 100. "הראינו שלילדים של בני ה־100 יש 42% פחות תמותה וכ־50% פחות תחלואה יחסית לבני גילם. השווינו אותם לאנשים שהם נשואים אליהם, כלומר דמוגרפיה וסביבה דומה". הממצא הזה אושר לא רק בקבוצת היהודים האשכנזים של ברזילי, אלא בקבוצה נוספת של בני 100 שאספו חוקרים אחרים, וכן בנתוני ה־UK Biobank, מהבנקים הביולוגיים הגדולים. "מי שאחד מהוריו חי מעבר לגיל 100, יחיה 13 שנה מעל הממוצע. ומי ששני הוריו הגיעו לכך, יחיה 24 שנה מעבר לממוצע".

ברזילי מדגיש שאנשים שמגיעים לגיל 100 בבריאות טובה הם ברכה למערכת הבריאות גם ברמה הכלכלית. "היית חושבת אולי שכל כך הרבה שנים של גיל מבוגר, משמעותן שהם עולים הון למערכת הבריאות, אבל זה לא נכון. אצל מי שחיים עד גיל מאה, ההוצאה על בריאות בשנות החיים האחרונות היא שליש מאצל מי שמתים צעירים יותר. הם ממש 'חי, חי, עד שמת'. אסטרטגיית האקזיט של האנושות לא כל כך מוצלחת, אבל בקבוצה הזו - הרבה יותר". בתקופה שבה הם לא חולים, המבוגרים הללו מטיילים, מארחים ובאופן כללי מניעים את הכלכלה.

אחרי ההבנה שיש הבדלים בין־אישיים בקצב הזיקנה ושההבדלים האלה אינם נובעים מסגנון חיים, הנדבך השלישי של המהפכה, על פי ברזילי, הוא האמירה שאם נטפל בביולוגיה של הזיקנה עוד לפני שיש לנו מחלות נוכל למנוע את המחלות לפני שהן קורות או לפחות לדחות אותן. בפשטות, זה הרעיון: אם הגנים של התחלואה שלנו ייעדו אותנו לחלות במחלה מסוימת בגיל 80, אבל נצליח לשכנע את הגוף בגיל הזה שהוא בעצם בן 60 ולא בן 80, אז המחלה לא תתפרץ.

ברזילי כבר מיפה את הגנטיקה של בני ה־100 שלו וזיהה כמה גנים שקשורים להזדקנות בריאה. אולי בעתיד נוכל לבצע בעצמנו עריכה גנטית כדי להוסיף גנים אלה לכולנו, אבל כרגע הרעיון הוא להבין מה הגנים הללו עושים, ואולי להחליף את פעילותם בתרופות. ברזילי סבור שתזמורת שלמה של גנים פועלת כאן, וכעת הוא מעוניין לבצע ריצוף גנטי של 10,000 גנומים של בני 100 ויותר. "כאשר נפצח את הסוד, נוכל להאריך את תוחלת החיים של האנושות בעוד 20 שנה".

הניסוי הגדול שעדיין מחכה להון

בינתיים, ברזילי פועל גם בכיוונים אחרים. הוא מבקש לבחון אוסף שלם של התערבויות ישירות בתוחלת החיים של אדם שנולד עם פיזיולוגיה רגילה - רובנו המסכנים שעדיין תלויים בתזונה נכונה, בפעילות גופנית, בסביבה עשירה בגירויים ובקשרים חברתיים.

אחד מכיווני המחקר שבזכותם התפרסם ברזילי הוא תפקידו של החומר מטפורמין, תרופה מקובלת לסוכרת, כמאריך חיים אפשרי. "יש הבדל בין תרופה כמו ליפיטור, נגד כולסטרול, לבין מה שאנחנו חושבים שמטפורמין עושה", הוא אומר. "ליפיטור היא תרופה מצוינת. על ידי הפחתת כולסטרול ומניעת התקפי לב היא האריכה חיים רבים, אבל היא לא מתערבת במנגנון ההזדקנות". לעומת זאת, מחקרים שנערכו באוכלוסייה של נוטלי מטפורמין הראו שהם חיים יותר בממוצע אפילו מלא־סוכרתיים, ושהמטפורמין משפיע על התפקוד של מערכות רבות בגוף.

ברזילי מדבר על הניסוי האופטימלי שיבחן את התרופה הזאת כבר כמעט עשור. הוא תכנן אותו במדויק יחד עם ארגון בשם American Federation for Ageing Research, כך שיכלול 3,000 מטופלים בני 65־79 ויימשך שש שנים. כבר גויסו 14 מוסדות רפואיים שמעוניינים להשתתף.

מתי הניסוי צפוי להתחיל?
"מאחר שהניסוי התעכב בגלל מימון ומשום שה־FDA עדיין לא הכיר בהזדקנות כמחלה, הניסוי יבחן תרופות אחרות עם פוטנציאל למניעת זיקנה ראש בראש".

ייתכן שהעניין הרב שמעורר תחום ההזדקנות ואריכות הימים בשנים האחרונות יביא לו סוף סוף את המימון הדרוש. לגבי המטפורמין, הוא אומר, השפעות התרופה כבר הוכחו מספיק בהוכחות לא ישירות. "השימוש בה הפחית את התמותה מקורונה ב־60%", אומר ברזילי. "אנחנו רואים שיפור במערכת החיסון, בדלקתיות. הגוף הופך עמיד למחלות. התרופה הזאת כבר ניתנת אוף לייבל למגוון התוויות מלבד סוכרת".

תרופות נוספות שברזילי מאמין שיש להן השפעה על קצב ההזדקנות עצמו הן אלה שפועלות על מנגנון ה־GLP1 (לדוגמה אוזמפיק, ווגובי ומונג'ארו). "יש לנו כעשור של ניסיון בטיפול בתרופה הזו. ההתחלה הייתה בחולי סוכרת, אבל היום נותנים את התרופה לאנשים עם השמנה שאין להם סוכרת. ההשמנה היא אמנם אחד המנועים הסביבתיים שדוחפים קדימה את הזיקנה, אבל אנחנו חושבים שהפחתת המשקל באמצעות תרופות ה־GLP אחראית רק לכשליש מהאפקט המגן שלהן נגד מחלות לב. בנוסף, יש להן אפקטים עצמאיים על זיקנה. אנחנו רואים פחות מחלות לב, פחות מחלות כליה, פחות הידרדרות קוגניטיבית".

בניסוי שנערך בעכברים, מחציתם קיבלו תרופת GLP, ולמחציתם החוקרים הגבילו את המזון, כך שבסופו של דבר הם אכלו תפריט זהה והיו באותו משקל. "העכברים שלקחו אוזמפיק חיו 20% יותר", אומר ברזילי.

עם זאת, אומרים שהתרופות הללו פוגעות במאסת השריר, ובשנים האחרונות דווקא מתגלה התרומה של מאסת שריר להזדקנות בריאה.

"הייתה לי מטופלת שלקחה את התרופות הללו, ירדה במהירות במשקל אבל השרירים שלה הידלדלו כל כך, שהיא לא יכלה בכלל לקום מהכיסא. אלא שזו לגמרי לא התופעה הנפוצה. רוב האנשים עם עודף משקל, אלה שכן עושים פעילות גופנית כלשהי אפילו ברמת ההתנהלות היומיומית, סוחבים איתם לפעילות הזאת את המשקל העודף שלהם והמשקל הזה עוזר להם לבנות שריר. כך שמעטים מאלה שלוקחים את התרופה נגד השמנה מגיעים באמת למצב של דלדול שריר בעייתי.

"עם זאת, אני דווקא אוהב את העובדה שאפשר לנצל את מתן התרופות הללו כדי לעודד אנשים לבנות עוד שריר - אכן מהלך חשוב מאוד להזדקנות בריאה. למשל, באבו דאבי מערכת הבריאות מאשרת את התרופה הזו רק למי שמוכיח שהוא עושה ספורט. זה תמריץ מצוין".

לקבל התרעה שעון ביולוגי אחד

האתגר בפיתוח תרופות שמשנות את המהלך של ההזדקנות, אומר ברזילי, הוא שאפילו אם יצרנו שינוי באמצעות חומר כמו מטפורמין או GLP1, לא נוכל היום לדעת זאת, אלא רק אחרי שהנבדקים ימותו או יחלו בגיל מבוגר מהממוצע. מחקר המטפורמין המתעכב מראה את הבעייתיות בכך.

לכן ברזילי מחפש "שעון ביולוגי", חומר או אוסף של חומרים בגוף שאפשר יהיה למדוד כדי לבחון את השפעתו של טיפול על קצב ההזדקנות באופן כמעט מיידי. ברזילי מספר שהוא עצמו עשה כ־12 בדיקות המוגדרות "שעונים ביולוגיים".

"הן לא היו כל כך מתואמות ביניהן, אם כי 8 מתוך ה־12 היו די מתואמות, אז יש התקדמות. אני רוצה לפתח בדיקה אחת שהיא פאנל של בדיקות שבסופו של דבר תיתן לנו מספר אמין. קיבלתי 8 מיליון דולר מ־ARPA-H (הרשות האמריקאית לתמיכה בפרויקטים מחקריים משמעותיים בתחום בריאות האדם) כדי לעשות זאת".

בינתיים, לגבי התרופות שאתה מעריך שהן תורמות להאטת ההזדקנות, ורובן תרופות שכבר רשומות לשימוש ואפשר להשיג - היית ממליץ עליהן לכלל האוכלוסיה?
"קשה מאוד להמליץ על טיפול כלשהו לכלל האוכלוסייה. למשל, יש הבדל בהשפעה של תרופות שונות על גילאים שונים. מטפורמין לא טובה לצעירים, אלא רק למבוגרים. הביולוגיה היא אחרת. הורמוני גדילה הם מצוינים לצעירים, ובגיל 50 התמונה מתחילה להתהפך ואנחנו רואים שאותה כמות של הורמון גדילה מובילה לתחלואה ותמותה".

רוב התרופות בעולם עברו ניסויים קליניים על בני פחות מ־65, ובפועל מטפלים בהן בעיקר בבני 65 ויותר. האם, לאור מה שגיליתם לגבי ההבדלים בהשפעה בגילאים שונים, כדאי לערוך את הניסויים מחדש ולבחון את ההשפעה הדיפרנציאלית של התרופות על גילאים שונים?

"המשפט הקטן שאמרת עכשיו שווה צ'ק של טריליון דולר לפחות, ואין לאף אחד אינטרס לעשות את זה. עם זאת, אפשר לכרות מידע ממאגרי מידע קיימים לגבי השפעת התרופות הללו על מטופלים בגילים שונים, בלי לעשות ניסויים קליניים חדשים. אנחנו מנסים לעשות זאת במקרים מסוימים.

"פוליטיקאים ומוסדות בריאות שינו את הגישה והם מאוד רוצים לתמוך בכיוון הזה של הרחבת התוויות לתרופות קיימות. תמיד היה קשה לחוקרי זיקנה לקבל מענקים, והיום יש לנו מפה ועד הודעה חדשה".

על תוספי תזונה וצום לסירוגין

העניין בתחום מושך גם שרלטנים?
"בלי סוף! יש נביאי שקר כמו בריאן ג'ונסון (יזם טכנולוגיה בן 48, שמקדם וניסה על עצמו פרוטוקול אנטי־אייג'ינג קשוח הכולל עירויי פלזמה, ולאחרונה אובחן במחלה אוטואימונית - ג"ו). בגלל זה אני היום לא קורא לתחום שלנו לונג'ביטי או אנטי־אייג'ינג, אלא ג'רוסיינס - מדעי ההזדקנות.

 המיליארדר בריאן ג'ונסון / צילום: ap, Business Wire

"משפיענים אמריקאים מזריקים פפטידים. אחד מהפפטידים שנבחנו מחדש על ידי ה־FDA לאחרונה אכן מעניין. חקרתי אותו עם פרופ' פנחס (חסי) כהן מאוניברסיטת דרום קליפורניה, ואפילו הקמנו חברה בשם CohBar כדי לקדם מחקר בפפטידים שמקורם במיטוכונדריה (החברה בינתיים נסגרה ומחפשים משקיעים אחרים לטכנולוגיה - ג"ו) חוקרת את התחום - ג"ו), אבל פפטידים יכולים גם להיות דבר מסוכן, ולרוב לא מועיל. ואם משלמים עשרות אלפי דולרים, אז 'לא מועיל' הוא בעצמו מזיק".

אתה ממליץ על תוספים כלשהם?
"אם בבדיקת דם מצאתם מחסור במשהו שצריך, כמו ויטמין די, אז תתספו אותו. לצערנו, זה לא מה שאנשים עושים, אלא לוקחים קוקטייל של 30 חומרים רנדומליים. אין לנו מושג מה יש שם באמת ובאיזה מינון. שימוש מוגזם בתוספים מעלה את התמותה ב־4% אצל אנשים שמנהלים אורח חיים בריא".

ומה לגבי המלצות תזונתיות?
"ידוע שהגבלת מזון לחולדות מובילה להארכת תוחלת חייהן באופן משמעותי. אלא שכאשר הגבילו את הקלוריות שלהן אבל חילקו את המזון לאורך כל היום, ההשפעה הייתה הרבה פחות דרמטית, כך שנראה שהצום לסירוגין מועיל מעבר להגבלת הקלוריות". ברזילי סיפר בעבר שהוא עצמו צם לסירוגין ונוטל מטפורמין, אף שאינו סוכרתי.

לשמור על זהות יהודית באמריקה

ברזילי, בן לאב רופא ואם אחות, נמשך לרפואה מגיל צעיר. אחרי שירות כחובש וכמדריך חובשים בצה"ל, המשיך ללימודי רפואה בטכניון ולאחר מכן התמחה בבית החולים הדסה. לדבריו, הוא נהנה מאוד מחייו כרופא. "אהבתי את עבודת הצוות. התייעצנו יחד איך להשגיח על המטופל, ואם שקית העירוי נגמרה, הייתי מחליף אותה בעצמי, לא הייתי מחכה", הוא אומר.

כשנסע להתמחות נוספת באוניברסיטת ייל, הבין שבמערכת הבריאות האמריקאית דברים נראים אחרת. "הרופאים והחולים היו עוינים אלה לאלה. הרופאים בכלל לא דיברו עם האחיות. נושא הכסף עמד באוויר כל הזמן, וכך גם החשש מתביעה. אני עדיין רופא, אנדוקרינולוג, אבל רק במרפאה פרטית. את בית החולים פה אני לא מסוגל לסבול".

בכל זאת, הוא נשאר בארה"ב, בין היתר בעקבות אשתו, שפגש באותה שנה. "היא עורכת דין, אחת הבולטות בניו יורק, היום בפנסיה". עם חתונתם, הסכימו בני הזוג ברזילי כי יגורו לסירוגין בארה"ב שנתיים ובישראל שנתיים. "בינתיים עברתי מבית החולים למחקר, תחום שממילא הלהיב אותי. כשהגיע הזמן לשנתיים בארץ, קיבלתי הזדמנות נהדרת מאוניברסיטת אלברט איינשטיין, ואני כאן עד היום, מוביל את המכון הגדול בעולם לחקר הזיקנה. לא הייתי זוכה להזדמנות כזאת בשום מקום אחר". בין המממנים של המכון - משפחת עופר.

במעבדה שלו מצא את עבודת הצוות שהייתה חסרה לו בבית החולים האמריקאי. "פעם התקשרו אלי מה־NIH לבשר לי ששברתי שיא עולמי במספר הגראנטים שלי שהתקבלו בציון מקסימלי בפעם הראשונה. ואני בכלל לא יודע אנגלית ברמה של כתיבת גראנט, אבל במעבדה שלנו כל אחד מביא את החוזקה שלו. אני יודע לחשוב על רעיונות טובים וגם לשווק אותם בצורה מדליקה, אבל אני לא כותב.

"כשהייתי מדריך חובשים הייתי מבקש מהם לחשוב על כל מיני דמויות היסטוריות, ולסדר אותן על ציר של דבקות במשימה מול ציר של יחס לאנשים. נניח, דוד המלך דבק מאוד במשימה אבל היה כנראה אדם לא משהו. אצלי הסטודנטים יודעים שאני אטפח אותם".

הוא עדיין רואה בעצמו אזרח ישראלי, ובארה"ב הצטרף לקהילה היהודית הרפורמית, "כדי לשמור על הזהות היהודית של המשפחה אבל בדרך שאני יכול לבלוע", לדבריו. "ישראלים שגרים בארה"ב בדרך כלל לא מצטרפים ליהדות הרפורמית כי זה עולה כסף, והם רגילים שבית הכנסת הוא בחינם. שני הצדדים מפסידים מזה. אני בדיוק מנסה לארגן כאן לישראלים חבילה מוזלת כדי שיוכלו לבוא לבית הכנסת שלנו בחגים. נתניהו זרק את הרפורמים, וכרגע הקרע בין הקהילה הזו לישראל גדול. זה הפסד לכולם".

לגבי ישראל הוא אומר: "אני מגיע לארץ המון ומדברים עם המשפחה כל יום, וגם הילדים שלי דוברי עברית. יש לי צער על מה שקורה בארץ. זו לא אותה המדינה. גם אמריקה לא מה שהייתה. פתאום לא ברור עד כמה אפשר להיות כאן יהודי ולהצליח.

"אני יכול להגיד לאנשים כאן שבישראל יש אנשים טובים, אבל הם מסתכלים על מי שבשלטון. נכון שיש אנטישמיות, אבל הממשלה עושה ואומרת דברים שאני לא יכול להסביר.

"כל עוד ההורים שלי היו בחיים, הייתי רשום בכתובת שלהם והגעתי להצביע. היום אין לי כתובת אז פתרתי את הסוגיה בכך שאני מסבסד טיסה לסטודנט שרשום בפנקס הבוחרים אבל לא היה יכול להרשות לעצמו לטוס".

"לפרוש? לא יודע מה הייתי עושה בלי עבודה"

אתה היום בן 70, אבל לא נראה שפנסיה מעניינת אותך.
"אני לא מעוניין ולשמחתי אני לא חייב. אני מביא בעצמי את הגראנטים שמממנים את המחקר שלי, ובנוסף לעבודה באוניברסיטה אני מעורב בחברות ובעמותות לקידום מחקר אריכות הימים. אשתי יצאה לאחרונה לפנסיה, ולה זה דווקא עושה טוב. אבל אני, בלי עבודה, לא יודע מה הייתי עושה. אני כן רוצה לכתוב כמה ספרים.

"על פי התנ"ך, מתושלח חי 999 שנים ונוח חי 900 שנה, וגם אברהם ושרה חיו מעל 100 שנה. אנשים שמאמינים בנסים של התנ"ך משום מה לא מאמינים למספרים האלה. אבל אולי 120 הוא דווקא לא הגבול? בתור התחלה, ננסה כולנו להגיע לשם. ואחר כך - מי יודע".